Sistema parasimpatico
Sistema parasimpatico
Due tipi di recettori per
ACh
Muscarinici
Nicotinici
Esperimento di Dale
Sistema parasimpatico
Due tipi di recettori per
ACh
Muscarinici
Nicotinici
Classificazione recettori
muscarinici
Recettore nicotinico
dell’acetilcolina
Giunzione neuromuscolare
Agonisti: Succinilcolina, ACh
Antagonisti: curari, α-bungarotossina
Gangli autonomi
Agonisti: Epibatidina, DMPP,
ACh
Antagonisti: mecamilamina,
trimetafano, α-conotossina
SNC
Agonisti: citosina, Epibatidina,
ACh
Antagonisti: α-conotossina,
α-bungarotossina
Risposte all’attivazione del
sistema parasimpatico
Sistema cardiovascolare
•
Vasodilatazione (M3)
•
Effetto cronotropo, dromotropo, inotropo negativo (M2)
Tratto gastrointestinale (GI) e urinario
•
Aumento tono e ampiezza contrazioni del tratto GI,
aumento dell’attivita secretoria dello stomaco e
intestino (M3, anche M2 e M1)
•
Contrazione muscolo detrusore vescica (M3)
Risposte all’attivazione del
sistema parasimpatico
Sistema respiratorio
•
Broncocostrizione (M3)
•
Stimolazione ghiandole sottomucose e clearance
mucociliare (M3, anche M1 e nicotinici)
Occhi
•
Miosi e adattamento dell’occhio per la visione da
vicino
Risposte all’attivazione del
sistema parasimpatico
Risposte all’attivazione del
sistema parasimpatico
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE DIRETTA
Acetilcolina
Betanecolo
Carbacolo
Pilocarpina
AD AZIONE INDIRETTA (reversibile)
Fisostigmina
Neostigmina, Piridostigmina
Rivastigmina
Edrofonio, Tacrina, Donepezil
AD AZIONE INDIRETTA (Irreversibile)
Organofosforici (Isofluorofosfato, gas nervini)
RIATTIVAZIONE ACETILCOLINESTERASI
Pralidossima
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE DIRETTA
Acetilcolina
Betanecolo
Carbacolo
Pilocarpina
AD AZIONE
INDIRETTA
(reversibile) gangliari
I farmaci che stimolano i siti
recettoriali
colinergici
(nicotinici e muscarinici) sono attivi anche in altre sedi e non
Fisostigmina
hanno una rilevanza terapeutica
Neostigmina, Piridostigmina
Rivastigmina
Edrofonio, Tacrina, Donepezil
AD AZIONE INDIRETTA (Irreversibile)
Organofosforici (Isofluorofosfato, gas nervini)
RIATTIVAZIONE ACETILCOLINESTERASI
Pralidossima
Agonisti colinergici diretti
ATTIVANO
I
RECETTORI
COLINERGICI
MUSCARINICI
O
NICOTINICI
LEGANDOSI
DIRETTAMENTE AD ESSI
1.
ACETILCOLINA
2.
BETANECOLO
3.
CARBACOLO
4.
METACOLINA
5.
PILOCARPINA
6.
CEVIMELINA
Scarsamente assorbita per os,
limitato passaggio BEE, breve durata
d’azione (idrolisi)
Scarsamente assorbita per os ma
puo’ avere effetti su SNC, prevalente
eliminazione renale
Buon assorbimento per os, attraversa
BEE, eliminazione epatica (attenzione
in p. con disf. Epatica)
Agonisti colinergici diretti
Usi terapeutici
•
Distensione addominale postoperatoria
•
Ritenzione urinaria non dovuta ad ostruzioni
•
Xerostomia
•
Glaucoma
•
Diagnosi iperattivita’ vie aeree (test con metacolina)
Utilita’ potenziale di agonisti
muscarinici nell’Alzheimer
Somm. per via s.c. o topica per ottenere risposta acuta,
mentre per os per trattamento di condizioni croniche
Agonisti colinergici diretti
Precauzioni d’uso, tossicita’ e controindicazioni
Effetti avversi
•
Sudorazione
•
Crampi addominali
•
Ipersalivazione
•
Broncocostrizione
Controindicati in caso di asma, BCO, malattie
cardiovascolari con bradicardia, insufficienza coronarica,
ulcera peptica, ostruzioni tratto urinario o GI
Se reazioni tossiche sono severe, somministrare atropina
(anche adrenalina)
Anticolinoesterasici:
visione generale
Suddivisi in:
•
AChE irreversibili (esteri organofosforici)
Parathion
Paraoxon
Malathion
Malaoxon
Esteri oranofosforici furono sintetizzati come armi chimiche
(gas nervini)
• Preparati per essere dispersi nell’aria
(assorbimento attraverso pelle o
inalazione)
Sarin
• Ingestione di 0.01 mg/Kg causa morte
nell’uomo nel giro di un minuto
Anticolinoesterasici:
visione generale
Suddivisi in:
•
AChE irreversibili (esteri organofosforici)
Anticolinoesterasici:
visione generale
Suddivisi in:
•
AChE irreversibili (esteri organofosforici)
•
AChE a media durata d’azione (esteri carbammici)
Neostigmina
Piridostigmina
Fisostigmina
Rivastigmina
Anticolinoesterasici:
visione generale
Suddivisi in:
•
AChE irreversibili (esteri organofosforici)
•
AChE a media durata d’azione (esteri carbammici)
Fisostigmina
Composto naturale che si trova nella fava del Calabar. Nel
Medio Evo veniva utilizzata per determinare l’innocenza o la
colpevolezza di chi era accusato di crimini o eresia
Anticolinoesterasici:
visione generale
Suddivisi in:
•
AChE irreversibili (esteri organofosforici)
•
AChE a media durata d’azione (esteri carbammici)
•
AChE non covalenti, a breve durata d’azione
Donepezil
Tacrina
Edrofonio
Ciclo di degradazione dell’ACh
Ogni AChE idrolizza 6 x 105
molecole di ACh al minuto
Uno degli enzimi piu’
efficienti che si conoscano
(15 – 30 minuti)
Meccanismo d’azione
organofosforici
Senza intervento
Non significativa
Atropina (a dosi sufficienti) contro effetti
periferici
e
centrali
(esclusa
compromissione neuromuscolare periferica
– PAM)
Misure di supporto generale:
- Cessazione esposizione
- Mantenimento pervieta’ delle vie aeree
