LFA.P26
U.O. FARMACIA
Rev.1 del
09.12.2014
STEWARDSHIP ANTIFUNGINA
E LINEE GUIDA DI TERAPIA NELL’ADULTO
Pag. 1/68
• Dipartimento di Malattie Infettive
• Dipartimento Farmaceutico
Elaborato da : Prof Spinello Antinori - U.O.C. Malattie Infettive III
Approvato da
Qualifica
Dr Giuliano Rizzardini
Direttore Dipartimento di
Malattie Infettive
Direttore U.O.C. Malattie
Infettive I
Direttore U.O.C. Malattie 23/9/2014
Infettive III
Direttore U.O.C. Farmacia 23/9/2014
Prof Massimo Galli
Dr Massimo Medaglia
Data invio per
approvazione
23/9/2014
Data approvazione
09/12/2014
09/12/2014
09/12/2014
Documento attivo da : gennaio 2015
Cadenza Revisione: ogni 3 anni o prima nel caso di importanti risultati provenienti da studi clinici che modifichino
in maniera sostanziale la terapia di una delle patologie di seguito riportate.
Disponibilità del documento : dall’avvenuta approvazione su Intranet per tutto il personale dell’AO. E’ vietata la
sua diffusione sotto qualsiasi forma o mezzo al di fuori dell’Azienda L Sacco.
Introduzione e razionale
Le infezioni fungine invasive (di seguito IFI) rappresentano una patologia osservata con frequenza crescente in
ambito nosocomiale. L’incremento dell’incidenza è conseguente soprattutto all’aumento della popolazione di
soggetti immunocompromessi, in particolare con infezione da HIV, sottoposti a terapie immunosoppressive o
affetti da neoplasie con neutropenia indotta da chemioterapia. Inoltre, i pazienti ospedalizzati in unità di terapia
intensiva (ICU) nella maggior parte dei casi presentano numerosi dei fattori di rischio (vedi paragrafo candidemia)
comunemente associati alla possibile comparsa di infezioni fungine invasive (Eggimann et al. Ann Intensive Care 2011).
Accanto a queste considerazioni di ordine epidemiologico si deve tenere conto del fatto che nel corso degli ultimi
anni si è verificata la disponibilità di nuove molecole antifungine (echinocandine, azoli di terza generazione). Tali
farmaci rappresentano un prezioso ausilio per il Medico nel trattamento delle IFI ma in molti casi presentano dei
costi nettamente superiori rispetto ai farmaci in uso da più tempo. Da ultimo va menzionato il fenomeno della
farmaco-resistenza che seppur ancora limitato comincia a essere osservato anche nella terapia antimicotica con
un possibile impatto negativo sull’outcome del paziente (Alexander et al. Clin Infect Dis 2013). Queste considerazioni
richiedono pertanto da parte del Medico un uso razionale dei farmaci antimicotici che derivi da evidenze cliniche
forti (quando disponibili ) non disgiunte da considerazioni di ordine economico. Esistono in letteratura numerose
linee guida (Allegato A) alle quali si rimanda per una trattazione più approfondita dell’argomento e dalle quali
sono state attinte e in parte rielaborate le principali informazioni. Questo documento rappresenta l’aggiornamento
delle precedenti linee guida interne di terapia antifungina con il passaggio dalla politica di restrizione prescrittiva
all’introduzione e implementazione di una vera stewardship antifungina.
Programma di Stewardship antifungina
Le precedenti linee guida a uso interno (aziendali) avevano introdotto un programma di restrizione prescrittiva dei
farmaci antimicotici a costo elevato che avveniva attraverso la compilazione di un apposito documento di richiesta
del farmaco stesso a firma dello specialista infettivologo. L’analisi delle singole schede effettuata a posteriori ha
permesso di evidenziare alcune criticità: per esempio, scelta del farmaco non conforme colle indicazioni fornite
dalle linee guida aziendali; dose del farmaco non appropriata; criteri diagnostici (specialmente in caso di
aspergillosi invasiva) non rispettati. Inoltre, la sola indicazione prescrittiva non essendo richiesto un follow-up
della stessa, non permetteva per esempio una valutazione sulla possibilità di semplificare (da formulazione
parenterale a formulazione orale) o de-scalare (da farmaco ad alto costo a farmaco a basso costo) la terapia
antimicotica iniziale. Le criticità precedentemente menzionate non si discostano da quanto segnalato dalla
letteratura internazionale che riporta un uso inappropriato dei farmaci antifungini in percentuali variabili da 27% a
74% (Lopez-Medrano et al. Clin Microbiol Infect 2013; Mondain et al. Infection 2013; Zilberg et al. BMC Infect Dis 2010). Più
recentemente uno studio condotto in un ospedale di Madrid ha mostrato come il 33.3% delle prescrizioni
inappropriate fosse conseguente a una consulenza da parte dello specialista in malattie infettive (Valerio et al. JAC
2014). Questi dati sottolineano l’importanza che lo specialista infettivologo abbia specifiche competenze in
micologia in considerazione della crescente difficoltà posta dalla diagnosi e terapia delle infezioni fungine
invasive. In quest’ottica l’implementazione di un programma specifico di stewardship antifungina costituisce una
possibile risposta con l’obiettivo di migliorare il management e l’outcome dei pazienti affetti da IFI da un lato e
dall’altro di impiegare in maniera oculata le risorse economiche disponibili (Reed et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2013;
Alfandari et al. Med Mad Infect 2014; Ananda-Rajah et al Curr Opin Infect Dis 2012).
In accordo con le indicazioni per un programma di stewardship antifungina si è proceduto alla formulazione di
linee guida adattate al contesto locale (il presente documento che sostituisce la versione precedente).
Identificazione di un Team multidisciplinare responsabile dell’implementazione e applicazione delle nuove linee
guida composto da alcuni medici specialisti infettivologi, due farmacisti, un microbiologo e un farmacologo clinico
(vedi allegato B). Il compito del Team sarà il seguente: il Microbiologo oltre a comunicare (con le usuali pratiche
aziendali) all’UO interessata il risultato preliminare di emocoltura positiva per miceti o di positività di uno dei
biomarcatori fungini effettuati (antigene criptococcico, antigene galattomannano) allerta (in analogia con il
sistema già in uso per gli eventi sentinella) i responsabili del Team infettivologico (uno per U.O.). A questo punto
uno specialista infettivologo si reca nell’UO di cui è identificato come consulente (allegato B). Dopo la valutazione,
se richiesto, viene compilata (attualmente in forma cartacea, successivamente si prevede di farlo direttamente da
Intranet) da parte del Medico infettivologo la “Scheda di monitoraggio farmaci antimicotici innovativi” (MFA.P72 –
allegata alle presenti Linee Guida e scaricabile dai documenti della Farmacia nella Intranet aziendale) da inviare
all’U.O. Farmacia per la richiesta del farmaco soggetto a restrizione prescrittiva . L'approvvigionamento non
segue il flusso standard, tramite procedura informatica EncoGPI, ma avviene esclusivamente previa compilazione
della scheda di monitoraggio.La prescrizione prevede una fornitura del farmaco per un massimo di 5-7 giorni
(quest’ultima situazione nel caso in cui il 5° giorno cada di sabato o domenica) al termine dei quali il consulente
(eventualmente allertato dal Farmacista) valuta nuovamente il paziente e verifica l’opportunità/necessità di
proseguire con la medesima terapia, sospendere la terapia antifungina o de-escalare la stessa. Al termine della
terapia per ogni paziente verranno raccolte (a cura del consulente infettivologo) informazioni relative all’outcome
(una delle misure che verranno poi utilizzate per la valutazione dell’efficacia del programma di stewardship
antifungina).
Il Team multispecialistico si riunirà obbligatoriamente ogni 6 mesi (di norma il secondo mercoledì del mese) su
convocazione da parte dell’U.O. Farmacia per la verifica del consumo globale dei farmaci antifungini, dei DDD
(defined daily doses) (entrambi a cura del Farmacista), del numero di richieste all’UO Microbiologia/numero di
risultati positivi, (a cura del Microbiologo), dell’aderenza alle linee guida e per la valutazione dell’outcome. Al
termine verrà redatto un breve report che verrà inviato alla Direzione Generale e a tutte le U.O.
Di seguito vengono prese in considerazione le principali IFI con le indicazioni e/o raccomandazioni per la
diagnosi delle stesse oltre che per la terapia.
Infezioni da Candida spp.
Candidemia
L’infezione del torrente ematico (bloodstream infection) da Candida spp. rappresenta una causa importante di
morbilità e mortalità nei pazienti ospedalizzati. Candida spp. è il terzo/quarto patogeno in ordine di frequenza
come causa di infezione nosocomiale ematica con una mortalità grezza del 40-50 % e una mortalità attribuibile
intorno al 20-30 %. Numerosi studi condotti in Europa, Stati Uniti e Italia hanno mostrato un incremento
significativo dell’incidenza di questa patologia. Questo dato è confermato anche nel nostro nosocomio come
indicato nella figura 1 che riporta l’incidenza osservata nel periodo 2008-2012 (Milazzo et al. Mycopathologia 2014)
Figura 1. Incidenza di candidemia presso l’AO-Polo Universitario L Sacco nel periodo 2008-12
In tabella 1 sono riportate le comorbilità e i fattori di rischio identificati in numerosi studi associati al possibile
sviluppo di candidemia.
Tabella 1- Fattori di rischio e comorbilità associati allo sviluppo di candidemia nei pazienti ospedalizzati
Terapia antibiotica a largo spettro (numero di farmaci
e durata)
Steroidi (terapia e profilassi)
Estremi della vita (< 1 > 70 anni)
Neoplasie
Chemioterapia
Colonizzazione (> 2 siti)
Terapia con farmaci che riducono l’acidità gastrica
Catetere venoso centrale
Nutrizione parenterale totale
Neutropenia (≤ 500/µL)
Chirurgia (gastrointestinale)
Ventilazione meccanica
Insufficienza renale/emodialisi
Malnutrizione
Mucosite
Ustioni (> 50% della superficie corporea)
Ricovero in ICU > 10 giorni
GvHD (graft versus host disease) acuta e cronica
Trapianto di cellule staminali e di organo solido
APACHE II score > 20
L’epidemiologia , con particolare riferimento all’incidenza di candidemia e alla distribuzione delle specie di
Candida (Candida albicans vs non-albicans spp.), varia in modo considerevole da paese a paese ma anche a
seconda del reparto di provenienza , della patologia sottostante e dell’età del paziente (tabella 2). Tra le circa 100
specie di Candida conosciute più del 90 % degli episodi di candidemia sono attribuibili a Candida albicans, C.
glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis e C. krusei. Alcuni studi documentano come l’isolamento di C. albicans si
riduca con l’aumento dell’età del paziente, dopo una precedente esposizione agli azoli e nei pazienti in terapia
intensiva. Tra le specie di Candida non-albicans , C. glabrata viene isolata nel 20 % degli episodi di candidemia
negli Stati Uniti e nel 15 % in Europa (Guinea, Clin Microbiol Infect 2014); C. parapsilosis è la seconda specie più
frequentemente isolata dalle emocolture in Europa e tende a formare biofilm sulla superficie e sul lume dei
cateteri; come è noto i microrganismi che producono biofilm rappresentano spesso dei microrganismi difficili da
eradicare, C.tropicalis è una causa rilevante di infezioni nei pazienti con neoplasie e sembra essere più virulenta
rispetto a C.albicans nei pazienti con neoplasie ematologiche. C.krusei pur essendo una causa infrequente di
candidemia (< 3%) deve essere tenuta in particolare considerazione in quanto presenta una resistenza intrinseca
al fluconazolo (vedi
tabella 3) ed è associata ad una mortalità più elevata rispetto a C.albicans. Infine deve essere menzionato che
C.lusitaniae si caratterizza per la resistenza (iniziale o a rapido sviluppo nei confronti di amfotericina B).
Tabella 2- Epidemiologia di candidemia a seconda della patologia sottostante e dell’età del paziente
Categoria
Patologia o condizione
sottostante
Chirurgia
Terapia intensiva
Tumori solidi
Neoplasie ematologiche
Immaturità fetale
Infezione da HIV
Gruppi d’età
< 1 anno
1-19 anni
20-69 anni
> 70 anni
Popolazione totale
C.albicans
%
C.glabrata
%
C.parapsilosis
%
C.tropicalis
%
58.0
60.5
58.0
34.6
60.8
65.1
16.3
11.9
15.9
9.7
4.8
9.5
12.6
12.9
10.6
14.8
28.8
6.3
6.1
6.1
8.3
17.9
2.4
6.3
59.6
47.9
57.1
60.0
56.4
3.1
3.6
14.0
19.3
13.6
27.9
32.9
11.2
6.9
13.3
3.1
5.7
8.3
7.1
7.2
Riprodotta da Tortorano AM et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004: 23: 317-22
Nella nostra realtà ospedaliera relativa al quinquennio 2008-2012, Candida albicans costituisce ancora la specie
predominante (64% dei casi) seguita da C. glabrata (19.1%), C. tropicalis (6.7%) e C. parapsilosis (4.5%). Inoltre,
C. glabrata risulta particolarmente frequente in terapia intensiva e nei reparti di Medicina (27.8% e 36.8%,
rispettivamente) (Figura 2) rispetto ai reparti chirurgici e alle malattie infettive (Milazzo et al. Mycopathologia 2014).
Figura 2- Frequenza di isolamenti da emocoltura di Candida spp. suddivisi per tipologia di reparti (chirurgia, medicina, malattie
infettive, ICU) presso l’AO-Polo Universitario L Sacco nel periodo 2008-12. (fonte: Milazzo L et al. Mycopathologia 2014)
Tabella 3- Suscettibilità (attesa) in vitro delle principali specie di Candida
Specie
AMB
5-FC
FLU
ITR
VOR
POS
Echinocandine
C. albicans
S
S
S
S
S
S
S
C. glabrata
S-I
S
SDD-R
SDD-R
S-I
S
S
C. krusei
S
R
R
SDD-R
S-I
S
S
C. lusitaniae
S-R
S
S
S
S
S
S
C. parapsilosis
S
S
S
S
S
S
S-I
C .tropicalis
S
S
S
S
S
S
S
C. guilliermondii
S
S
S
S
S
S
R
AMB= amfotericina B; 5-FC= fluorocitosina; FLU= fluconazolo; ITR= itraconazolo; VOR= voriconazolo; POS= posaconazolo; S=
suscettibile; I= intermedio; SDD= suscettibile dose-dipendente; R= resistente
Diagnosi di candidemia: L’emocoltura rappresenta il gold standard per la diagnosi di candidemia; 2 flaconi di
emocoltura (10 mL) dovrebbero essere raccolti nel sospetto di candidemia prima di iniziare la terapia antifungina.
Questo approccio è in grado di dimostrare circa il 90% degli episodi di candidemia. Poiché il 30-40% di tutti gli
episodi di candidemia è associato alla presenza di cateteri venosi centrali è buona norma in questi casi effettuare
emocolture sia da vena periferica sia dal catetere venoso centrale.
L’isolamento di Candida spp. anche da una singola emocoltura richiede sempre l’inizio di terapia antimicotica.
Circa il 25-30 % delle infezioni disseminate si caratterizzano per emocolture negative. E’ inoltre consigliabile
effettuare un fundus oculi in quanto possono essere evidenziate alterazioni compatibili con una diagnosi di
candidemia. Il fundus va effettuato anche in assenza di disturbi del visus per escludere la presenza di
endoftalmite e corioretinite.
Metodi non colturali
La ricerca di 1,3-β-d-glucano in pazienti con fattori di rischio e quadro clinico compatibile di candidemia/candidosi
invasiva sembra essere molto promettente anche se la maggior parte degli studi sono stati effettuati in pazienti
ricoverati in reparti di terapia intensiva (Hanson et al. Plos One 2012; Posteraro et al. Crit Care 2011). L’elevato potere
predittivo negativo (> 99%) permette, laddove il test venga impiegato, una esclusione pressoché certa della
diagnosi di candidemia (con la possibilità di sospendere una terapia antimicotica iniziata empiricamente). Rimane
una questione aperta quale sia il valore soglia (cut-off) più appropriato per incrementare sia i valori predittivi
positivi e negativi sia per discriminare l’infezione dalla colonizzazione. In generale vengono considerati
significativi valori > 80 pg/mL Poiché tale test non viene effettuato presso il nostro laboratorio di Microbiologia il
suo impiego attualmente non può essere consigliato. Va ricordato che l’utilità di questa indagine è stata
dimostrata in contesti in cui il risultato dell’esame è disponibile in tempo reale (Posteraro et al. Crit Care 2011; Hanson et
al. Plos One 2012; Eggimann et al. Crit Care 2011).
Impiego di punteggi predittivi per la diagnosi di candidemia/candidosi invasiva nei pazienti ospedalizzati
in terapia intensiva
Nel corso degli anni sono stati proposti diversi “score clinici” predittivi dello sviluppo di candidemia/candidosi
invasiva nei pazienti ospedalizzati in terapia intensiva. I più noti sono l’indice di colonizzazione da Candida (ICC)
e la sua variante cosiddetta corretta (cICC) proposto da Pittet (Pittet et al. Ann Surg 1994); il Candida score di Leon
(Leon et al. Crit Care Med 2009) e lo score di Ostrosky-Zeichner (Ostrosky-Zeichner et al. Mycoses 2011). Un indice di
colonizzazione > 0.4 ha un valore predittivo positivo del 66% e un valore predittivo negativo del 100%. Il calcolo
degli indici di colonizzazione viene effettuato applicando le formule sotto riportate:
ICC= Numero di aree corporee colonizzate da Candida/Numero di regioni sottoposte a screening;
cICC= Numero di regioni corporee con elevata colonizzazione (>105 CFU/mL)/Numero di regioni corporee
colonizzate da Candida. Il Candida score di Leon assegna un punteggio alle seguenti condizioni: colonizzazione
multifocale da Candida (1 punto); nutrizione parenterale (1 punto); chirurgia maggiore (1 punto); sepsi grave (2
punti). Un punteggio ≥ 3 è considerato altamente predittivo di candidosi invasiva. Il modello di Ostrosky-Zeichner
sviluppato in pazienti che abbiano una ospedalizzazione di almeno 4 giorni si basa sulla presenza dei seguenti
fattori : terapia antibiotica sistemica (giorni 1-3) o presenza di CVC (giorni 1-3) e almeno due dei seguenti:
nutrizione parenterale totale (giorni 1-3), dialisi (giorni 1-3), chirurgia maggiore (giorni-7-0), pancreatite (giorni -70), impiego di steroidi (giorni -7-3) o impiego di terapie immunosoppressive (giorni -7-0). Si caratterizza per un
potere predittivo positivo del 10% e un potere predittivo negativo del 97%. Come si vede tutti questi score
presentano un elevato potere predittivo negativo ma hanno bassi valori in relazione al potere predittivo positivo.
Pertanto, benché siano stati utilizzati per la cosiddetta pre-emptive therapy nei pazienti ospedalizzati in ICU, il
loro ruolo più significativo consiste nell’elevato potere di esclusione di tale patologia piuttosto che come
biomarcatori di malattia.
Farmaci impiegabili nella terapia della candidemia/candidosi invasiva
Sono utilizzabili farmaci appartenenti alle seguenti classi: 1) Polieni (amfotericina B deossicolato; formulazioni
liposomiche di amfotericina B); 2 ) Triazoli (fluconazolo; itraconazolo; voriconazolo); 3) Echinocandine
(caspofungina, anidulafungina, micafungina).
Scelta del farmaco
Deve tenere conto delle caratteristiche del paziente (neutropenico vs non-neutropenico), della funzionalità renale
(insufficienza renale; dialisi) ed epatica (cirrosi epatica) e di eventuali altre comorbilità. Inoltre devono essere
considerate pregresse esposizioni a farmaci antimicotici (soprattutto profilassi), le condizioni generali del paziente
(paziente critico) , l’efficacia dimostrata e l’eventuale tossicità attesa del farmaco nonché le possibili interazioni
farmacologiche.
Paziente non neutropenico
Per il paziente non neutropenico le linee guida statunitensi (Pappas et al.,Clin Infect Dis 2009) collocano sullo stesso
piano fluconazolo e le echinocandine (AI). Viene privilegiato l’impiego delle echinocandine nel paziente con
pregressa esposizione agli azoli e con situazione clinica instabile o grave. Le più recenti linee guida europee
(Ullmann et al., Clin Microbiol Infect 2012) raccomandano sempre come prima scelta l’impiego di una echinocandina (AI)
benché vi sia un solo studio comparativo con dimostrazione di superiorità di una singola echinocandina
(anidulafungina) nei confronti del fluconazolo (Reboli et al NEJM 2007). Sulla scorta della non attività nei confronti di
C. krusei e della possibile inefficacia verso C. glabrata il fluconazolo nelle linee guida europee viene
raccomandato solo marginalmente (CI) (per esempio nelle infezioni provocate da C. parapsilosis microrganismo
verso cui le echinocandine presentano valori di MIC elevati). Nelle linee guida europee amfotericina B liposomiale
(L-AMB) viene raccomandata moderatamente (BI) nel trattamento della candidemia benché nello studio di
confronto con micafungina l’efficacia clinica dei due agenti sia risultata sovrapponibile. Tale raccomandazione
deriva unicamente dalla maggiore nefrotossicità di L-AMB rispetto a micafungina.
Una recente revisione di 7 studi clinici relativi a 1915 pazienti ha dimostrato che 2 strategie terapeutiche erano
associate ad miglioramento della sopravvivenza (> 10%) : rimozione di catetere venoso centrale (OR 0.50; IC
95% .35-.72; P=.0001) e terapia con una echinocandina (OR 0.65; IC 95%.45-.94; P=.02) (Andes et al. Clin Infect Dis
2012).
Sulla scorta delle raccomandazioni riportate dalle principali linee guida , nello studio sopracitato e in
considerazione dell’epidemiologia locale (Milazzo et al. Mycopathologia 2014) si ritiene indicato impiegare una
echinocandina nella terapia iniziale (vedi figura 3-flow-chart) conseguente all’isolamento di un lievito da
emocoltura (esclusi i pazienti con infezione da HIV per i quali si sospetti e/o sia più probabile una diagnosi di
criptococcosi). Il paziente verrà valutato successivamente (nell’ottica della stewardship antifungina) per verificare
l’andamento clinico e la possibilità di strategia di semplificazione terapeutica (step-down) con fluconazolo
(endovena o orale). Non vi sono indicazioni certe su quando possa essere effettuato (in termini di giorni) lo stepdown a fluconazolo.Le linee guida ESCMID , nel caso di ceppo sensibile a fluconazolo e con paziente stabile e in
grado di assumere la terapia per os, danno indicazione (BII) dopo 10 giorni di terapia parenterale con
echinocandina. In realtà questa raccomandazione è mutuata dagli studi registrativi delle tre echinocandine (MoraDuarte et al. NEJM 2002; Reboli et al. NEJM 2007; Pappas et al. Clin Infect Dis 2007) e la scelta temporale è del tutto empirica.
Uno studio clinico recente ha dimostrato l’efficacia e la fattibilità di uno step-down precoce (meno di 7 giorni) in
pazienti inizialmente trattati con anidulafungina. Sulla scorta di questi dati viene proposto di valutare lo step-down
dopo 5-7 giorni di terapia con echinocandina.
In figura 3 è riportata la flow-chart relativa all’isolamento preliminare di lievito da emocoltura con le indicazioni
posologiche da adottare in attesa dell’identificazione di specie.
Isolamento di lievito da emocoltura (in
attesa di identificazione)*
Microbiologo
Paziente non neutropenico
Immediata comunicazione al Team
dedicato alla stewardship
Echinocandina
•Caspofungina 70 mg ev (LD) poi 50 mg/die ev
•Anidulafungina 200 mg ev (LD) poi 100 mg/die ev
•Micafungina 100 mg/die ev
Rivalutazione del paziente dopo 5-7 giorni
Paziente clinicamente stabile (senza febbre, parametri cardiocircolatori nella norma; indici
infiammatori in riduzione); isolamento di C. parapsilosis; C. albicans, C.tropicalis o
C.glabrata sensibile a fluconazolo
Step-down
Fluconazolo (os o ev) 400 mg/die
* N.B. Nel paziente HIV-negativo un isolamento di lievito da emocoltura deve essere considerato in prima istanza (in attesa
dell’identificazione di genere e specie) trattarsi di Candida; al contrario nel paziente HIV-sieropositivo con valori di linfociti
CD4+ < 200/µ
µL e in assenza dei fattori di rischio per candidemia l’isolato è più verosimilmente Cryptococcus neoformans. Tale
dato è importante in quanto come è noto le echinocandine sono inefficaci nei confronti di C.neoformans.
LD = loading dose
Per quanto riguarda la scelta dell’echinocandina in tabella 4 sono riassunte le principali caratteristiche e le
indicazioni registrative delle tre echinocandine. Nessuna delle tre echinocandine richiede modificazioni
posologiche in presenza di insufficienza renale; la sola caspofungina richiede una riduzione della posologia
Tabella 4- Principali caratteristiche delle tre echinocandine disponibili
Principio attivo
Anidulafungina
Caspofungina
Micafungina
Nome commerciale
Ecalta- Pfizer
Cancidas-MSD
Mycamine-Astellas Pharma
•
Indicazioni terapeutiche
(registrazione)
•
Candidiasi invasiva
nell’adulto non
neutropenico#
•
•
•
Candidiasi invasiva
(anche neutropenico)
Terapia empirica
neutropenia febbrile
Aspergillosi invasiva
in pazienti adulti
intolleranti o refrattari
a amfotericina
B/itraconazolo
•
•
Candidiasi invasiva
(anche neutropenico e
paziente pediatrico)§
Profilassi delle infezioni
da Candida in pazienti
sottoposti a trapianto
allogenico di cellule
staminali ematopoietiche
o in pazienti che si
prevede possano
manifestare neutropenia
(conta assoluta dei
neutrofili < 500 cellule/µL)
per 10 o più giorni.
Candidosi esofagea
Loading dose (dose carico)
1° giorno
Dose/die
200 mg
70 mg*
No
100 mg
50 mg
100 mg
Modifiche dose in caso di
malattia renale
Modifiche dose in caso di
malattia epatica
Nessun aggiustamento
necessario
Nessun aggiustamento
necessario
Nessun aggiustamento
necessario
Child-Pugh 7-9: aumento
significativo AUC ridurre la
dose di mantenimento a 35
mg/die
Nessun aggiustamento necessario
No
No
No
Si
Si
No
No
No
No
No
Riduce i livelli di caspofungina
No
Interazioni farmacologiche
• Ciclosporina
• Tacrolimus
• Micofenolato
mofetil
• Induttori CP450
(es. rifampicina)
Costo ospedale (+IVA)
Nessun aggiustamento necessario
100 mg= € 354,32
50mg=€441,31;
70 mg= € 561,34
100 mg= € 402,06
* Nei pazienti con peso corporeo ≥ 80 kg è indicato mantenere la dose giornaliera di 70 mg
# Il 24 luglio 2014 è stato espresso parere favorevole da parte dell’CHMP (Committee for Medicinal Products for Human use) ad
adottare un cambio nelle indicazioni che è stato recepito da EMA e da AIFA come segue: Trattamento della candidiasi invasiva nei
pazienti adulti.
§ Si ricorda quanto riportato nella scheda tecnica: La decisione di utilizzare Mycamine deve tenere conto del rischio potenziale di
sviluppare tumori epatici (paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Mycamine deve perciò essere usata solo l’utilizzo
di altri antifungini non è appropriato.
giornaliera in presenza di cirrosi epatica con Child-Pugh compreso tra 7-9; la dose giornaliera di caspofungina
deve essere aumentata (da 50 a 75 mg) nel caso di somministrazione di induttori epatici del citocromo P450
(rifampicina; carbamazepina; fenitoina; nevirapina; efavirenz). Inoltre caspofungina riduce l’AUC di tacrolimus del
20%. Per i pazienti che abbiano intrapreso una terapia con echinocandina e le cui condizioni cliniche siano
migliorate e l’isolato di Candida sia verosimilmente suscettibile agli azoli (ad esempio C.albicans, C.parapsilosis,
C.tropicalis) è raccomandato lo switch a fluconazolo.
Una volta identificato il lievito a livello di specie e sulla scorta delle suscettibilità attese dei microrganismi di più
frequente isolamento possono essere disegnati 4 scenari:
1) Isolamento di Candida albicans : si tratta di una specie sensibile agli azoli (salvo casi di pregressi
trattamenti prolungati) alle echinocandine e ai polieni; valgono pertanto le considerazioni sopra riportate
legate in particolare alle condizioni cliniche del paziente.
2) Isolamento di Candida glabrata : si tratta di una specie la cui sensibilità agli azoli è variable (vedi tabella
3) ; pertanto è preferibile utilizzare una echinocandina e l’eventuale switch a fluconazolo deve essere
effettuato solo in presenza di un isolato suscettibile agli azoli.
3) Isolamento di Candida krusei: si tratta di una specie intrinsecamente resistente agli azoli; in questo caso
è opportuno iniziare e proseguire la terapia con una echinocandina.