- Respirazione artificiale (O2 se necessario)
- Controllo convulsioni con diazepam
- Trattamento shock
No PAM (debole azione anti-ChE) in caso di
sovradosaggio
da
neostigmina
o
fisostigmina (azione non irreversibile)
Anticolinoesterasici:
visione generale
Gli effetti farmacologici di questi composti sono
principalmente dovuti alla inibizione dell’idrolisi
dell’ACh (attivazione recettori colinergici M e N)
Composti contenenti un’amina terziaria o un ammonio
quaternario possono avere anche un’azione stimolatoria
colinergica diretta
La penetrazione della BEE dipende da carica e
liposolubilita’
I sintomi di intossicazione da esteri carbammici sono
simili a quelli riscontrati per gli organofosforici, ma
sono di durata inferiore e piu’ lievi
Inibitori reversibili a struttura
carbamica: generalita’
La fisostigmina facilmente assorbita per via orale a
differenza della neostigmina e piridostigmina
Metabolizzate da parte di esterasi plasmatiche
Metaboliti della neostigmina e piridostigmina eliminati
con le urine; escr. renale di fisostigmina marginale
Il ripristino totale della funzionalita’ enzimatica della
AChE avviene in poche ore (per gli organofosforici
richiesti giorni o settimane necessari a nuova sintesi di
enzima)
Composti organofosforici:
generalita’
Sono molto bene assorbiti per via orale, dermica e
inalatoria (propieta’ lipofile, alcuni alquanto volatili;
maggior rischio di tossicita’)
Diversi sistemi enzimatici sono implicati nella
detossificazione
da
organofosforici
(esterasi
plasmatiche ed epatiche, sistemi CYT P-450 dipendenti)
Eliminati quasi completamente come prodotti di idrolisi
nelle urine
Alcuni organofosforici conteneti fluoro (DFP, mipafox)
possono provocare neurotossicita’ ritardata (grave
polineuropatia con alterazioni muscolari – recupero
puo’ richiedere anni)
Anticolinoesterasici: usi
terapeutici
•
Atonia della muscolatura liscia dell’intestino e della
vescica urinaria
•
Glaucoma
•
Miastenia grave
•
Intossicazione da farmaci anticolinergici
•
Alzheimer
•
Velocizzare recupero della paralisi da bloccanti
neuromuscolari non depolarizzanti usati in anestesia
chirurgica
Normale
liberazione
neurotrasmettitore (ACh)
di
Due-terzi dei recettori a livello
della
giunzione
neuromuscolare non sono disponibili
Miglioramento con AChE significativo ma non duraturo
(alternativa: plasmaferesi, steroidi, immunosoppressori)
Dopo edrofonio
•
Edrofonio utilizzato anche per stabilire adeguatezza di
trattamento con inibitori a lunga durata d’azione in
pazienti miastenici
Antagonisti muscarinici
Prevengono gli effetti dell’ACh bloccando il suo legame ai
recettori colinergici muscarinici
L’atropina e i composti ad essa correlati competono con
l’Ach per un comune sito di legame sul recettore
muscarinico (antagonismo competitivo)
Analoghi dell’atropina contenenti un ammonio quaternario
mostrano anche attivita’ bloccante dei recettori nicotinici
L’azione della maggior parte degli antagonisti muscarinici
disponibili in clinica differisce soltanto quantitativamente
da quella dell’atropina (prototipo di questa classe di
farmaci)
Antagonisti muscarinici
Le giunzioni neuroeffettrici parasimpatiche dei diversi
organi non sono tutte ugualmente sensibili agli antgonisti
muscarinici
dose di Atropina
≥ 10.0
mg
L’iride e’ praticamente scomparsa; vista
offuscata; cute calda e secca; irrequietezza;
allucinazioni e delirio; coma
5.0 mg
Tutti i sintomi precedenti sono accentuati;
difficolta’ nella parola e deglutizione; irrequ.;
difficolta’ minzione; ridotta perist. intestinale
2.0 mg
Tachicardia; pupilla dilatata e moderato
offuscamento visione da vicino; marcata
secchezza delle fauci
0.5 mg
Leggero rallentamento cardiaco;
inibizione della sudorazione;
secchezza delle fauci moderata
Antagonisti muscarinici
Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili
dalla pianta Atropa belladonna
Alle normali dosi utilizzate in clinica l’atropina non e’ in
grado di agire significativamente a livello del SNC (al
contrario della scopolamina)
A dosi tossiche, si possono avere effetti che vanno da eccitazione
centrale (irrequietezza, irritabilita’, disorientamento, allucinazioni) a
depressione (collasso circolatorio, insufficienza respiratoria,
paralisi e coma)
Antagonisti muscarinici
Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili
dalla pianta Atropa belladonna
Alle normali dosi utilizzate in clinica l’atropina non e’ in
grado di agire significativamente a livello del SNC (al
contrario della scopolamina)
Prevenzione cinetosi
A dosi terapeutiche anche sonnolenza, amnesia, affaticabilita’,
sonno senza sogni, euforia (rischio abuso)
In presenza di dolore o ansia intensi, dosi terapeutiche di
scopolamina possono provocare eccitazione, irrequietezza,
allucinazioni o delirium
Antagonisti muscarinici
Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili
dalla pianta Atropa belladonna
Alle normali dosi utilizzate in clinica l’atropina non e’ in
grado di agire significativamente a livello del SNC (al
contrario della scopolamina)
Applicate localmente atrop. e scop. provocano midriasi
e cicloplegia (7-12 gg; no atrop. a normali dosi sistem.)