4) Isolamento di Candida parapsilosis: si tratta di una specie sensibile agli azoli e come è noto viene
frequentemente isolata nelle candidemie associate a catetere venoso centrale; vi sono alcuni dati della
letteratura che indicano una ridotta suscettibilità degli isolati di C.parapsilosis alle echinocandine; pur non
essendoci studi clinici ad hoc alcuni esperti in genere raccomandano di non utilizzare le echinocandine
per il trattamento di questa specie. E’ sempre opportuno effetuare lo switch a fluconazolo
Follow-up microbiologico: una volta pervenuto l’esito di emocoltura positiva per Candida è necessario dopo
l’inizio della terapia effettuare emocolture seriate per dimostrare l’avvenuta negativizzazione. Non vi sono dati
certi sul criterio temporale da adottare (i.e. con che frequenza) per l’esecuzione di emocolture di controllo. Nelle
linee guida ESCMID viene data indicazione di effettuarle giornalmente fino alla negativizzazione (BIII) (Cornely et al.
Clin Microbiol Infect 2012). Un atteggiamento più pragmatico potrebbe essere quello di effettuarle ogni due giorni fino
alla dimostrazione di avvenuta negativizzazione.
Durata della terapia: in assenza di localizzazioni secondarie dimostrabili è opportuno proseguire la terapia
antimicotica per 2 settimane dopo la negativizzazione di emocoltura
Paziente neutropenico
Nel paziente neutropenico la candidemia rappresenta un’infezione generalmente grave e talora caratterizzata da
un quadro clinico simil-sepsi con insufficienza multiorgano che mette in pericolo la vita del paziente. Non vi sono
studi clinici randomizzati controllati che abbiamo specificamente valutato il trattamento dei pazienti neutropenici
con le echinocandine; quanto è noto deriva dall’analisi dei diversi sottogruppi nei vari studi registrativi relativi alle
tre echinocandine (Mora-Duarte et al. N Engl J Med 2002; Pappa set al. Clin Infect Dis 2007; Kuse et al. Lancet 2007; Reboli et al. N
Engl J Med 2007) in cui il numero dei pazienti neutropenici arruolati variava, a seconda dello studio da < 3% a
circa
10%.
Per quanto attiene anidulafungina nello studio comparativo con fluconazolo furono arruolati un numero esiguo di
pazienti con neutropenia (< 3%) per poter avere dati affidabili e per questo motivo anidulafungina non aveva
ottenuto l’approvazione per il trattamento della candidemia nel paziente neutropenico (è in vigore nella nuova
scheda tecnica -26 agosto 2014 la modifica di EMA approvata da AIFA con la seguente dizione: Trattamento della
candidiasi invasiva nei pazienti adulti.)
.
Anche per il paziente neutropenico pur con una forza dell’evidenza inferiore (con l’eccezione delle linee guida
ESCMID) rispetto al non-neutropenico due (caspofungina e micafungina) delle tre echinocandine sono
considerate il trattamento di scelta della candidemia. Amfotericina B liposomiale è considerata sullo stesso piano
delle echinocandine (e raccomandata con eguale forza) nelle linee guida IDSA (Pappas et al. Clin Infect Dis 2009),
ECIL (Maertens et al. Bone Marrow Transpl 2011) e in quelle della DGHO (Mousset et al. Ann Hematol 2014) mentre in quelle
ESCMID per la maggiore nefrotossicità la forza della sua raccomandazione è inferiore (Ullmann et al. Clin Microbiol
Infect 2012) (Tabella 5).
Tabella 5 – Indicazioni e raccomandazioni (a seconda delle principali linee guida) all’impiego dei farmaci
antifungini nella terapia della candidemia nel paziente neutropenico
Farmaco
Anidulafungina
Caspofungina
Micafungina
Amfotericina B
liposomiale
Fluconazolo
Voriconazolo
IDSA,2009
AIII
AII
AII
AII
ECIL,2011
BII
BII
BII
BII
ESCMID,2012
BII
AII
AII
BII
AGIHO/DGHO 2014
BI
BI
BI
BI
BII
-
CIII
BII
CII
CII
-
IDSA, Infectious Diseases Society of America; ECIL, European Conference on Infections in leukaemia; ESCMID, European Society of
Clinical Microbiology and Infectious Diseases; AGIHO/DHGO, Infectious Diseases Working party of the German Society of Hematology
and Oncology
Per quanto riguarda il costo della terapia in tabella 6 sono riportate delle simulazioni a seconda del farmaco
impiegato.
Tabella 6- Costo della terapia per candidemia a seconda del farmaco/schema utilizzato (simulazione per 2
o 3 settimane di terapia) in un ipotetico paziente
Farmaco
Fluconazolo Anidulafungina Micafungina Caspofungina
800 mg (LD)
poi 400
mg/die ev
€ 18,15
€ 5314,8
€ 5628,84
€ 6298,37
Amfotericina B
Echinocandina+switch
liposomiale (3 mg/kg/die) (fluconazolo)
• *Anid+flu=
€ 2843,03 (ev)
€2837,36 (os)
(peso 70 kg)
• Caspo+flu=
^200mg/die=€ 8677,76
€ 3217,67 (ev)
€3212 (os)
(peso 80 kg) 250^^
• Mica+flu=
mg/die= 10.847,2
€ 2822,89 (ev)
€2817,22 (os)
3
€ 26,62
€ 7795,04
€ 8443,26
€ 9387,54
150mg/die= € 9762,48
• §Anid+flu=
settimane
€2851,5 (ev)
200 mg/die=€13.016,64
€2840,1(os)
• Caspo+flu=
250 mg/die=16.270,8
€ 3226,14 (ev)
€ 3214,8 (os)
• Mica+flu=
€ 2831,36 (ev)
€ 2820,02 (os)
^ La dose giornaliera è 210 mg ; ^^ la dose giornaliera è 240 mg. * E’ considerata 1 settimana di echinocandina+ 1 settimana di
fluconazolo; § E’ considerata 1 settimana di echinocandina+ 2 settimana di fluconazolo
N.B. I costi delle terapie sono riferiti al solo costo di acquisto del medicinale da parte dell’ospedale
Periodo
2
settimane
(peso 50 kg) 150 mg/die
€ 6508,32
E’ evidente come uno switch dopo 7 giorni da echinocandina a fluconazolo permetta un risparmio di circa il 50%
rispetto ad una terapia per 14 giorni con l’echinocandina. Non vi è una differenza significativa invece nell’utilizzo
di fluconazolo in formulazione orale rispetto alla formulazione parenterale. Tuttavia quando ciò sia possibile
(nessuna altra terapia parenterale) la formulazione orale va preferita perché riduce il rischio di complicanze
legate all’accesso venoso periferico (flebite, infezione). In una ipotetica terapia della durata di 14 giorni
anidulafungina presenta un costo lievemente inferiore rispetto a micafungina (di circa 300 euro) mentre i due
farmaci si equivalgono (in termini di costo complessivo) quando si effettui lo switch a fluconazolo dopo una
settimana.
Durata della terapia: in assenza di localizzazioni secondarie dimostrabili è opportuno proseguire la terapia
antimicotica per 2 settimane dopo negativizzazione di emocoltura (almeno 2 sequenziali) e scomparsa delle
manifestazioni cliniche con recupero dalla neutropenia.
Gestione del catetere venoso centrale (pazienti non neutropenici e neutropenici)
Non vi sono studi clinici randomizzati controllati che abbiano valutato l’impatto della rimozione del catetere
venoso centrale (CVC) sull’outcome della candidemia. Tuttavia tutte le linee guida concordano che in presenza di
candidemia accertata il CVC dovrebbe essere rimosso. I dati a favore della rimozione del CVC (soprattutto nel
paziente non neutropenico) documentano che la rimozione si associa a minore durata di candidemia e riduzione
della mortalità sia negli adulti sia nei bambini (Andes et al. Clin Infect Dis 2012). Nel caso in cui la rimozione del CVC
non sia possibile è indicato impiegare farmaci antimicotici attivi sul biofilm (echinocandine o amfotericina B
liposomiale).
Ecocardiografia
Si riconosce l’indicazione ad effettuare l’esecuzione di ecocardiografia nei pazienti con candidemia persistente
(definita come persistenza di emocoltura positiva dop almeno 96 ore di terapia antifungina adeguata) per
escludere endocardite. Nei pazienti protesi valvolare cardiaca che vanno incontro a un episodio di candidemia è
consigliato effettuare una nuovo esame ecocardiografico (dopo un primo esame negativo) a distanza di 6 mesi
per la possibilità di endocardite tardiva (Falcone et al. Medicine 2009).
Fundus oculi
E’ opportuno eseguire l’esame del fundus oculare in tutti i pazienti con diagnosi di candidemia (anche in assenza
di disturbi visivi) per escludere un quadro di corioretinite o di endoftalmite. Si tratta di complicanze che richiedono
una terapia più prolungata e soprattutto non devono essere trattate con echinocandine per la scarsa penetrazione
di questi farmaci a livello dell’occhio.
Candiduria
Nei pazienti ambulatoriali senza fattori di rischio la identificazione di Candida da urinocoltura riflette in genere un
problema di contaminazione e si suggerisce di ripetere l’esame. Non è in genere indicata alcuna terapia
antimicotica salvo i casi di confermata positività e dopo esclusione di candidiasi genitale (vaginale o al glande).
Nei pazienti ospedalizzati portatori di catetere vescicale è indicata la rimozione e/o sostituzione del catetere
vescicale e il trattamento antifungino nel caso in cui siano presenti sintomi indicativi di cistite.
Il trattamento della candiduria è raccomandato solo nei pazienti a rischio di malattia disseminata (neutropenici;
neonati con basso peso alla nascita ;pazienti ricoverati in ICU con segni di sepsi; pazienti che verranno
sottoposti a manovre urologiche). I neutropenici e i neonati con basso peso alla nascita devono essere trattati
secondo gli schemi della candidiasi invasiva; per i pazienti sottoposti a procedure urologiche è indicato
fluconazolo 200-400 mg/die alcuni giorni prima e dopo la manovra.
La candiduria sintomatica causata da ceppi di Candida fluconazolo-sensibili può essere trattata con fluconazolo
200 mg per os per 2 settimane. Per i ceppi resistenti a fluconazolo si può impiegare amfotericina B deossicolato
0,3-0,6 mg/kg/die per 1-7 giorni.
Candidosi esofagea
La candidosi esofagea è una condizione di frequente riscontro soprattutto nei pazienti con infezione da HIV; la
diagnosi richiede la dimostrazione macroscopica di Candida spp. con esofagogastroduodenoscopia (EGDS);
tuttavia non si ritiene sempre indispensabile eseguire EGDS ma la diagnosi può essere presunta in presenza di
candidosi orofaringea e disfagia con scomparsa della sintomatologia in seguito ad appropriata terapia
antimicotica. Il fluconazolo rappresenta il farmaco di scelta (per via orale) alla dose di 200 mg al giorno per 14-21
giorni; nel caso di intolleranza alla terapia orale/disfagia importante il farmaco (almeno inizialmente) può essere
somministrato per via parenterale. Nei pazienti HIV-sieropositivi in assenza di un recupero immunitario è
frequente la recidiva della candidosi mucosa (orofaringea e esofagea); in generale una ridotta suscettibilità agli
azoli si osserva nei pazienti con pregressi trattamenti e grave immunodepressione ; anche in questi casi prima di
utilizzare altri farmaci è opportuno provare ad impiegare dosi più elevate di fluconazolo (ceppi di Candida con
suscettibilità dose-dipendente) (400-800 mg/die). In caso di mancata risposta anche ai dosaggi più elevati si può
ricorrere alla somministrazione di amfotericina B deossicolato (0,3-0,7 mg/kg/die). Come ulteriori opzioni possono
essere considerati l’impiego di voriconazolo 200 mg ogni 12 ore per 14-21 giorni oppure una delle echinocandine
disponibili ai seguenti dosaggi: caspofungina 50 mg/die, micafungina 150 mg/die, anidulafungina 200 mg/die (per
la scelta valgono le stesse considerazioni di ordine economico fatte per il trattamento della candidemia ma si
ricorda che soltanto per micafungina esiste l’indicazione terapeutica registrativa). Gli studi effettuati per la
candidosi esofagea indicano una frequenza maggiore di recidiva dopo trattamento con le echinocandine rispetto
al fluconazolo. L’impiego della terapia HAART quando possibile è sempre raccomandata per controbattere una
condizione di grave immunodepressione che è alla base delle recidive di candidosi.
Altre localizzazioni dell’infezione da Candida spp.
Candida spp. possono localizzarsi, soprattutto come conseguenza di candidemia , a livello dell’occhio (corioretinite, endoftalmite), delle meningi (meningite), dell’endocardio (endocardite) o dell’apparato osteoarticolare
(osteomielite, artrite settica). Si tratta di forme cliniche infrequenti e per questo motivo non esistono dati
provenienti da studi clinici controllati che indichino quale sia la migliore terapia da impiegare. In molti casi le
raccomandazioni derivano da casistiche numericamente limitate o da singoli casi clinici più raramente da metaanalisi. Come indicazione generale si ricorda di non impiegare le echinocandine nel caso di localizzazione
oculare o al sistema nervoso centrale per la scarsa penetrazione di questi farmaci a tale livello. Nella tabella 7
vengono riportate schematicamente le indicazioni fornite nelle principali linee guida (IDSA, ESCMID,DMYKG) che
verranno utilizzate e adattate da parte del consulente infettivologo in base alle caratteristiche del paziente .
Tabella 7 – Terapia antifungina nelle localizzazioni rare da Candida spp.