Antagonisti muscarinici
Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili
dalla pianta Atropa belladonna
Alle normali dosi utilizzate in clinica l’atropina non e’ in
grado di agire significativamente a livello del SNC (al
contrario della scopolamina)
Applicate localmente atrop. e scop. provocano midriasi
e cicloplegia (7-12 gg; no atrop. a normali dosi sistem.)
A livello cardiaco l’effetto principale e’ l’alterazione della
frequenza (bradicardia e, piu’ spesso, tachicardia); a
dosi terapeutiche l’atropina contrasta la vasodilatazione
periferica e caduta pressione indotta da esteri della
colina (da sola ha scarsi effetti); “rossore da atropina”
Antagonisti muscarinici
Inibiscono broncocostrizione e secrezione (es.
ipratropio, tiotropio); provocano secchezza delle fauci,
della faringe e delle mucose delle vie respiratorie
Antagonisti muscarinici come ipratropio e tiotropio
(broncodilatatori) non esercitano azioni apprezabili sul
SNC (non assorbiti da polmoni o tratto GI)
Antagonisti muscarinici sviluppati contro disturbi GI:
controllo secrezione acida gastrica (es. pirenzepina) o
antispastico (es. diciclomina, glicopirrolato)
Antagonisti muscarinici come l’atropina sono in grado
di sopprimere la sudorazione termoregolatrice (“febbre
atropinica”)
Antagonisti muscarinici: usi
terapeutici
Antagonisti muscarinici: usi
terapeutici
Antagonisti muscarinici: effetti
collaterali
Secchezza delle fauci
Offuscamento della vista
Tachicardia
Stipsi
Nota: lattanti e bambini piccoli sono
particolarmente sensibili a effetti
tossici di antagonisti muscarinici;
fisostigmina e.v. utile per diagnosi
e trattamento intossicazione
SNC: agitazione, confusione, delirio, allucinazioni
Nota: alcuni farmaci come la protriptilina e l’amitriptilina
(antidepressivi triciclici), la clozapina e l’olanzapina (antipsicotici),
difenidramina (antistaminico) hanno effetti antimuscarinici
clinicamente evidenti a dosi terapeutiche
Bloccanti gangliari
A livello gangliare presenti sia recettori nicotinici che
muscarinici
I bloccanti gangliari bloccano l’azione dell’ACh e dei suoi
analoghi a livello dei recettori nicotinici nei gangli
autonomi sia simpatici che parasimpatici
Bloccanti gangliari
Il blocco gangliare viene spesso usato per
sperimentali, ma non ha grande rilevanza clinica
studi
Le alterazioni fisiologiche indotte da questi farmaci
possono essere predette:
Esametonio
Mecamilamina
• blocco gangli simpatici
puo’ portare ad una
caduta
finale
della
pressione
• blocco generalizzato dei
gangli puo’ portare atonia
vescica
e
tratto
GI,
cicloplegia,
xerostomia,
ipotensione ortostatica
Bloccanti gangliari
Utilizzati un tempo per il trattamento dell’ipertensione
cronica, ora sono stati sostituiti da farmaci migliori
Il trimetafano (azione breve) e’ ancora utilizzato in
particolari tipi di procedure chirurgiche (infusione
endovenosa lenta; inattivo se dato per os) per limitare
sanguinamento
Il trimetafano utilizzato per abbassare
sanguigna come intervento di emergenza
pressione
Il trimetafano utilizzato anche in pazienti sottoposti a
terpia elettroconvulsivante
Miorilassanti ad azione
centrale e periferica
Curaro
Curaro
Effetto della tubocurarina sulla trasmissione neuromuscolare
Bloccanti neuromuscolari
Bloccano la funzione della placca
motrice
Agenti competitivi (stabilizzanti)
Es: atracurio, mivacurio,
pancuronio
Agiscono come ant. competitivi
Agenti depolarizzanti
Es: succinilcolina
Caratteristica comune a tutti i bloccanti neuromuscolari usati in clinica e’
la presenza di uno e due azoti quaternari (scarsa liposolubilita’, inattivi
per os, incapaci di attraversare significativamente BEE)
Vecuronio
Succinilcolina
Agenti competitivi (stabilizzanti)
• A dosi basse il blocco si determina
per legame al sito recettoriale
nicotinico
• A dosi piu’ elevate gli agenti non
depolarizzanti penetrano anche nel
canale ionico (blocco e’ piu’ intenso)
• Possono bloccare anche i canali
nicotinici pregiunzionali
Agenti depolarizzanti
Agenti competitivi (stabilizzanti)
Action of
succinylcholine
(suxamethonium)
Toxicity
•Cardiac arrhythmias
•Prolonged apnoea
•Malignant hyperthermia
(which needs
treatment with
directly acting
muscle relaxant
Dantrolene i.v.)
Blocco da succinilcolina
Risposta
Fase I
Fase II
Potenziale placca
Depolarizzato a –55 mV
Ripolarizzazione a –80 mV
Insorgenza
Immediata
Transizione lenta
Dose
Minore
Piu’ alta o per infusione
prolungata
Recupero
Rapido
Piu’ lento
Inibizione AChE
Aumenta
Antagonizza
Risposta muscolare
Fascicolazioni –
paralisi flaccida
Paralisi flaccida
Neuromuscular Monitoring
Traditionally,
anaesthesiologists
evaluated
the
degree
of
neuromuscular block during and after anaesthesia using clinical
criteria alone. But the recommendation for application of
neuromuscular monitoring to patients receiving NMBs is based on two
important issues: first, on the variable individual response to muscle
relaxants and second, because of the narrow therapeutic window.
There is no detectable block until 75 to 85% of receptors are occupied
and paralysis is complete at 90 to 95% receptor occupancy. Therefore
adequate muscle relaxation corresponds to a narrow range of 85 to
90% receptor occupancy
Neuromuscular monitoring permits administration of NMBs such that
optimal surgical relaxation is achieved and yet the block reverses
spontaneously or reversed reliably and quickly with antagonists
Neuromuscular Monitoring
Neuromuscular function is monitored by evaluating the muscular
response to supramaximal stimulation of a peripheral motor nerve. Two
types of stimulation can be used: electrical (most commonly used) and
magnetic (less painful).
The reaction of a single muscle fiber to a stimulus follows an all-or-none
pattern. In contrast, the response of the whole muscle depends on the
number of muscle fibers activated. If a nerve is stimulated with sufficient
intensity, all fibers supplied by the nerve will react, and the maximum
response will be triggered.
For the preceding principles to be in effect, the stimulus must be truly
maximal throughout the period of monitoring; therefore, the electrical
stimulus applied is usually at least 10% to 25% above that necessary for
a maximal response. For this reason the stimulus is said to be
supramaximal.
Neuromuscular Monitoring
In principle, any superficially located
peripheral motor nerve may be
stimulated. In clinical anesthesia, the
ulnar nerve is the most popular site
Neuromuscular Monitoring
For evaluation of neuromuscular function the most commonly used
patterns of electrical nerve stimulation are single-twitch, train-of-four
(TOF), tetanic, post-tetanic count (PTC), and double- burst stimulation
(DBS)
During nondepolarizing block the response
to single twitch stimulation is not reduced
until at least 75% to 80% of receptors are
occupied and therefore does not detect the
receptor block of less than 70%
1Hz stimulation results in faster apparent
onset of neuromuscular block when
compared 0.1Hz single twitch. This is most
likely a consequence of stimulation
induced increase blood flow with greater
relaxant delivery and also neuromuscular
fatigue
Neuromuscular Monitoring
For evaluation of neuromuscular function the most commonly used
patterns of electrical nerve stimulation are single-twitch, train-of-four
(TOF), tetanic, post-tetanic count (PTC), and double- burst stimulation
(DBS)
Four successive stimuli are delivered at 2Hz (every 0.5 sec). At this frequency,
the immediately available store of acetylcholine is depleted and the amount
released by the nerve decreases with each successive stimulus until the fifth
or sixth when it levels off. Even this lesser amount of neurotransmitter is
enough to elicit contraction of normal muscle because of the wide margin of
safety of neuromuscular transmission.
Neuromuscular Monitoring
For evaluation of neuromuscular function the most commonly used
patterns of electrical nerve stimulation are single-twitch, train-of-four
(TOF), tetanic, post-tetanic count (PTC), and double- burst stimulation
(DBS)
The ratio of the height of the fourth response to the
first has been defined as the train of four (TOF) ratio
First twitch will serve as a accurate control only if 10
sec have elapsed since any previous stimulation.
In the presence of non depolarizing relaxants, the margin of safety is
decreased such that some end plates fail to develop propagated action
potentials
Neuromuscular Monitoring
For evaluation of neuromuscular function the most commonly used
patterns of electrical nerve stimulation are single-twitch, train-of-four
(TOF), tetanic, post-tetanic count (PTC), and double- burst stimulation
(DBS)
During
depolarizing
neuromuscular
blockade the train of four does not fade
significantly (ideally, the TOF ratio is
approximately 1.0). The height of all the
four twitches decreases simultaneously
Fade in the TOF response after injection of
succinylcholine signifies the development
of a phase II block
Neuromuscular Monitoring
For evaluation of neuromuscular function the most commonly used
patterns of electrical nerve stimulation are single-twitch, train-of-four
(TOF), tetanic, post-tetanic count (PTC), and double- burst stimulation
(DBS)
The most commonly used pattern in clinical practice is 50Hz stimulation given for 5 seconds.
High frequency stimulation results in sustained or tetanic
contraction of the muscle during normal neuromuscular
transmission despite decrement in ACh release. During
tetanus, progressive depletion of acetylcholine output is
balanced by increased synthesis and transfer of
transmitter from it’s mobilization stores. (Remember that
ACh release is many times greater than the amount
necessary to evoke a response).
The presence of nondepolarizing muscle relaxants reduces the margin of safety by
reducing the number of free cholinergic receptors and also by impairing the mobilization
of acetylcholine within the nerve terminal thereby contributing to the fade in the response
to tetanic and TOF stimulation
During partial nondepolarizing blockade, tetanic nerve stimulation is followed by a
posttetanic increase in twitch tension (i.e., post-tetanic facilitation [PTF] of transmission).