Localizzazione
d’organo
Meningite
IDSA 2009
ESCMID 2012
DMYKG 2011
Commenti
L-AMB 3-5 mg/kg +/FC 25 mg/kg (x4/die)
(per alcune settimane)
seguito da fluconazolo
400-800 mg/die (BIII)
L-AMB 3 mg/kg + FC
150 mg/kg/die per 10
settimane seguito da
fluconazolo 3 mg/kg/die
per 5 settimane (BIII)
o
L-AMB 3 mg/kg/die per
4 settimane +
fluconazolo 6 mg/kg/die
per 4 settimane
Fluconazolo 400-800
mg/die (AII) o
voriconazolo 12/6
mg/kg/die ev seguito da
400 mg/die per os (AII)
(In entrambi i casi se è
stato isolato un ceppo
sensibile)
L-AMB +/- FC per 6-8
settimane seguite da
fluconazolo (BII)
Caspofungina+/- FC
(CII)
D-AMB 0.7-1.0
mg/kg+FC 25 mg/kg
(x4)/d (BIII)
o
L-AMB 3 mg/kg/die
(BIII)
o
Fluconazole 400-800
mg/die (BIII)
In generale vi è
accordo, anche in
assenza di studi clinici
controllati, ad
impiegare in prima
istanza nella terapia
della meningite
amfotericina B
Fluconazolo 400-800
mg/die (BIII)
Voriconazolo 4-8
mg/kg x 2/die (BIII)
Non impiegare le
echinocandine poiché
non raggiungono
concentrazioni di
farmaco adeguate
nell’occhio
D-AMB 0.7-1.0
mg/kg/die (BII) + FC 25
mg/kg (x 4/die)(BIII)
Fluconazolo 400
mg/die per 6-12 mesi
(AII)
O
L-AMB 3 mg/kg/die o
ABLC 5 mg/kg/die per
2-6 settimane seguito
da fluconazolo 400
mg/die per 5-11 mesi
(AII)
L-AMB 3 mg/kg/die o
ABLC 5 mg/kg/die per
2 settimane seguiti da
fluconazolo 400 mg/die
per > 4 settimane (AII)
Fluconazolo 400
mg/die per > 6
settimane (BII)
Fluconazolo 400-800
mg/die (BII)
Voriconazolo 4-8
mg/kg x 2/die (BII)
Non vi sono studi clinici
controllati
randomizzati; le
echinocandine e LAMB sono considerati
dagli esperti i farmaci
da preferire per questa
patologia; la chirurgia è
considerata
indispensabile sulla
base di meta-analsi
(casi clinici).
E’ necessaria una
terapia prolungata per
molti mesi
Endoftalmite/corioretinite D-AMB 0.7-1.0
mg/kg/die +FC 25
mg/kg (x 4/die) (AIII)
Fluconazole 6-12
mg/kg/die (BIII)
Endocardite
Osteomielite
Artrite settica
L-AMB 3-5 mg/kg +/FC 25 mg/kg (x4/die) o
D-AMB 0.6-1.0 mg +/FC 25 mg/kg (x4/die) o
una echinocandina*
(BIII)
Rimozione di
pacemaker e ICDs
fortemente
raccomandata. Trattare
per 4-6 settimane dopo
la rimozione del device
Fluconazolo 400
mg/die per 6-12 mesi o
L-AMB 3-5 mg/kg/die
per diverse settimane
seguito da fluconazolo
per 6-12 mesi (BIII)
Fluconazolo 400
mg/die per almeno 6
settimane o L-AMB 3-5
mg/kg/die per alcune
settimane seguito da
fluconazolo (BIII)
Fluconazolo 400-800
mg/die (BII)
Voriconazolo 4-8
mg/kg x 2/die (BII)
Fluconazolo e/o
amfotericina B
liposomiale sono i
farmaci di scelta
Aspergillosi
Aspergillus spp. sono funghi filamentosi diffusi ubiquitariamente in natura specialmente nel terreno; sono
responsabili di infezioni invasive caratterizzate da elevata letalità soprattutto nei pazienti gravemente
immunocompromessi. I conidi inalati attraverso le vie respiratorie trovano nei macrofagi alveolari la prima linea di
difesa ma sono soprattutto i granulociti neutrofili le cellule dominanti nella risposta immunitaria difensiva nei
confronti delle ife. Le popolazioni di pazienti a rischio di sviluppare l’aspergillosi invasiva (AI) sono aumentate
come conseguenza dell’incremento delle pratiche trapiantologiche e dell’impiego di terapie immunosoppressive;
in tabella 8 sono riportate le popolazioni a rischio di AI; in generale i pazienti ematologici sono quelli a maggior
rischio di sviluppare AI.
Tabella 8- Popolazioni di pazienti a rischio di sviluppare aspergillosi invasiva (AI)
Popolazione a rischio
Neutropenici
Commento
•
•
Riceventi trapianto allogenico di cellule staminali
emopoietiche (Allo-HSCT)
•
•
•
Riceventi trapianto autologo di cellule staminali
emopoietiche (Allo-HSCT)
•
•
•
Trapiantati di organo solido (vedi anche allegato C)
•
•
Pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive per
malattie autoimmunitarie
AIDS
•
•
•
CGD
•
•
•
Altre patologie primitive del sistema immunitario
•
Neutropenia grave (< 100 neutrofili/µL) e prolungata (>
10 gg)
I pazienti a più elevato rischio sono quelli che ricevono
chemioterapia citotossica per leucemia acuta e anemia
aplastica
Rischio elevato nel 1° mese dopo regime di
condizionamento
1-6 mese durante la parziale immunoricostituzione
permane un rischio di AI
> 6 mesi riduzione del rischio (se non vi è necessità di
regimi immunosoppressori per GvHD)
Rischio inferiore di AI rispetto agli allotrapianti
Rischio più elevato nei trapianti con cellule CD34+
Rischio maggiore nei soggetti sottoposti a più di un
HSCT e quelli con precedenti trattamenti con terapie
immunosoppressive per malattia refrattaria
I soggetti sottoposti a trapianti di polmone sono a
rischio più elevato
Il principale fattore di rischio è rappresentato
dall’intensità del regime immunosoppressivo per
controllare il rigetto
Dosi elevati di steroidi per via sistemica (> 20 mg/die di
prednisone per > 3 settimane); inibitori della
calcineurina;
Pazienti gravemente immunodepressi (< 50 linfociti
CD4+/µL)
Difetto ereditario della fagocitosi neutrofila
L’AI è la principale causa di morte in questi soggetti
La diagnosi di AI senza apparenti fattori di rischio deve
portare alla valutazione per una possibile CGD
Sindrome di Job
AIDS, sindrome da immunodeficienza acquisita; AI, aspergillosi invasiva; CGD, malattia cronica granulomatosa; HSCT, trapianto
allogenico di cellule staminali emopoietiche
L’aspergillosi può localizzarsi in qualsiasi organo di un paziente immunocompromesso ma la forma polmonare
costituisce quella più frequente in assoluto. L’angioinvasione prodotta dalle ife è responsabile di trombosi
vascolare e infarto tessutale con necrosi coagulativa. Il quadro clinico dell’AI polmonare è aspecifico essendo
caratterizzato dalla comparsa di infiltrati polmonari, febbre elevata, tosse e meno frequentemente dolore toracico
ed emoftoe. L’aspergillosi invasiva può meno frequentemente localizzarsi al sistema nervoso centrale (meningite,
meningoencefalite, lesioni occupanti spazio, lesioni infartuali con o senza emorragie), al cuore (miocardite,
endocardite, pericardite) , all’occhio (endoftalmite e cheratite), all’osso (osteomielite) al parenchima renale. Si
tratta quasi sempre di forme disseminate anche se localizzazioni primitive possono essere osservate in seguito a
contaminazione diretta (per esempio interventi di neurochirurgia o di cardiochirurgia per sostituzioni valvolari). A
livello polmonare si riconoscono poi alcune peculiari forme invasive (aspergillosi tracheobronchiale e aspergillosi
polmonare cronica necrotizzante), la colonizzazione di lesioni cavitarie preesistenti (aspergilloma polmonare) e
una forma su base allergica (aspergillosi broncopolmonare allergica).
Diagnosi di aspergillosi invasiva- Secondo i criteri dell’EORTC la diagnosi “definitiva” di AI richiede la
dimostrazione diretta di Aspergillus su materiale ottenuto mediante biopsia (De Pauw et al. Clin Infect Dis 2008). La
diagnosi di AI “probabile” può essere posta in base ad un criterio epidemiologico (relativo al paziente, ad esempio
neutropenia prolungata) associato a un criterio microbiologico e/o radiologico (noduli polmonari) (tabella 9).
Tabella 9- Criteri EORTC per la diagnosi di malattia fungina probabile
Fattori dell’ospite
Criteri clinici
Criteri micologici
Neutropenia recente (< 500/µL) di durata
> 10 giorni temporalmente correlata
all’esordio della malattia fungina
Malattia localizzata alle basse vie
respiratorie (presenza di 1 dei 3 segni
seguenti):
• Lesioni dense , ben circoscritte,
con o senza segno dell’alone
(Halo sign)
• Segno della luna crescente (aircrescent sign)
• Cavitazione
Ricevente di trapianto allogenico di cellule
staminale
Tracheobronchite
Ulcerazione, noduli, placche,
pseudomembrane osservate alla
broncoscopia
Esame diretto (citologia o coltura)
• Muffe su escreato, lavaggio
broncoalveolare, brushing
bronchiale o campioni aspirati
dai seni nasali
• Presenza di elementi fungini
indicativi di muffa
• Isolamento in coltura di una
muffa (Aspergillus spp; Fusarium
spp; Mucormicosi;
Scedosporium spp.)
Saggi microbiologici indiretti (rilevazione di
antigeni o componenti della parete)
• Aspergillosi (antigene
galattomannano rilevato su
plasma, siero, liquido di lavaggio
broncoalveolare o liquor)
• Infezioni invasive fungine
(esclusa criptococcosi e
zigomicosi) β-d-glucano rilevato
su siero
Impiego prolungato di steroidi compresi i
pazienti con aspergillosis
broncopolmonare allergica (dose media
giornaliera 0,3 mg/kg di prednisone > 3
settimane)
Infezione sinonasale
Imaging che mostra sinusite + 1 dei
seguenti 3 segni
• dolore acuto localizzato (inclusa
irradiazione all’occhio)
• Ulcere nasali con escare
mucose
• Estensione dai seni paranasali
Trattamento con altri farmaci
immunosoppressivi per le cellule T
(ciclosporina; anti-TNFa; anticorpi
monoclonali (ad sempio alentuzumab) o
analoghi nucleosidici nei precedenti 90
giorni
all’osso
Infezione del SNC
1 dei 2 segni
• lesioni focali (imaging)
• Enhancement meningeo alla TC
o RMN
Candidiasi disseminata
Almeno 1 delle 2 entità dopo un episodio
di candidemia nelle 2 settimane precedenti
• Piccole lesioni a bersaglio (bull’s
eye) a livello di fegato o milza
• Essudati retinici (esame
oftalmoscopico)
L’introduzione della TC a strato sottile e l’impiego dell’antigene galattomannano (GM) su siero hanno
notevolmente migliorato la capacità diagnostica di AI. Nei pazienti ad alto rischio è consigliabile pertanto eseguire
TC a strato sottile e determinazione dell’antigene galattomannano (almeno due determinazioni separate). Per
quanto riguarda l’antigene galattomannano sono considerati positivi valori superiori a 0,5. La dimostrazione di due
risultati sequenziali con un OD ≥ 0.5 porta la specificità del saggio a valori del 98 % nei pazienti ematologici.
L’incidenza di falsi positivi varia dal 5 % negli adulti fino all’83 % nei neonati prematuri. In questi ultimi, i risultati
falsi positivi sono in parte ascrivibili a traslocazione intestinale di galattomannano; un meccanismo simile è stato
ipotizzato nei pazienti neoplastici con gravi mucositi farmaco-indotte. Altre condizioni associate a risultati falsi
positivi descritte in letteratura sono le seguenti: somministrazione endovena di piperacillina-tazobactam e
somministrazione orale o endovena di amoxicillina-clavulanato; terapia di condizionamento con ciclofosfamide;
reattività crociata in pazienti con altre infezioni fungine (penicilliosi marneffei; istoplasmosi; criptococcosi);
patologie autoimmunitarie o a patogenesi autoimmunitaria (trapiantati di fegato con epatite autoimmune; GVHD
cronica). La somministrazione di farmaci antifungini (per esempio per la profilassi primaria nei pazienti
ematologici) riduce notevolmente la sensibilità diagnostica dell’antigene galattomannano. Va inoltre ricordato che
la sensibilità diagnostica di questo test è bassa (30-50%) nei trapiantati di organo solido, nei pazienti
ospedalizzati in ICU e nei pazienti con BPCO.
Poiché il GM è una molecola solubile la sua determinazione può essere effettuate anche su altri fluidi biologici
(per esempio lavaggio broncoalveolare e liquor cefalorachidiano). Due meta-analisi hanno dimostrato che la
ricerca di GM su BAL è più sensibile ma meno specifica rispetto al siero (Guo et al. Chest 2010; Zou et al. Plos One
2012). Non è stato stabilito con certezza un valore soglia per indicare la positività del GM su BAL ma nella
maggior parte degli studi viene utilizzato un valore superiore a 0.5 (Guinea et al. Mycopathologia 2014). La più bassa
specificità del GM su BAL è stata osservata nei pazienti affetti da BPCO come conseguenza probabilmente
dell’elevata colonizzazione da parte di Aspergillus in questa popolazione di pazienti. E’ importante ricordare che il
dato microbiologico va sempre interpretato nel contesto del quadro clinico e ciò è tanto più vero quando si
utilizzano biomarcatori come GM. Nella tabella 10 sono schematizzati la forza e la qualità dell’evidenza relativi al
GM secondo le linee guida dell’ESCMID di prossima pubblicazione (Lagrou et al. ESCMID 2014).
L’utilizzo di altri biomarcatori fungini (1,3-β-d-glucano-marcatore pan-fungino) e della PCR per Aspergillus ,
proposti in molti studi, non viene presa in considerazione in quanto entrambe le metodiche non sono disponibili
presso il nostro laboratorio.
Tabella 10- Evidenze nell’impiego di galattomannano (GM) su vari liquidi biologici per la diagnosi di AI
secondo le linee guida ESCMID 2014
Galattomannano su plasma (siero)
Popolazione
Neutropenia prolungata e
pazienti sottoposti a Allo-HSCT
in assenza di profilassi nei
confronti di muffe
Intervento
GM su sangue per diagnosi di
aspergillosi invasiva
Qualità /forza dell’evidenza
AI
Pazienti con neoplasia
ematologica
- Neutropenici
-Non neutropenici
GM su sangue
Pazienti ricoverati in ICU
GM su sangue
CII
Pazienti sottoposti a trapianto
di organo solido
GM su sangue
CII
Commento
Richiesti 2 determinazioni
consecutive con un OD index ≥
0.5 per la più elevata
accuratezza diagnostica.
Il monitoraggio prospettico
deve essere effettuato con la
valutazione clinica e HRCT
Minore sensibilità nei pazienti
non neutropenici
AII
BII
Migliore performance nei
pazienti neutropenici
Bassa sensibilità, buona
specificità; la maggior parte
degli studi condotti nei
trapiantati di polmone
Galattomannano su lavaggio broncoalveolare
Tutti i pazienti
GM su BAL per diagnosi di
aspergillosi polmonare
AII
Marcatore con ottima efficacia;
il miglior cut-off compreso tra
0.5 e 1.0 (< 0.5 esclude la
diagnosi)
Galattomannano su liquor
GM su CSF per diagnosi di
BII
Non esiste un cut-off validato
aspergillos cerebrale
Fonte: Lagrou K et al. Diagnostic group 2014 ESCMID Aspergillus guidelines (parzialmente modificata)
Monitoraggio microbiologico- L’antigene galattomannano (GM) sul siero è stato proposto come un marcatore
surrogato di risposta alla terapia antifungina in quanto diversi Autori hanno evidenziato una riduzione dei livelli
sierici nei pazienti che rispondono alla terapia o al contrario un graduale incremento o la ricomparsa nei pazienti
con mancata risposta o recidiva della malattia. In uno studio prospettico un incremento dell’OD di 1.0 rispetto al
baseline valutato dopo 7 giorni era predittivo di fallimento della terapia e potenzialmente giustifica una
modificazione del regime antifungino.