This event occurs because the increase in mobilization and synthesis of acetylcholine
caused by tetanic stimulation continues for some time after discontinuation of
stimulation. The degree and duration of PTF depend on the degree of neuromuscular
blockade, with PTF usually disappearing within 60 seconds of tetanic stimulation
Neuromuscular Monitoring
For evaluation of neuromuscular function the most commonly used
patterns of electrical nerve stimulation are single-twitch, train-of-four
(TOF), post-tetanic count (PTC), and double- burst stimulation (DBS)
During profound neuromuscular blockade, when there is no response to single
twitch, tetanic or train of four stimulation, quantification of such neuromuscular
blockade can be done by using post tetanic count that is based on the principle
of post tetanic facilitation
Mobilization and enhanced synthesis of acetylcholine continue during and after
cessation of tetanic stimulation. Following the end of tetanus, there is an
increase in the immediately available store of acetylcholine and the quantal
content. Thus after tetanus, there is an increase in the amount of transmitter
released in response to nerve stimulation and a single twitch evoked after
cessation of tetanus may be stronger than the pretetanic control.
Post-tetanic count (PTC)
Pattern of electrical stimulation and evoked muscle responses to TOF nerve
stimulation, 50-Hz tetanic nerve stimulation for 5 seconds (TE), and 1.0-Hz posttetanic twitch stimulation (PTS) during four different levels of nondepolarizing
neuromuscular blockade.
During very intense blockade of the peripheral muscles (A), no response to any of
the forms of stimulation occurs. During less pronounced blockade (B and C), there
is still no response to stimulation, but post-tetanic facilitation of transmission is
present. During surgical block (D), the first response to TOF appears and
posttetanic facilitation increases further. The post-tetanic count is 1 during intense
block (B), 3 during less intense block (C), and 8 during surgical block (D)
For a given neuromuscular blocking drug, the time until return of the first
response to TOF stimulation is related to the number of post-tetanic twitch
responses present at a given time (the post-tetanic count)
Following intense neuromuscular blockade by
vecuronium, the first detectable response of
TOF will appear and average 8.5 min (6
to15min) after appearance of post tetanic
twitch. A PTC of 8 to 9 indicates imminent
return of TOF.
The interval is larger for pancuronium. It takes
approximately 38 min after the first post tetanic
twitch to reappearance of first response to TOF
stimulation. A PTC of 9 to 11 predicts imminent
return of TOF response
Relationship between the post-tetanic count (PTC) and time when onset of train-of-four (T1) is
likely to be elicited for various neuromuscular blocking agents. (From El-Orbany MI, Joseph JN,
Salem MR: The relationship of posttetanic count and train-of-four responses during recovery
from intense cisatracurium-induced neuromuscular blockade. Anesth Analg 97:80, 2003.)
Valutazione del blocco
Bloccanti neuromuscolari
Bloccano la funzione della placca
motrice
Agenti competitivi (stabilizzanti)
Es: atracurio, mivacurio,
pancuronio
Agiscono come ant. competitivi
Agenti depolarizzanti
Es: succinilcolina
Classificati anche in base alla durata d’azione (lunga, intermedia e
breve) o alla natura chimica (alcaloidi naturali, ammonio-steroidi,
benzilisochinoline, esteri, clorofumarati)
Bloccanti neuromuscolari
Nome
Classe
chimica
Proprieta’
farmacologiche
Tempo di
insorgenza,
min
Durata
clinica, min
Via di eliminazione
Succinilcolina*
Estere di
dicolina
Durata
ultrabreve
1 – 1.5
5–8
Idrolisi da parte delle
esterasi plasmatiche
Tubocurarina
Alcaloide
naturale
Lunga durata
4–6
80
Eliminazione renale e
epatica
Atracurio#
Benzilisochin
olina
Durata
intermedia
2–4
30 – 60
Idrolizzato da
esterasi plasmatiche
Mivacurio
Benzilisochin
olina
Breve durata
2–4
12 – 18
Idrolizzato da
esterasi plasmatiche
Pancuronio
Ammoniosteroide
Lunga durata
4–6
120 – 180
Eliminazione renale e
epatica
Rocuronio
Ammoniosteroide
Durata
intermedia
0.9 – 1.7
60
Eliminazione epatica
Vecuronio
Ammoniosteroide
Durata
intermedia
2–4
60 – 90
Eliminazione epatica
e renale
Gantacurio
Clorofumarato
Durata
ultrabreve
1–2
5 – 10
Addizione di cisteina
e idrolisi
* depolarizzante; # Cisatracurio ha profilo simile
Vecuronio
Succinilcolina
Pancuronio
Tubocurarina
Atracurio
Mivacurio
Bloccanti neuromuscolari:
farmacocinetica
Somminist per via e.v. (differenze nella
velocita’ e durata d’azione). Anche via i.m.
Vd di poco superiore a quello ematico (s.
idrofile con scarso legame a tessuti perif.)