Terapia dell’aspergillosi invasiva- I farmaci registrati con indicazione all’impiego nell’aspergillosi invasiva sono :
1) Polieni (amfotericina B deossicolato; amfotericine liposomiche); 2) i triazolici a spettro allargato (voriconazolo,
itraconazolo, posaconazolo) ; 3) tra le echinocandine per ora solo caspofungina.
Scelta del farmaco- Sulla scorta di uno studio clinico randomizzato che ha valutato comparativamente
voriconazolo (6 mg/kg due volte al giorno-dose carico- seguito da 4 mg/kg due volte al giorno) vs amfotericina B
deossicolato (1-1,5 mg/kg/die ev) in cui l’analisi di un outcome composito mise in evidenza una differenza del 21
% (53 % vs 32%) a favore di voriconazolo quest’ultimo è considerato il farmaco di scelta per il trattamento
dell’aspergillosi invasiva (sia per IDSA sia per ESCMID). Amfotericina B liposomiale è considerata la migliore
alternativa a voriconazolo nei pazienti intolleranti o refrattari a voriconazolo. In base ai risultati dello studio
AmbiLoad in cui vennero confrontati due dosaggi iniziali (3 mg/kg/die vs 10 mg/kg/die) con risultati analoghi (46 %
vs 50%) ma maggiore tossicità nel braccio ad alte dosi, il dosaggio di 3 mg/kg/die è quello considerato
raccomandabile anche se nella pratica clinica si ricorre spesso ad un dosaggio più elevato (5 mg/kg/die) in
considerazione della gravità della malattia. Vi è accordo da parte degli esperti ribadito anche da una recente
Consensus italiana (GITMO) a non impiegare più amfotericina B deossicolato a causa della ben nota
nefrotossicità e delle reazioni infusionali che ne richiedono riduzione della dose o sospensione con una riduzione
attesa della risposta (Girmenia et al. Clin Infect Dis 2009) . Per quanto riguarda gli altri farmaci caspofungina
rappresenta una possibile alternativa terapeutica con percentuali di risposta riportate del 32-40 %; anche
itraconazolo somministrato per via endovenosa e posaconazolo (per os) possono essere considerate alternative
impiegabili in caso di intolleranza o refrattarietà alle terapie di prima linea. E’ comunque buona norma non
impiegare itraconazolo o posaconazolo nel caso in cui il regime iniziale sia stato con voriconazolo per il
medesimo meccanismo d’azione e per la possibile resistenza crociata. In tabella 11 sono riportati in maniera
riassuntiva i farmaci utilizzabili e i relativi dosaggi.
Va segnalato che è in corso di verifica da parte di FDA ed EMA l’approvazione di isavuconazolo con l’indicazione
per il trattamento sia di aspergillosi invasiva sia di mucormicosi. Nelle linee guida ESCMID relative all’aspergillosi
invasiva isavuconazolo ha ricevuto un punteggio AII per la terapia di aspergillosi polmonare invasiva in attesa
della pubblicazione dello studio clinico randomizzato e controllato.
Tabella 11- Raccomandazioni per la terapia dell’aspergillosi invasiva
Condizione clinica
•
•
•
•
•
Aspergillosis invasiva
polmonare
Aspergillosi invasiva
dei seni
Aspergillosi
tracheobronchiale
Aspergillosi
polmonare cronica
necrotizzante
Aspergillosi del SNC
Infezione del cuore
(endocardite, pericardite
miocardite)
Osteomielite e artrite settica
Endoftalmite e cheratite
Terapia di I scelta
Voriconazolo 6 mg/kg/ev ogni
12 ore, 1° giorno, quindi 4
mg/kg/ev ogni 12 ore; dose
orale 200 mg ogni 12 ore
Terapia alternativa
•
•
•
•
Amfotericina B
liposomiale (3-5
mg/kg/ev/die
Caspofungina 70 mg
ev 1° giorno, poi 50
mg ev
Itraconazolo 200
mg/ev ogni 12 ore
per 2 giorni quindi
200 mg/die
Posazonazolo 200
mg ogni 6 ore per os,
quindi con
stabilizzazione della
malattia 400 mg ogni
12 ore per os
Richiede una terapia chirurgica Simile all’aspergillosi
e medica
polmonare invasiva
E’ indispensabile una
resezione chirurgica dei tessuti
devitalizzati
Indicata terapia
intraoculare/sistemica +
intervento oftalmologico
(vitrectomia parziale)
Simile all’aspergillosi
polmonare invasiva
Simile all’aspergillosi
polmonare invasiva
Commenti
In assenza di dati clinici
provenienti da studi
randomizzati non è
raccomandato l’impiego
routinario di terapia di
combinazione; la terapia di
combinazione può essere
presa in considerazione in caso
di mancata risposta (clinicoradiologica e microbiologica) o
di peggioramento; in questi
casi è opportuno impiegare
farmaci che agiscono su un
diverso bersaglio
(caspofungina+ azolico;
azolico+ amfotericina B
liposomiale)
Nella forma polmonare cronica
che richiede una terapia della
durata di mesi è opportuno
impiegare un triazolico orale
Esperienza limitata a singoli
casi soprattutto con AMFB
deossicolato.
Esperienza limitata a singoli
casi soprattutto con AMFB
deossicolato.
Terapia topica indicata per la
cheratite; la terapia sistemica
sembra essere importante nella
cura dei casi di endoftalmite
Terapia di combinazione- La disponibilità di nuovi farmaci antifungini con differenti bersagli d’azione e profili di
tossicità favorevoli e dati di studi in vitro e in vivo su modelli animali con evidenze favorevoli hanno fatto porre la
speranza che la terapia di combinazione potesse migliorare l’outcome di pazienti con diagnosi di aspergillosi
invasiva. Nonostante vi siano alcune evidenze dai dati pubblicati che la terapia di combinazione dell’aspergillosi
invasiva possa migliorare la prognosi nei pazienti ematologici (tabella 12) vi sono delle limitazioni metodologiche
(numero limitato di pazienti trattati; numero limitato di pazienti con diagnosi certa o probabile; assenza di studi
prospettici randomizzati) che allo stato attuale non permettono di indicare la terapia di combinazione come una
terapia raccomandata. Una recente analisi, che ha preso in considerazione anche i trials non pubblicati ha
evidenziato che la terapia di combinazione per l’aspergillosi invasiva non è più efficace della monoterapia e il suo
impiego non è giustificato per l’incremento dei costi (Martin-Pena et al. Clin Infect Dis 2014).
La terapia antifungina di combinazione non può quindi essere raccomandata per il trattamento dell’aspergillosi
invasiva; si ritiene pertanto che possa essere presa in considerazione solo in alcuni eccezionali casi singoli come
“terapia di salvataggio” quando vi siano indicazioni di un rapido e drammatico peggioramento clinico e radiologico
della malattia , sia stata esclusa una sindrome da immunoricostituzione , le concentrazioni dei farmaci di prima
scelta siano comprese nel range terapeutico.
Tabella 12- Studi clinici di terapia di combinazione nel trattamento di aspergillosi invasiva
Autore, tipologia
studio
farmaci
Aliff, Cancer 2003; 97:
1025-32-Retrospettivo
% di aspergillosi
certa/probabile
Risultati
Caspofungina+ AMBc vs 30 (leucemici)
L-AMB
C=20%; P=13%
Marr, Clin Infect Dis
2004; 39: 797-802; Marr,
Clin Infect Dis 2005; 40:
1075-6.- Sequenziale
AMBc seguita da
caspo+L-AMB/ABLC vs
AMBc seguita da
voriconazolo
47 (HSCT)
C= 58% vs 75 %; P=42
% vs 25%
Kontoyannis, Cancer
2003; 98: 292-99Retrospettivo
Singh, Transplantation
2006; 81: 320-26Sequenziale
Kontoyannis, Cancer
2005; 103: 2334-37Sequenziale
Caspo+ L-AMB
48 (50% HCST; 50%
leucemici)
CP=48%
Risposta favorevole
60%; aspergillosi certa
83%
Sopravvivenza a 3 mesi
migliore con la terapia di
combinazione; nessuna
differenza sulla
sopravvivenza a 12 mesi
Risposta globale 42%
(22% diagnosi certa)
L-AMB vs
caspo+voriconazolo
87 (100% trapianto
organo solido)
C= 51,1% vs 55%;
P=48,9% vs 45%
Itraconazolo+ AMB
lipidica vs AMB lipidica
11/101 (100% neoplasie C= 36% vs 39%; P=
ematologiche)
64% vs 61%
Maertens, Cancer 2006; Caspo+AMB o
107:2888-97
caspo+triazoli
Terapia di salvataggio
Pazienti
Calliot, Cancer 2007;
110: 2740-46
L-AMB (10 mg/kg) vs LAMB (3 mg/kg)+ caspo
53 (85% ematologici;
53% neutropenici)
refrattari o intolleranti
alla monoterapia
30 (100% neoplasie
ematologiche
Raad, Leukemia
2008;22:496-503
Terapia di salvataggio
Posaconazolo vs HD
(>7,5 mg)LAMB+ caspo
vs HD-LAMB
53 pazienti ematologici
vs 38 vs 52 (controlli
storici)
C=24.5%;P=62.5%
C= 21-40% (nei 3
gruppi); P=60-79%
CP= 100%
Mihu, Cancer 2010;
L-AMB vs
159 pazienti ematologici C=36% (nei 3 gruppi);
116:5290-6
AMB+echinocandine vs
P=64%
Terapia di salvataggio
echinocandine
(retrospettivo)
AMBc= amfotericina B deossicolato; L-AMB= amfotericina B liposomiale; C= certa; P=probabile
Outcome favorevole
70% combo vs 51% LAMB (ns)
Nessuna differenza
risposta alla fine terapia;
morti simili nei due
gruppi (46% vs 45%)
55% con risposta
favorevole (13.7%
completa)
Risposta alla fine
trattamento 67% combo
vs 27% (p=0.028);
sopravvivenza a 12
settimane 100% vs 80%
Risposta favorevole
globale 40%
posaconazolo, 8% HDLAMB, 11% combo (P<
0.001)
Nessuna differenza nella
risposta: Combo 9%,
Ech 13%, LAMB 3%
Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
Si tratta di una patologia polmonare causata da una reazione di ipersensibilità nei confronti di Aspergillus
fumigatus che può complicare il decorso clinico di pazienti affetti da asma bronchiale e fibrosi cistica (Agarwal et al.
Clin Exp Allergy 2013). Occasionalmente l’ABPA può insorgere in pazienti affetti da altre patologie polmonari (BPCO,
bronchiectasia idiopatica, bronchiectasia post-tubercolare, bronchiectasia secondaria a sindrome di Kartagener,
malattia cronica granulomatosa e sindrome da iper-IgE). Secondo una stima recente ne sarebbero affetti a livello
mondiale circa 4,8 milioni di individui con asma attiva e di questi circa 1 milione nella sola Europa (Denning et al.
Med Mycol 2013). Clinicamente i pazienti presentano asma non controllata, broncospasmo, emottisi e tosse
produttiva. Altri sintomi riportati sono febbricola, calo ponderale e astenia. In tabella 13 sono riportati i criteri
diagnostici per ABPA proposti dal gruppo di lavoro dell’ISHAM.
Tabella 13- Nuovi criteri proposti per la diagnosi di aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
Condizioni predisponenti
Asma bronchiale, fibrosi cistica
Criteri obbligatori (entrambi devono essere presenti)
Positività a cutireazione nei confronti di Aspergillus di tipo I (ipersensibilità cutanea
immediata verso antigene di Aspergillus) o elevati livelli di IgE contro Aspergillus
fumigatus
Livelli elevati di IgE totali (> 1000 IU/mL)*
Altri criteri (almeno 2 di 3)
Presenza di precipitine o anticorpi IgG nei confronti di A.fumigatus
Alterazioni radiografiche polmonari compatibili con ABPA§
Valori di eosinofili totali > 500/µL (nei pazienti non trattati con steroidi- il dato può essere
anche storico)
* Se nel paziente sono soddisfatti tutti gli altri criteri può essere considerato accettabile anche un valore di IgE < 1000 IU/mL.
§ Un quadro radiografico compatibile con ABPA può essere transitorio (i.e., addensamento, noduli, tram-track opacities (opacità su linee
parallele), toothpaste/finger-in-glove opacities (dita nel guanto espressione di broncocele) o permanente (i.e. linee parallele e ombre ad
anello, bronchi ectasie e fibrosi pleuropolmonare)
La terapia dell’ABPA si avvale di farmaci ad attività anti-infiammatoria (corticosteroidi per via sistemica) per
sopprimere l’attività immunitaria e di farmaci antifungini per ridurre la carica fungina a livello delle vie aeree. Gli
obiettivi della terapia sono il controllo dell’asma, la prevenzione e il trattamento delle esacerbazioni acute e
l’arresto dello sviluppo di bronchi ectasie. La patologia è di pertinenza squisitamente pneumologia. Per quanto
riguarda la terapia antifungina quest’ultima richiede l’impiego di itraconazolo 200 mg due volte al giorno (con
TDM) per almeno 16 settimane.
Criptococcosi
La criptococcosi è una grave infezione micotica osservata prevalentemente in paziente immunocompromessi (La
Hoz et al. Drugs 2013); è causata da Cryptococcus neoformans (sierotipi A, D e AD) e C. gattii (sierotipi B e C);
quest’ultimo responsabile di infezioni soprattutto in soggetti immunocompetenti è presente nelle aree tropicali e
subtropicali anche se più recentemente è stata descritta una epidemia in Canada (Isola di Vancouver, British
Columbia) che sembra essersi diffusa anche nelle regioni settentrionali degli USA (Harris et al. Clin Infect Dis 2011). Il
fungo è responsabile soprattutto di quadri di meningite e meningoencefalite in particolare nei pazienti affetti da
AIDS. Al di fuori del paziente con infezione da HIV è possibile osservare la criptococcosi nei soggetti affetti da
numerose patologie (tabella 14 ) che comportano una riduzione della capacità di risposta cellulo-mediata del
sistema immunitario.
Tabella 14- Patologie e condizioni predisponenti associate allo sviluppo di criptococcosi
Infezione da HIV (conta dei linfociti CD4+ ≤ 200/µL)
Terapia steroidea cronica
Trapianto di organo solido
Trapianto di cellule staminali emopoietiche
Neoplasie ematologiche (linfoma di Hodgkin; linfoma non Hodgkin)
Terapie biologiche (etanercept; infliximab; alemtuzumab)
Neoplasie
Diabete mellito
Cirrosi epatica
Linfocitopenia CD4+ idiopatica
Insufficienza renale cronica
Malattie del connettivo (LES; sarcoidosi; sindrome da iperIgM e/o IgE)
L’infezione inizia generalmente a carico dell’apparato respiratorio causando raramente sintomi a questo livello;
quindi il fungo si dissemina per via ematogena e raggiunge il sistema nervoso centrale dove provoca come detto
un quadro di meningite o di meningoencefalite. I sintomi meningei (cefalea, rigor nucalis, vomito, segni ipertonicoantalgici) , soprattutto nei pazienti gravemente immunocompromessi possono mancare (in parte o del tutto) e
sono presenti complessivamente nel 25 % dei casi. Spesso l’unico sintomo presente è la cefalea che si
caratterizza per la persistenza e la non responsività ai farmaci antidolorifici; è pertanto necessario quando sia
nota la condizione di immunodepressione un elevato indice di sospetto della malattia.
Diagnosi di meningite criptococcica- E’ necessario eseguire la puntura lombare con esame chimico-fisico del
LCR, colorazione con inchiostro di china, ricerca dell’antigene criptococcico e coltura per miceti. L’esame
chimico-fisico del LCR in genere si caratterizza per la presenza di un liquor limpido con una spiccata
ipoglicorrachia , modesta iperproteinorrachia e scarsa cellularità; nei pazienti affetti da AIDS; tanto maggiore è il
grado di immunodepressione tanto minore sarà la cellularità sul liquor. La diagnosi di certezza richiede
l’isolamento del micete dal liquor; tuttavia una diagnosi presuntiva può essere effettuata rapidamente con la
colorazione con inchiostro di china (India ink) e con la ricerca dell’antigene criptococcico; il primo, soprattutto nei
pazienti affetti da AIDS, presenta una sensibilità dell’80 %; l’antigene criptococcico (test rapido la cui risposta è
disponibile nel giro di poche ore) presenta una sensibilità del 97-98 % e una specificità del 98-100 % . L’antigene
criptococcico può essere ricercato anche sul siero (con sensibilità e specificità sovrapponibile a quella osservata
sul liquor nei pazienti con meningite criptococcica), su liquido di lavaggio broncoalveolare e urina. L’antigene
viene titolato ed è considerato positivo un titolo uguale o superiore a 1:4-1:8.
E’ opportuno sempre eseguire anche emocoltura e urinocoltura per miceti per documentare una infezione
disseminata.
Altri metodi di diagnosi- Cryptococcus neoformans può essere documentato anche su biopsie provenienti da
cute, midollo osseo, polmone, linfonodi; si utilizzano colorazioni specifiche per miceti (Grocott-Gomori, PAS) e la
colorazione con mucicarminio per la capsula.
Monitoraggio microbiologico- Nella meningite criptococcica e’ necessario documentare una negativizzazione
della liquorcoltura (almeno una anche se sarebbero richieste 2 esami consecutivi negativi) prima di de-escalare
la terapia iniziale (vedi dopo).
Terapia- La meningite criptococcica non trattata conduce invariabilmente a morte; è necessario pertanto istituire
una terapia antimicotica il più precocemente possibile; l’obiettivo principale è rappresentato dalla necessità di
sterilizzare il LCR il più rapidamente possibile con una terapia di associazione; tradizionalmente la terapia
prevede una fase di induzione di 2 settimane impiegando amfotericina B deossicolato più flucitosina;
la necessità di impiegare dosi crescenti di amfotericina B deossicolato per raggiungere il dosaggio appropriato
(0,7-1 mg/kg) e i frequenti effetti collaterali durante l’infusione (febbre elevata; artralgie; flebiti) oltre alla nota
nefrotossicità fanno oggi preferire l’impiego di amfotericina B liposomiale pur essendo quest’ultima più costosa; il
costo del farmaco verrebbe ammortizzato da una durata inferiore della degenza. La terapia di combinazione è
considerata sempre la prima scelta nel trattamento della meningite criptococcica anche al di fuori del paziente
con infezione da HIV (Perfect et al. Clin Infect Dis 2010). Le linee guida dell’IDSA, aggiornate nel 2010, hanno a questo
proposito individuato tre scenari possibili: paziente con infezione da HIV; paziente sottoposto a trapianto
d’organo; paziente HIV-sieronegativo non sottoposto a trapianto. Nel primo e nell’ultimo scenario viene sempre
indicato dalle linee guida l’impiego iniziale di amfotericina B deossicolato con possibilità di modificare con una
formulazione liposomica nel caso di insufficienza renale mentre nel paziente trapiantato di organo solido l’opzione
iniziale è considerata una formulazione liposomica di amfotericina . Sulla scorta della nostra esperienza e per
quanto sopra riportato in relazione alla tossicità di amfotericina B deossicolato si ritiene di indicare come
trattamento privilegiato in tutti gli scenari clinici l’impiego dall’inizio di amfotericina B liposomiale anche a discapito
di amfotericina B in complessi lipidici (ABLC) che pur avendo un costo inferiore alla prima, si caratterizza per
molti degli effetti collaterali associati alla formulazione deossicolato. Nei pazienti con una elevata carica micotica
sul LCR (definita in base al CFU o al titolo dell’antigene criptococcico) la dose di amfotericina B liposomiale può
essere incrementata fino a 6 mg/kg/die .
Alla fase di induzione segue una terapia di consolidamento per almeno 8 settimane con fluconazolo ad alte dosi
(6-12 mg/kg/die). Nei pazienti immunocompromessi è poi necessario effettuare una terapia di mantenimento (di
durata variabile a seconda della tipologia di paziente) sempre con fluconazolo . Nei pazienti trapiantati viene
suggerito di proseguire la terapia di mantenimento per 6-12 mesi poiché i tassi di recidiva tardiva non superano
l’1-3% (Singh et al. Transplantation 2005; Baddley et al. Am J Transplant 2013).
E’ possibile anche nei pazienti con infezione da HIV sospendere la terapia di mantenimento dopo avere ottenuto
una significativa immunoricostituzione in seguito all’istituzione di una terapia antiretrovirale efficace (vedi tabella
15). Benché non vi siano studi con numerosità del campione significativa vi è accordo che dopo aver ricevuto
almeno 1 anno di terapia di mantenimento con triazoli, una conta dei linfociti CD4+ > 100/µL e un controllo della
replicazione di HIV per > 3 mesi si possa sospendere la terapia cronica antifungina (Mussini et al. Clin Infect Dis 2004).
La persistente positività dell’antigene criptococcico su siero (a titoli non elevati) in assenza di segni clinici di
malattia (e con esami colturali negativi) non costituisce in questi pazienti una controindicazione alla sospensione
della terapia antimicotica di mantenimento (Antinori, Am J Med 2007).
Per la localizzazione polmonare (con sintomi da lieve a moderato), dopo aver escluso con la puntura lombare il
coinvolgimento cerebrale, può essere considerata la terapia con il solo fluconazolo (400 mg/die) per almeno 6-12
mesi. Nei casi gravi (per esempio con quadro di ARDS) è indicato il trattamento come nei pazienti con
coinvolgimento cerebrale.
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS)
Nel corso degli ultimi anni è stata descritta sia nei pazienti con infezione da HIV sia nei trapiantati di organo solido
la possibile comparsa in seguito ad una ricostituita capacità di risposta immunitaria, di una sindrome
infiammatoria denominata IRIS (sindrome infiammatoria da immunoricostituzione). Tale sindrome può presentarsi
con un peggioramento del quadro clinico dopo iniziale miglioramento indotto dalla terapia antifungina(forma
paradossa) oppure con la comparsa ex-novo detta anche smascheramento (unmasking) di una infezione latente .
Clinicamente la IRIS può presentarsi con il quadro clinico di una meningite asettica, con lesioni cerebrali
espansive, idrocefalo, noduli polmonari, linfadenite e cellulite oppure con una meningite con liquorcoltura positiva
ed elevata cellularità (nel caso di unmasking IRIS) Nel paziente trapiantato la IRIS viene osservata in seguito alla
rapida riduzione della terapia immunosoppressiva in associazione all’inizio della terapia antifungina. In questi
pazienti si ritiene che il quadro possa essere precipitato dalla transizione da una risposta prevalentemente di tipo
Th2 (indotta dai farmaici immunosoppressori) ad una risposta Th1 (pro-infiammatoria). Nei pazienti con infezione
da HIV una rapida risalita dei valori dei linfociti CD4+ indotta dalla terapia antiretrovirale rappresenta l’evento
scatenante questa sindrome. In questi ultimi la prevalenza della comparsa di IRIS è globalmente del 19,5% ed è
responsabile della morte del paziente nel 20.8% (Muller et al. Lancet Infect Dis 2010). Il momento migliore per iniziare
la terapia antiretrovirale nei pazienti HIV-sieropositivi in cui venga posta diagnosi di meningite criptococcica resta
non definito con precisione. Poiché si tratta di pazienti gravemente immunocompromessi l’inizio precoce della
terapia antiretrovirale è generalmente consigliato ma va considerato anche il rischio di complicanze e morte
indotto dalla IRIS. Per tale motivo la maggior parte delle linee guida consigliano di iniziare la terapia antiretrovirale
dopo almeno 2-10 settimane dall’inizio della terapia antifungina. Uno studio recente condotto in Sudafrica e
Uganda su pazienti con meningite criptococcica AIDS-correlata (trattata per 14 giorni con amfotericina B 0,7-1
mg/kg/die + fluconazolo 800 mg/die seguiti da fluconazolo) che iniziavano la terapia antirtrovirale precocemente
(1 o 2 settimane dopo la diagnosi) o dopo 5 settimane dalla diagnosi ha mostrato a 26 settimane un eccesso di
morti con l’inizio precoce della terapia antiretrovirale (45% vs 30% HR 1.73; IC 95% 1.06-2.82;P=0.03) (Boulware et
al. N Engl J Med 2014). Diversi studi hanno valutato i possibili fattori di rischio per la comparsa di IRIS nei pazienti
con criptococcosi AIDS-associata. A parte l’inizio precoce della terapia antiretrovirale (peraltro non dimostrato in
alcuni studi), la presenza di fungemia, valori elevati di antigenemia e una ridotta risposta infiammatoria iniziale nel
liquor (conta dei globuli bianchi < 25/µL e protidorrachia < 50 mg/dL) sono altri fattori di rischio indicativi di una
infezione micotica grave e/o con elevata carica micotica. Sulla base di questi dati sembra pertanto opportuno
dilazionare di almeno 4 settimane l’inizio della terapia antiretrovirale e comunque non intraprenderla prima di
avere dimostrato la sterilizzazione della liquorcoltura.
E’ opportuno ricordare che la diagnosi di IRIS resta una diagnosi di esclusione e in ogni caso devono essere
effettuate tutte le indagini microbiologiche utili per escludere o confermare una recidiva di malattia criptococcica o
la presenza di nuove patologie opportunistiche. Non esiste una definizione condivisa di IRIS ma si consiglia di
fare riferimento alle definizioni di forma paradossa e a quella di patologia associata alla terapia antiretrovirale (che
comprende l’unmasking IRIS) proposte dall’International Network for the Study of HIV-associated IRIS (INSHI)
(Haddow et al. Lancet Infect Dis 2010).
Antigenemia criptococcica e pre-emptive therapy.
La possibile presenza di antigenemia criptococcica isolata in pazienti HIV-sieropositivi asintomatici ma con grave
immunocompromissione era una situazione clinica nota anche prima dell’introduzione delle terapie antiretrovirali
altamente efficaci (HAART). Tuttavia la sua rilevanza da un punto di vista prognostico è emersa chiaramente,
soprattutto nei Paesi a risorse limitate, dopo l’introduzione della HAART. Uno studio condotto in Sudafrica ha
dimostrato che avere uno screening per l’antigene criptococcico negativo sul plasma 2 settimane prima dell’inizio
della terapia antiretrovirale è associato ad un valore predittivo negativo del 100% per lo sviluppo di meningite
criptococcica nel primo anno di terapia antiretrovirale. Al contrario la sua positività si associa alla comparsa di
meningite criptococcica in più di un quarto dei pazienti con un adjusted hazard di morte del 3.2% (Jarvis et al. Clin
Infect Dis 2009). Poiché l’antigene criptococcico è rilevabile nel siero con una mediana di 3 settimane prima della
comparsa di meningite criptococcica , l’esecuzione del test e il trattamento dei soggetti risultati positivi
rappresenta un potenziale metodo per ridurre la letalità associata a questa patologia che rimane elevata anche in
epoca HAART. Nel 2011 l’OMS ha dichiarato che l’inizio precoce della terapia antiretrovirale costituisce la
strategia preventiva più efficace per ridurre l’incidenza e l’elevata letalità della meningite criptococcica.Come
raccomandazione condizionale l’OMS ha indicato lo screening routinario e il trattamento dell’antigenemia
criptococcica prima dell’inizio della terapia antiretrovirale nei pazienti naive con valori di linfociti CD4+ inferiori a
100/uL in aree con elevata prevalenza (circa il 3%) di antigenemia criptococcica. Diversi Paesi a cosiddette
risorse limitate (Sudafrica, Mozambico, Ruanda) hanno implementato questa strategia ma il suo impiego è stato
evocato anche nei Paesi a risorse elevate (Rajasingham et al. Clin Infect Dis 2012). Uno studio condotto a Londra in
pazienti con nuova diagnosi di infezione da HIV e conta dei linfociti CD4+ < 100/µL ha indicato una prevalenza
pari al 5% (Patel et al J Infect 2013). Più recentemente i CDC hanno condotto uno studio retrospettivo sul siero di
1872 pazienti con infezione da HIV e conta dei linfociti CD4+ < 100/µL raccolti dal 1986 al 2012 dal Multicenter
AIDS Cohort Study (MACS) dimostrando una prevalenza globale di antigene mia criptococcica negli Stati Uniti del
2.9% (IC 95% 2.2%-3.7%) (McKenney et al. MMWR 2014). Sulla base di questi dati i CDC suggeriscono
l’implementazione di una strategia di screening che sarebbe cost-effective. Non si dispongono di dati sulla
prevalenza dell’antigenemia criptococcica nella popolazione italiana di pazienti HIV-sieropositivi ma è verosimile
che non si discosti di molto da quanto segnalato negli Stati Uniti. Si suggerisce pertanto di effettuare tale
screening in tutti i pazienti con diagnosi di infezione da HIV “late presenter” (linfociti CD4+ 50-100/µL) prima di
intraprendere la terapia antiretrovirale e di effettuare una terapia pre-empitive con fluconazolo secondo quanto
riportato nell’algoritmo in figura 4.