Se escrezione renale, emivita e durata piu’
lunga
I bloccanti di natura steroidea metab. dal
fegato (3-idrossi, 17-idrossi, 3,17-diidrossi)
Atracurio metab da fegato ma anche
idrolizzato nel plasma spontaneamente
(laudanosina prodotta ha lunga emivita,
supera BEE – rischio convulsioni) – meglio
cisatracurio; entrambi utili in pazienti con
insufficienza renale
Bloccanti neuromuscolari:
farmacocinetica
Succinilcolina e mivacurio metabolizzate da
esterasi plasmatiche
Gantacurio degradato da due meccanismi
non enzimatici (adduzione cisteina e
idrolisi) responsabili di durata d’azione
estremamente breve – somministrazione di
cisteina accelera recupero da blocco
Con l’eccezione di atracurio, cisatracurio e
gantacurio, durata d’azione dei bloccanti
competitivi determinata principalmente da
fenomeni di distribuzione verso altri tessuti
Gantacurio degradato da due meccanismi non enzimatici (adduzione
cisteina e idrolisi) responsabili di durata d’azione estremamente breve –
somministrazione di cisteina accelera recupero da blocco
Bloccanti neuromuscolari
Bloccanti con struttura aminica quaternaria non hanno
azioni a livello del SNC (alle dosi terapeutiche)
Il blocco a livello gangliare e’ variabile
Es.: tubocurarina a dosi cliniche puo’ indurre caduta
pressione e tachicardia. No per succinilcolina.
Possono causare rilascio di istamina (azione diretta sui
mastociti)
Bloccanti neuromuscolari
Effetti cardiovascolari
Sequenze e caratteristiche
della paralisi
Per bloccanti competitivi come tubocurarina la
progressione verso una paralisi flaccida totale segue in
genere un ordine: da piccoli muscoli a movimento rapido
fino ai muscoli intercostali e il diaframma.
Per succinilcolina prima del rilassamento muscolare (<90
s per arti e collo; prolungato per infusione e.v. continua;
scompare subito alla sospensione) sopraggiunge una
rapida fascicolazione muscolare (torace e addome)
Durante depolarizzazione da succinilcolina ci puo’ essere
una perdita significativa di K+ dalle cellule (attenzione in
pazienti con squilibrio elettrolitico o con lesioni che
comportano denervazione muscolare!)
Effetto della succinilcolina
sulle [K+]p nell’uomo
Interazioni farmacologiche
e tossicita’
Le interazioni farmacologiche piu’ importanti sono con
alcuni antibiotici (es. aminoglicosidi, tetracicline), antiChE, anestetici generali inalatori (es. alotano, isoflurano,
enflurano), calcio-antagonisti
Gli effetti tossici piu’ importanti includono apnea
prolungata fino a paralisi respiratoria, collasso
cardiocircolatorio, squilibrio elettrolitico, effetti correlati al
rilascio di istamina
Succinilcolina (come pure idrocarburi alogenati anestetici)
puo’ scatenare l’ipertermia maligna
IPERTERMIA MALIGNA
IPERTERMIA MALIGNA
Early Signs
•
•
•
•
•
•
•
Skeletal Muscle Rigidity
Very Fast Increase in Body Temperature
Tachycardia
Tachypnea
Metabolic and Respiratory Acidosis and
Cellular Ion Imbalances
Muscle Spasms
Sweating
Late Signs
•
•
•
Within minutes: cardiac arrest
Within hours: pulmonary edema or
coagulopathy
Within days: neurological damage or
obstructive renal failure
Specific
Muscle rigidity
Increased CO2 production
Non-Specific
Tachycardia
Tachypnea
Marked temperature
elevation
Rhabdomyolysis
Acidosis (respiratory;
metabolic)
Hyperkalemia
Clinical Diagnosis
• On average, it may take up to 3 anesthesia encounters
before a MH episode is triggered
• May happen during anesthesia or within the early
post-op period (first few hours)
• The primary indicative symptoms include:
unexplained elevation of end-tidal carbon dioxide
(ETCO2) concentration, muscle rigidity, tachycardia,
acidosis & hyperthermia
• Diagnosis is difficult because of the high degree of
clinical variability in the order of the symptoms and
the time of onset
IPERTERMIA MALIGNA
45
35
Durante la prima fase dell’espirazione (tratto A-B) la PECO2 (pressione parziale della CO2
espirata) rimane prossima allo zero perché il gas esalato è quello contenuto nello spazio morto
anatomico (volume di gas che riempie le vie aeree senza raggiungere la membrana alveolare, non
partecipa allo scambio gassoso).
La seconda fase (tratto B-C) mostra l’inizio dello svuotamento alveolare, dove la PECO2 aumenta
rapidamente a causa del miscelamento dell’aria alveolare con il gas presente nello spazio morto.
La terza fase (tratto C-D) è chiamata plateau alveolare e rappresenta effettivamente il gas
presente negli alveoli. Il picco finale di questa fase (punto D) è chiamato EtCO2 (End tidal CO2) o
CO2 di fine espirazione. Nell’ultima fase (tratto D-E) la PECO2 diminuisce e ritorna a zero a causa
dell’inalazione di gas da parte del paziente durante la successiva inspirazione
Triggering Agents
(Avoid These!!!)
All Halogenated
inhalational agents:
Isoflurane
Sevoflurane
Desflurane
Halothane
Depolarizing Muscle
Relaxant:
Succinlycholine
Non-Triggers
(Safe to Use)
•
•
•
•
•
•
•
N2O
Nondepolarizing MR
Narcotics
Benzodiazepines
Propofol
Etomidate
Barbiturates
• Ketamine
• Local anesthetics
oester or amide
o+/- vasoconstrictors
• NMB reversals
• Vasoactive drugs
• Catecholamines
Treatment of Acute MH Crisis
•
•
•
•
Discontinue triggering agents
Hyperventilation with 100% oxygen to lower end tidal
CO2 and eliminate anesthetic from the body
IV admin of dantrolene (until all symptoms subside)
Cooling measures to reduce fever
Management of Complications
•
•
Use bicarbonate to treat acidosis
Insulin with glucose to treat hyperkalemia
•
Antiarrhythmic agents (i.e. beta blockers, lidocaine but
not calcium channel blockers)
Aggressive hydration to treat myoglobinuria
•
Treatment of Acute MH Crisis
•
•
•
•
Discontinue triggering agents
Hyperventilation with 100% oxygen to lower end tidal
CO2 and eliminate anesthetic from the body
IV admin of dantrolene (until all symptoms subside)
Cooling measures to reduce fever
Management of Complications
Calcium channel blockers of the diltiazem/verapamil type: Intravenous treatment
with dantrolene and concomitant calcium channel blocker treatment may lead to
severe
cardiovascular
collapse,
arrhythmias,
• Use
bicarbonate
to treat
acidosis myocardial depressions, and
hyperkalemia.
•
Insulin with glucose to treat hyperkalemia
•
Antiarrhythmic agents (i.e. beta blockers, lidocaine but
not calcium channel blockers)
Aggressive hydration to treat myoglobinuria
•
Monitor Renal Function
•
•
•
Muscle breakdown caused elevations in creatine kinase
(CK) which may cause renal insufficiency.
Monitor CK and know that it may be normal at first and
may not peak until 16 hrs after the crisis.
In case give mannitol/furosemide to prevent myoglobin
induced renal failure
Post MH Complications
•
•
•
DIC: results from cell destruction + death (Tissue factor
released which sets off DIC cascade)
Renal failure: myoglobin induced
Recrudescence: 24-36 hour window, occurs in 25% of
all MH cases
Screening
Best way to prevent MH:
o detection prior to anesthesia.
Ask pointed questions:
1. Family /personal history:
• MH / anesthetic problems?
• Muscular / neuromuscular disorders?
2. Family history:
• Unexpected deaths under anesthesia?
3. Personal history:
• Dark /tea colored urine after surgery?
• High fevers after anesthesia?
Muscle Contracture Test
Caffeine Halothane
Contracture
Test(CHCT)
Gold Standard
MH Muscle Biopsy
Center
Genetic Testing
Ryanodine receptor
(RYR1 Gene)
Primary genetic focus
DNA blood test or
biopsy
113
Testing
The caffeine halothane contracture test
(CHCT) is the gold standard of MH
diagnosis.
CHCT:
Small piece skeletal (thigh) muscle
obtained (local anes).
Muscle exposed to:
• caffeine & halothane separately.
Rate & force of muscle contraction
recorded electronically.
MH susceptible muscle more sensitive &
contracts with greater sustained force
than normal muscle.
CHCT
Top graph: positive for MH,
showing muscle contraction
after exposure to 3%
Halothane.
Normal muscle (bottom).
MH + have exaggerated
response to caffeine.
Cost approx $6,000-10,000.
CK not a reliable test.
Genetic testing
Blood test for genetic markers.
Less expensive $800-$4,000.
Less invasive.
Sensitivity 25-30% since only a few of the known
mutations have been isolated.
Very specific if positive for one of the known mutations.
Interazioni farmacologiche
e tossicita’
Dopo somministrazione e.v. l’azione della succinilcolina
normalmente persiste per circa 5 min, ma puo’ essere
prolungata (> 24 h) nelle segenti situazioni:
• Varianti genetice della colinesterasi plasmatica
(ativita’ ridotta o assente) – test “numero di
dibucaina”
• Presenza di farmaci anticolinesterasici
• Neonati e pazienti con disfunzioni epatiche
(ridotta attivita’ della colinesterasi plasmatica)
Test “numero di dibucaina”
PRINCIPIO
La pseurdocolinesterasi presente nel siero catalizza l’idrolisi della butirriltiocolina
(BTC), formando butirrato e tiocolina. La tiocolina reagisce con l’ac.
ditiobisnitrobenzoico (DTNB) originando un composto colorato.
L’ incremento di assorbanza nell’unità di tempo a 405 nm è proporzionale alla attività
della colinesterasi nel campione.
PRINCIPIO DIBUCAINA (inibitore della pseudocolinesterasi)
La determinazione della attività Colinesterasica Totale ed Inibita permette di separare
le differenti varianti genetiche dell'enzima. Viene generato un indice chiamato
NUMERO di DIBUCAINA (N.D.), in grado di selezionare la popolazione in:
Omozigote Normale (genotipo normale) >60
Eterozigote (genotipi normale ed atipico) 25-60
Omozigote (genotipo atipico) <25
N.D. = 100 - [(Attività Inibita/Attività Totale) x 100]
SOLO i genotipi normali appaiono fortemente inibiti dalla Dibucaina
Interazioni farmacologiche
e tossicita’
Se si utilizza neostigmina per antagonizzare effetto di
bloccanti competitivi, fare attenzione a broncospasmo e
ipotensione (in caso, atropina o simpaticomimetici)
Per il rocuronio e vecuronio esiste un chelante specifico:
il sugammadex (gamma-ciclodestrina) – chelato eliminato
per via renale (evitare in caso di disfunzioni renali)
Interazioni farmacologiche
e tossicita’
Se si utilizza neostigmina per antagonizzare effetto di
bloccanti competitivi, fare attenzione a broncospasmo e
ipotensione (in caso, atropina o simpaticomimetici)
Per il rocuronio e vecuronio esiste un chelante specifico:
il sugammadex (gamma-ciclodestrina) – chelato eliminato
per via renale (evitare in caso di disfunzioni renali)
Con succinilcolina
muscolare
puo’
manifestarsi
indolenzimento
Con succinilcolina puo’ manifestarsi un aumento
pressione endogastrica (vomito e potenziale rischio
aspirazione)
Bloccanti neuromuscolari:
usi terapeutici
Adiuvanti in anestesia chirurgica per
rilassamento muscolare
Pevenzione
traumi
durante elettroshock
Rilassamento muscolare
durante
procedure
ortopediche
And of course…Botox®
Aka “The Fountain of Youth”
Figure taken from: http://lingua.utdallas.edu:7000/1442/
Farmaci che inibiscono rilascio
dell’acetilcolina
Tossina botulino (da Clostridium botulinum) – miscela di
sette proteine correlate
Dose letale nell’uomo per BoNT/A stimata ricade
nell’intervallo 0.1 - 0.9 µg (con 1 g morte per oltre 3 x 106 di
persone)
Major Steps in BoNT Action
Figure taken from: Simpson. 2004. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44: 161-193.