Riscontro di positività per HIV
(i.e., anti-HIV+)
Linfociti CD4+ < 50100/µL
Negativo
CRAg screening
Positivo
Sintomi
Asintomatico*
Terapia
HAART
Puntura lombare
CM
Fluconazolo 800
mg/die x 2
settimane
Trattare la meningite
criptococcica
secondo linee guida
Inizio HAART dopo 2
settimane
Fluconazolo 400 mg/die
x 8 settimane
Figura 4- Algoritmo per l’implementazione dello screening per la ricerca di antigene criptococcico (CrAg) e la terapia pre-emptive. * E’ consigliabile effettuare
la puntura lombare in tutti i pazienti con risultato positivo per l’antigene criptococcico su siero. Inoltre è sempre consigliabile eseguire almeno 1 emocoltura
per miceti. CM= meningite criptococcica; HAART= Highly active antiretroviral therapy . Fonte Jarvis et al. JIAPAC 2012
Tabella 15- Schemi di terapia della criptococcosi
Localizzazione
Sistema nervoso centrale
(meningite criptococcica)
Terapia di I scelta
Induzione (minimo 2 settimane)
Amfotericina B liposomiale 3-4
mg/kg/die ev + flucitosina 100
mg/kg/die ev (refratto in 4
somministrazioni) *
oppure
Amfotericina B liposomiale 3-4
mg/kg/die per 4-6 settimane
(schema senza flucitosina)
oppure
Amfotericina B deossicolato 0,7-1
mg/kg/die ev + flucitosina 100
mg/kg/die (refratto in 4
somministrazioni)
Alternative
• Fluconazolo 800-1200
mg/die ev + flucitosina 100
mg/kg/die (refratto in 4
somministrazioni) per 6-10
settimane
• Fluconazolo 800-2000 mg
/die per 10-12 settimane
(quando impiegato da solo
va utilizzata la dose
massima tollerata e
comunque si suggerisce di
utilizzare almeno 1200
mg/die in considerazione
dell’effetto statico del
farmaco)
Consolidamento: minimo 8
settimane
Fluconazolo 400 mg/die per os
o
Fluconazolo 800 mg/die per os
(dosaggio consigliato nel caso in
cui non sia stata utilizzata
flucitosina nella terapia di
induzione)
Mantenimento : fluconazolo 200
mg/die per os
* Itraconazolo 200 mg x2/die per os
La terapia di mantenimento può
essere sospesa nei pazienti che
presentino immunoricostituzione in
seguito a terapia HAART (CD4>
100/µL > 6mesi)
Polmone
Fluconazolo 400 mg/die per os per
6-12 mesi
•
•
* Schema consigliato
Itraconazolo 400 mg/die
per os per 6-12 mesi
Amfotericina B
deossicolato 0,5 mg/kg/die
ev (dose totale 1-2 g)
Mucormicosi (Zigomicosi)
Mucormicosi è il termine utilizzato per descrivere le infezioni causate da funghi appartenenti all’ordine Mucorales.
Zigomicosi, usato in precedenza e come sinonimo è considerato meno accurato per descrivere questa grave
patologia in base alla recente riclassificazione tassonomica che ha abolito gli Zygomycetes come classe (Spelberg
et al. Clin Microbiol Rev 2005, Kwon-Chung Clin Infect Dis 2012). Gli zigomiceti sono microrganismi ubiquitari e termo-
tolleranti presenti soprattutto come saprofiti nel materiale organico ; producono in maniera significativa spore che
vengono inalate. I membri dell’ordine Mucorales causano le forme più gravi di zigomicosi che oggi vengono
come detto preferibilmente riferite come mucormicosi . I miceti appartenenti al genere Entomophthorales sono
responsabili di forme a decorso cronico a carico della mucosa nasale e dei tessuti sottocutanei osservate per lo
più in individui immunocompetenti in aree tropicali e subtropicali. La mucormicosi è considerata una infezione
emergente, soprattutto nei pazienti ematologici in particolare tra coloro che sono stati sottoposti a profilassi
antifungina come cosiddette “breakthrough infection” (tabella 16). I generi responsabili della maggior parte dei
casi di mucormicosi sono : Rhizopus, Mucor, Lichtheimia (in precedenza nota come Absidia), Cunninghamella,
Rhizomucor, Apophysomyces e Saksenaea. Nei pazienti ematologici la localizzazione più frequente è quella
polmonare ma possono essere coinvolti altri siti (seni paranasali, encefalo, cute, tratto digerente) e talora si
osservano quadri di malattia disseminata (più di un sito coinvolto).
Tabella 16 – Fattori predisponenti per mucormicosi nei pazienti con neoplasie ematologiche e/o
sottoposti a trapianto di cellule staminali
Neutropenia prolungata (> 3 settimane) e grave (< 200 neutrofili/µL)
Monocitopenia (< 100/µL)
Somministrazione prolungata (> 3 settimane) di alte dosi di corticosteroidi (prednisone o equivalente >
1mg/kg/die)
Sovraccarico di ferro (valutato con elevati indici di ferro, o con colorazione su biopsia osteomidollare)
Trapianto di cellule staminali ad alto rischio (Donatore non correlato; donatore aploidentico; da cordone ; depleto
di cellule T)
GvHD grave e suo trattamento (specialmente con corticosteroidi)
Recidiva di leucemia
Precedente esposizione a farmaci antifungini attivi verso Aspergillus (specialmente voriconazolo)?
Iperglicemia prolungata (a digiuno > 200 mg/dL); iperglicemia associata a terapia con corticosteroidi; diabete
mellito
GvHD, graft versus host disease
Fonte : Kontoyannis et al. Blood 2011
Tabella 17- Condizioni predisponenti associate a mucormicosi
Diabete mellito
Chetoacidosi
Trapianto allogenico di cellule staminali
Trapianto di organo solido
Emocromatosi in terapia con deferoxamina
Neutropenia
Diagnosi – La diagnosi di mucormicosi si basa su un elevato indice di sospetto (condizioni predisponenti, vedi
tabella 16 e 17), segni e sintomi clinici di presentazione , imaging ed esame istopatologico e colturale di campioni
clinici appropriati.
I campioni utilizzabili per la diagnosi istopatologica e colturale sono rappresentati da scraping cutaneo da lesioni
della cute; scraping e aspirato da lesioni dei seni (forma rinocerebrale); lavaggio broncoalveolare; materiale
proveniente dal naso; biopsie tissutali in pazienti con forme gastrointestinali e/o disseminate.
Il materiale raccolto (seni nasali o escreato) e le biopsie devono essere analizzati impiegando KOH al 10% o
Fungi-Fluor ; gli elementi fungini possono essere scarsi nei campioni citologici e quando presenti possono essere
frammentati. Le caratteristiche su materiale citologico sono quelle di ife rifrangenti (6-15 µm), cellule ingrossate e
talora ife distorte. L’esame istopatologico mostra un processo infiammatorio suppurativo con focali aree di
infiammazione granulomatosa; le ife (diametro 6-30 µm) appaiono non-settate o pauci-settate e irregolarmente
ramificate (con angoli > 90°); è caratteristica l’angioinvasione con trombosi e infarto. Le colorazioni con
ematossilina-eosina (EE) devono essere completate con colorazioni specifiche per miceti (Grocott –Gomori
argento o PAS).
Questi funghi sono come è noto di difficile dimostrazione in coltura e negli ultimi anni sono stati impiegati con
successo metodi molecolari per l’identificazione. La crescita in coltura è rapida e si verifica in genere in 24 ore a
temperature di 25-37°C. La coltura da un sito sterile conferma la diagnosi di mucormicosi e permette la precisa
identificazione di genere e di specie.
Non sono disponibili test antigenici specifici per la rilevazione delle infezioni causate dai miceti responsabili di
mucormicosi. L’1-3 β-d-glucano , un componente della parete fungina di molti miceti (e quindi considerato un
antigene pan-fungino) è assente in Mucorales. L’antigene galattomannano può essere occasionalmente positivo
in corso di mucormicosi ma un risultato negativo (su siero e BAL) in un paziente a rischio e con un quadro
compatibile di infezione fungina invasiva incrementa la verosimiglianza di mucormicosi invasiva.
Per quanto riguarda la diagnosi radiologica alcune modificazioni sembrano essere osservate più frequentemente
nei pazienti affetti da mucormicosi rispetto ad altre infezioni da funghi filamentosi. Il segno dell’alone (“halo sign”)
e quello della semiluna (“air crescent sign”) sono generalmente considerati come indicativi di infezione fungina a
carico delle basse vie respiratorie. Il cosiddetto “segno dell’alone inverso” (cioè un’area di opacità a vetro
smerigliato circondata da un anello di consolidamento) sembra essere più tipica della mucormicosi rispetto
all’aspergillosi invasiva. In uno studio non controllato su 189 pazienti il segno dell’alone inverso era presente nel
19% dei casi di mucormicosi, in meno dell’1% di aspergillosi invasiva e in nessun paziente con fusariosi.
Terapia- Di tutti i farmaci antifungini disponibili amfotericina B mostra la migliore attività in vitro nei confronti della
maggior parte delle specie responsabili di mucormicosi. Alcune specie però, ad esempio Cunninghamella e
Rhizopus , presentano valori di MIC più elevati. Gli azoli con la sola eccezione di posaconazolo non sono attivi
nei confronti degli zigomiceti. Posaconazolo è stato utilizzato come terapia di salvataggio della zigomicosi in due
studi di 91 e 24 pazienti con percentuali di successo riportate rispettivamente del 60 % e 79 %. Le echinocandine
risultano almeno in vitro inattive nei confronti degli zigomiceti.
Amfotericina B deossicolato è stata considerata per molti anni il trattamento di scelta della mucormicosi con
dosaggi raccomandati compresi tra 1 e 1,5 mg/kg/die; diversi studi recenti supportano l’impiego di amfotericina B
liposomiale come trattamento di prima scelta della mucormicosii. Una revisione di 120 pazienti ematologici ha
mostrato tassi di sopravvivenza del 67 % nei pazienti trattati con amfotericina B liposomiale rispetto al 39 % dei
trattati con amfotericina B deossicolato (p=0.02). In un altro studio retrospettivo italiano su 59 pazienti ematologici
con zigomicosi certa o probabile le percentuali di risposta erano del 58 % nei trattati con amfotericina B
liposomiale contro il 23 % nei trattati con amfotericina B deossicolato. Benchè la dose e la durata della terapia
con amfotericina B liposomiale non sia stata stabilita con certezza si tende ad impiegarla a dosaggi più elevati (510 mg/kg/die) di quelli usualmente utilizzati. Le più recenti linee guida sia dell’ESCMID sia dell’ECIL concordano
nel considerare amfotericina B liposomiale (a dosi uguali o superiori a 5 mg/kg/die) la terapia di prima scelta per il
trattamento della mucormicosi (Skiada et al. Haematologica 2013; Cornely et al. Clin Microbiol Infect 2014). L’amfotericina B
in complessi lipidici (5 mg/kg/die) può rappresentare una alternativa se è stata esclusa una localizzazione
cerebrale. Nei pazienti con localizzazione al sistema nervoso centrale viene raccomandato l’impiego di una dose
maggiore (10 mg/kg/die) di amfotericina B liposomiale per un periodo iniziale di almeno 28 giorni.
La terapia medica deve essere associata a debridement chirurgico del tessuto necrotico da parte di un chirurgo
esperto nel trattamento di questa patologia. Uno studio retrospettivo relativo a 30 pazienti combinato con l’analisi
della letteratura relativa a 225 pazienti affetti da mucormicosi ha mostrato che il debridement chirurgico
polmonare riduceva la mortalità da 62% a 11%. Due recenti revisioni della letteratura (Roden et al. Clin Infect Dis 2005;
Zaoutis et al. Pediatr Infect Dis J 2007) hanno documentato migliori tassi di sopravvivenza con un approccio combinato
di terapia chirurgica e medica. Per i pazienti refrattari o intolleranti alla terapia con gli antifungini di prima scelta il
posaconazolo è considerato il farmaco di scelta per la terapia di salvataggio (200 mg quattro volte al giorno o 400
mg due volte al giorno).
Una volta stabilizzata la malattia (almeno 3 settimane di terapia parenterale con L-AMB) può essere impiegato
posaconazolo per os 200 mg quattro volte al giorno come terapia di mantenimento. Per migliorare l’assorbimento
e quindi le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo è importante dare alcune indicazioni ai pazienti:
assunzione con un pasto a elevato contenuto lipidico; con bevande acide; sospendere terapie che riducono
l’acidità gastrica (soprattutto gli inibitori di pompa protonica). E’ inoltre necessario monitorare le concentrazioni
plasmatiche di posaconazolo dopo 7 giorni di terapia per assicurarsi che i livelli del farmaco siano almeno >
1µg/mL ( ma idealmente > 2 µg/mL poiché la MIC 90 per Mucorales è > 1 µg/mL). In figura 5 sono riportate le
opzioni raccomandate per il trattamento della mucormicosi
Mucormicosi invasiva
Debridement chirurgico
Normale funzione renale
Funzione renale alterata
Posaconazolo 200 mg x
4/die
Amfotericina B liposomiale 5-10
mg/kg/die ev
o
Amfotericina B complessi lipidici
5 mg/kg/die ev
Quadro refrattario
/intolleranza
o
Malattia stabile/migliorata
Figura 5- Algoritmo diagnostico-terapeutico per la mucormicosi
Istoplasmosi
L’istoplasmosi è una infezione causata da miceti dimorfi: Histoplasma capsulatum var. capsulatum (endemico
negli Stati Uniti, America centro-meridionale, Africa e Asia) e da H.capsulatum var. duboisii (endemico
esclusivamente in Africa dove coesiste con l’altra varietà). La distribuzione geografica di questi miceti è
influenzata dalle caratteristiche del suolo , dall’umidità e dal clima; le deiezioni di uccelli e di pipistrelli favoriscono
la crescita del microrganismo nel terreno aumentandone la sporulazione. Nel nostro Paese sono segnalati casi
autoctoni in persone che vivono nella pianura padana e riattivazioni in pazienti immunocompromessi (soprattutto
HIV-sieropositivi) che hanno vissuto o soggiornato in aree endemiche (Antinori et al. Medicine 2006; Antinori Am J Trop
Med Hyg 2014). Nel soggetto immunocompetente l’istoplasmosi può essere osservata come patologia polmonare in
genere autolimitante soprattutto in viaggiatori con fattori di rischio specifici (speleologi).