Farmaci che inibiscono rilascio
dell’acetilcolina
Tossina botulino (da Clostridium botulinum) – miscela di
sette proteine correlate
Dose letale nell’uomo per BoNT/A stimata ricade
nell’intervallo 0.1 - 0.9 µg (con 1 g morte per oltre 3 x 106 di
persone)
La durata dell’inibizione del rilascio di ACh varia da alcune
settimane a 3-4 mesi – sprouting (gemmazione) richiesto
per il recupero
Time course of the altered locations of ACh release sites occurring following
intramuscular injection of the botulinum neurotoxin BoNT/A.
(b) At day 2 after BoNT injection, neurotransmitter release is blocked and the muscle
is paralysed. (c) At day 14 after injection, the muscle is still paralysed but some
neurotransmitter release occurs from the emerging sprouts (yellow). (d) At day 30,
the muscle is no longer paralysed, but neurotransmitter release only occurs from the
sprouts and not from the original parent terminal. (e) At day 60, the subcellular
location of neurotransmitter release sites retract and shift back to the original
terminal. (f) By day 90, the sprouting network is eliminated
Farmaci che inibiscono rilascio
dell’acetilcolina
Avvelenamento
causa
secchezza
delle
fauci,
offuscamento visione, difficolta’ nella deglutizione,
paralisi respiratoria
Trattamento con antitossine efficace prima della
comparsa dei sintomi o almeno entro 24 h (antitox. non
neutralizzano tossine all’interno dei nervi)
Se tossina all’interno di neuroni colinergici, i trattamenti
sono limitati – supporto per la durata della paralisi,
inclusa ventilazione meccanica fino a 3 mesi
Anti-AChE non efficaci per ripristino trasmissione
Novel therapies to prevent
and rescue botulism
Vaccino (prodotto militare
USA) – problemi pero’ per
un
successivo
uso
terapeutico di tossina
botulinica
Farmaci che inibiscono rilascio
dell’acetilcolina
Tossina A botulino utilizzata per es. nel trattamento
• Strabismo
• Blefarospasmo
• Spasmo emifacciale
• Distonie
• Acalasia
• Rughe (cosmesi con botox)
• Iperidrosi
BoNT/A & Pain Management
• BoNT use in controlling pain-associated
disorders
• Data suggests BoNT acts in complex manner –
not just controlling overactive muscle
• BoNT inhibits the release of neurotransmitters
(glutamate and substance P) involved in pain
transmission
Peripheral and Central
Nervous System Sensitization
Figure taken from: Aoki, 2003.
Botulinum Toxin A Affects
Sensitization of PNS & CNS
Figure taken from: Aoki, 2003.
Spasmolytics
O
H 3C
Benzodiazepines (Diazepam, etc.)
N
N
Cl
Diazepam
•
GABAA Receptors
•
CNS and Spinal Cord
•
Side Effects: Sedation
Spasmolytics
H2 N
CO2H
Cl
Baclofen
•
GABAB receptor agonist
•
Activation of K+ channels
•
CNS and Spinal cord
•
(-)-Baclofen is the active isomer
•
Less sedation than BZDs
•
Intrathecal pumps now used in chronic
conditions
•
Warning for severe withdrawal syndrome
from intrathecal use
Altered mental status, hyperpyrexia,
exaggerated spasticity, muscle
rigidity, and rhabdomyolysis
Spasmolytics
N
S
N
H
N
Cl
Tizanidine
N
•
α2 adrenergic receptor agonist
•
Congener of clonidine
•
Presynaptic inhibition of motor
neurons
N
H
•
1/10-1/50th potency as clonidine in
lowering blood pressure
•
Side Effects: Drowsiness,
hypotension, dry mouth
Spasmolytics
O
O
O 2N
H
C
N
NN
Na+
O
Dantrolene Sodium
•
Interferes with excitation-
•
contraction coupling
•
Reduces release of Ca++ from the
sedation, rare hepatitis
•
sarcoplasmic reticulum
•
Blocks contraction
Side Effects: Muscle weakness,
Uses: Cerebral palsy, multiple
sclerosis
•
Also Malignant Hyperthermia
Altri farmaci utilizzati per lo spasmo
muscolare acuto localizzato
• Carisoprodolo
• Clorofenesina
• Clorzoxazone
•
•
•
•
Ciclobenzaprina
Metaxalone
Metocarbamolo
Orfenadrina
• Deprimono il SNC (meccanismo principale) - non agiscono
su motoneuroni o sul muscolo
• Molti sono sedativi (effetti additivi con altri deprimemti)
• Utilizzati per trattamento spasticita’ muscolare acuta da
traumatismi tessutali locali o strappi muscolari
Spasmolytics
•
Tricyclic structure
•
May act at level of brain stem
•
Strong antimuscarinic effects
(sedation)
CHCH2CH2N(CH3)2
•
Ineffective in the treatment of
chronic neurological disorders
Cyclobenzaprine
•
Use: Relief of acute muscle
spasm due to injury or strain