Diagnosi- La diagnosi richiede la dimostrazione del micete in coltura (emocoltura, liquorcoltura, urinocoltura) o su
materiale bioptico (cute, midollo osseo, altri campioni). Negli Stati Uniti è disponibile un saggio per la rilevazione
dell’antigene di istoplasma su sangue e urina .
Terapia- In tabella 18 sono riportate le indicazioni alla terapia antifungina per l’istoplasmosi secondo quanto
riportato nelle linee guida statunitensi.
Tabella 18- Indicazioni alla terapia antifungina in corso di istoplasmosi
Indicazioni certe, efficacia certa o probabile
• Infezione polmonare acuta diffusa con sintomi da
moderatamente gravi a gravi
• Infezione polmonare cronica cavitaria
• Infezione disseminata progressiva
• Infezione del sistema nervoso centrale
Indicazioni incerte, efficacia non nota
• Infezione polmonare acuta focale (asintomatica o con sintomi
lievi che persistono > 1 mese)
• Linfoadenite mediastinica
• Granuloma mediastinico
• Sindromi infiammatorie trattate con steroidi
Non raccomandata, efficacia incerta o inefficacia
• Fibrosi mediastinica
• Noduli polmonari
• Broncolitiasi
• Sindrome oculare presunta
I farmaci antifungini che mostrano attività nell’istoplasmosi sono l’amfotericina B deossicolato, amfotericina B
liposomiale, amfotericina B in complessi lipidici e itraconazolo; non vi sono evidenze relative all’impiego delle
echinocandine.
In tabella 19 sono riassunte le indicazioni con i farmaci e i dosaggi indicati per l’istoplasmosi nelle linee guida
dell’IDSA (le uniche disponibili per questa infezione micotica).
Tabella 19- Terapia dell’istoplasmosi secondo le indicazioni delle linee guida statunitensi
Manifestazione clinica
Trattamento
Istoplasmosi acuta polmonare
• moderatamente grave o
grave
Amfotericina B liposomiale (3-5
mg/kg/die) o amfotericina B
deossicolato (0,7-1 mg/kg/die) ev
per 1-2 settimane poi itraconazolo
200 mg per os ogni 12 ore
Sintomi < 4 settimane= nessuna
Sintomi > 4 settimane=
itraconazolo 200 mg x2 per os per
6-12 settimane
Itraconazolo 200 mg x2 per os per
12 mesi
Itraconazolo 200 mg per os 1-2
volte al giorno per 6-12 settimane
se viene impiegato anche
prednisone
Amfotericina B liposomiale (3
mg/kg/die) ev per 2 settimane poi
itraconazolo 200 mg ogni 12 ore
per os per 12 mesi
Amfotericina B liposomiale (5
mg/kg/die) ev per 4-6 settimane poi
itraconazolo 200 mg x 2-3 volte die
per os per almeno 12 mesi
•
Lieve o moderata
Istoplasmosi cronica cavitaria
Pericardite
Istoplasmosi progressiva
disseminata (PDH)
Istoplasmosi del SNC
Livello di evidenza/Forza della
raccomandazione
AIII
AIII
BIII
AII
BIII
AI
BIII
Fonte: Wheat JL et al. Clin Infect Dis 2007;45:807-25
Terapia antifungina empirica e terapia pre-emptive
Nella pratica clinica quotidiana l’impiego di terapia antifungina su base empirica o pre-emptive supera di gran
lunga quella utilizzata per il trattamento di infezioni certe (Valerio et al. J Antimicrob Chemother 2014). I motivi sono
diversi ma in larga misura dettati dalle ben note difficoltà diagnostiche associate alle infezioni fungine - pur se
temperate negli ultimi anni da alcune innovazioni (biomarcatori fungini; TC a strato sottile; PCR) - ; dalla gravità
delle infezioni stesse caratterizzate da elevata letalità soprattutto nei pazienti immunocompromessi; dalla
dimostrazione (nella candidemia) che l’inizio tardivo della terapia si associa ad un incremento significativo della
letalità (Morelle t al. Antimicrob Agents Chemother 2005) ; dagli studi, effettuati negli anni ’80 nei pazienti neutropenici
febbrili non responsivi alla terapia antibiotica a largo spettro (Pizzo et al. Am J Med 1982; EORTC, Am J Med 1989)) che
ha reso questa pratica lo standard of care.
Nella nostra pratica si ravvisano due tipologie di scenari clinici per i quali appare appropriato prendere in
considerazione una terapia antifungina empirica/pre-emptive: il paziente ricoverato in terapia intensiva (con
quadro di sepsi/shock settico e BPCO in terapia steroidea cronica, addensamenti polmonari e insufficienza
respiratoria) e il paziente neutropenico febbrile (ematologico).
I due approcci (terapia empirica e terapia pre-emptive) vengono oggi indicati anche come fever-driven (quello
empirico) e diagnostic-driven (quello pre-emptive).
Paziente in rianimazione (ICU-UTI). Il primo problema da considerare è quello relativo alla candidemia (per i
dettagli si rimanda al capitolo relativo presente in questo documento). La terapia empirica deve essere guidata
da una attenta valutazione clinica del paziente in quanto i fattori di rischio associati a candidemia ricorrono
quasi sempre e quasi tutti nel paziente con febbre/sepsi ricoverato in ICU. L’opzione della pre-emptive therapy
è vincolata all’impiego di biomarcatori (1,3-β-d-glucano) non disponibili (né presso la nostra UO di Microbiologia
né in altri laboratori esterni) oppure utilizzando i punteggi derivanti dagli score proposti (Candida score, indice di
colonizzazione, regole predittive di Ostrosky-Zeichner) che mostrano un elevato potere predittivo negativo ma un
basso potere predittivo positivo. A scopo esemplificativo si riporta in tabella 20 le performance ottenute
comparativamente nello studio di Posteraro e collaboratori che hanno valutato 1,3-β-d-glucano, Candida score e
indice di colonizzazione nella diagnosi di candidemia nel paziente in ICU.
Tabella 20- Performance di 1,3-β
β-d-glucano (BG), Candida score (CS) e indice di colonizzazione per la
diagnosi di candidosi invasiva in 95 pazienti
BG con cut-off di 80 mg/mL
Sensibilità (%) 95%CI
92.9 (66.1-99.8)
Specificità (%)95%CI
93.7 (85.8-97.9)
PPV (%)95%CI
98.7 (46.5-90.3)
NPV (%)95%CI
98.7 (92.8-99.9)
CS ≥ 3
85.7 (57.2-98.2)
88.6 (79.5-94.7)
57.1 (34.0-78.2)
97.2 (90.3-99.7)
Indice di colonizzazione ≥0.5
64.3 (35.1-87.2)
69.6 (58.2-79.5)
27.3 (13.3-45.5)
91.7 (81.6-97.2)
Fonte : Posteraro et al. Critical Care 2011; 15:R249
I fattori che spingono verso una terapia empirica o pre-emptive nel paziente con sepsi/shock settico in ICU sono
legati alla dimostrazione che l’inizio dopo 12,24 o 48 ore dall’esecuzione di idonee emocolture (poi risultate
positive per Candida spp.) si associa ad un incremento significativo della letalità nei pazienti con candidemia
(Morell et al. Antimicrob Agents Chemother 2005; Clin Infect Dis 2006). Nell’allegato D è riportato un algoritmo per la terapia
empirica proposto da Eggiman e collaboratori che valuta i diversi score proposti e a cui si può fare riferimento
nella decisione clinica. In questo caso la scelta dell’antimicotico dovrà ricadere sempre sull’impiego di una
echinocandina o di amfotericina B liposomiale.
Sempre nel pazienti in ICU un problema emergente segnalato dalla letteratura internazionale è quello
dell’aspergillosi invasiva polmonare (AIP) e dell’interpretazione di Aspergillus spp. isolato dalle secrezioni
respiratorie al di fuori dei gruppi a rischio tradizionali. I dati epidemiologici riportano un’incidenza di AIP in ICU
variabile da 0.3 a 6.9% (Koulenti et al. Curr Opin Infect Dis 2014). Uno studio retrospettivo statunitense condotto su un
database (4 anni) ha identificato 412 casi di AI in ICU su oltre 6424 casi di AI (prevalenza 6.4%) con una
prevalenza in ICU pari a 0.017 % (su 2,470,118 pazienti) (Baddley et al. BMC Infect Dis 2013). I pazienti avevano
un’età media di 63.9 anni presentavano insufficienza respiratoria acuta nel 76% dei casi, erano in terapia
steroidea nel 77% dei casi e avevano insufficienza renale nel 41% dei casi . Secondo questo studio l’AI in ICU si
associa a elevata letalità e a un incremento dei costi ospedalieri con un 3.5% di incremento e 1.3 giorni di
maggior permanenza in ospedale per ogni giorno di ritardo nell’inizio di terapia antifungina (Baddley et al. BMC Infect
Dis 2013). I pazienti con BPCO in terapia steroidea e lesioni polmonari rappresentano la categoria a maggior
rischio di AI in ICU ma la diagnosi è oltremodo difficile. L’identificazione di Aspergillus spp. in campioni respiratori
si associa a una vera infezione nel 72% dei pazienti neutropenici, nel 55% dei trapiantati di organo solido e nel
22% dei pazienti con BPCO (Guinea et al. Clin Microbiol Infect 2010). In ogni caso l’isolamento di Aspergillus spp. da
campioni respiratori in pazienti ospedalizzati in ICU costituisce un marcatore prognostico sfavorevole
indipendentemente dal fatto che si tratti di colonizzazione o infezione (Khasawneh et al. J Crit Care 2006).Per quanto
concerne le diverse specie uno studio ha indicato come l’isolamento di A.terreus sia associato più
frequentemente a una vera infezione rispetto alle altre specie (Caston et al. Chest 2007). In assenza di criteri certi
(escluse le biopsie o l’isolamento da siti sterili) nel paziente in ICU sono stati proposti alcuni criteri diversi da quelli
dell’EORTC (che funzionano meno bene o poco rispetto al paziente ematologico ) sono stati proposti e
successivamente validati in uno studio prospettico dei criteri per la diagnosi “putativa” di aspergillosi polmonare
invasiva nei pazienti in ICU (Vandewoude et al. Crit Care 2006; Blot et al. Am J Respir Crit Care Med 2012) che vengono
riportati nell’allegato E. Possono essere impiegati come ausilio per la decisione clinica nei pazienti con
isolamento di Aspergillus spp. da campioni provenienti dalle vie respiratorie. Il problema di questo algoritmo (che
è l’unico validato in uno studio clinico) è relativo al fatto che richiede come pre-requisito l’isolamento di Aspergillus
ed è noto che la patologia può essere osservata anche in pazienti senza isolamento del fungo dalle vie
respiratorie. In questo caso le opzioni terapeutiche sono rappresentate da voriconazolo e amfotericina B
liposomiale : La scelta di una molecola rispetto all’altra (tenendo presente che voriconazolo è considerato prima
scelta) dipenderà da eventuali farmaci concomitanti che siano metabolizzati da CYP3A4 o 2C9 o che possano
prolungare l’intervallo QT (in questo caso si privilegerà L-AMB), dalla presenza di insufficienza epatica grave
(Child C- sempre LAMB) o di insufficienza renale grave (privilegiare voriconazolo),
Paziente neutropenico. Anche in questa condizione l’approccio può essere quello di terapia empirica (fever
driven) o pre-emptive (diagnostic driven). Nel primo caso la decisione di intraprendere la terapia empirica è
basata sulla mancata risposta a idonea terapia antibiotica a 96 ore in paziente febbrile (> 38°C) e con
neutropenia grave (< 500/µL). Nel secondo caso la scelta è dettata dalla positività di un biomarcatore (GM) o
dalla TC torace (o da entrambi). L’impiego in questo setting di 1,3-B-d-glucano e di PCR (reazione polimerasica a
catena) per Aspergillus spp. rimangono controversi. I farmaci impiegabili sono amfoerticina B (oggi pressoché
esclusivamente la formulazione liposomiale) e caspofungina. Entrambi sono registrati con questa indicazione. La
scelta deve tenere tuttavia conto di numerose variabili , soprattutto il fatto che tra i due farmaci amfotericina B è
l’antimicotico dotato dello spettro di attività più allargato (attivo pressoché contro tutti i miceti escluso Aspergillus
terreus e Candida lusitaniae). Una recentissima revisione Cochrane che ha preso in esame 32 studi clinici (per un
totale di 4287 pazienti) ha mostrato che la profilassi o la terapia empirica con amfotericina B è in grado di ridurre
in maniera significativa la mortalità complessiva (RR 0.69, IC 95 % 0.50-0.96) (Gotzche et al. Cochrane 2014); inoltre,
l’incidenza di infezioni fungine si riduceva significativamente con la somministrazione di amfotericina B (RR0.41,
IC 95 50.24-0.73), fluconazolo (RR 0.39, IC 95% 0.27-0.57) e itraconazolo (RR 0.53, IC 95% 0.29-0.97). da
ultimo amfotericina B e fluconazolo riducevano la mortalità ascrivibile a infezioni fungine (RR 0.45, IC 95% 0.240.73 per amfotericina B; RR 0.42 , IC 95% 0.24-0.73 per fluconazolo). Un’altra revisione Cochrane altrettanto
recente che ha confrontato amfotericina B e voriconazolo ha mostrato come amfotericina B liposomiale sia
significativamente più efficace di voriconazolo nella terapia empirica delle infezioni fungine nel paziente
neutropenico e sia quindi da preferire (Jorgensen KJ et al. Cochrane 2014).
Monitoraggio terapeutico dei farmaci antifungini (Therapeutic drug monitoring)
L’importanza e la necessità di effettuare il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche (di seguito TDM) di
alcuni farmaci antifungini è riconosciuta in maniera crescente tanto che diverse Società scientifiche hanno
prodotto documenti in tal senso (Hamada et al. J Infect Chemother 2013; Ashbee et al. JAC 2014; Cendejas-Bueno et al. 2014).
Benché sia tuttora dibattuto il fatto di considerare la TDM come un’ indagine routinaria (come avviene ad esempio
per alcuni farmaci antibatterici) il suo impiego, soprattutto nel caso dei triazoli attivi nei confronti delle muffe
(itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), è generalmente indicato. Allo stato attuale non vi sono invece
indicazioni al suo impiego per i polieni (amfotericina B deossicolato, amfotericina B liposomiale e amfotericina B
in complessi lipidici) e per le echinocandine (micafungina, anidulafungina, caspofungina).
Il voriconazolo presenta negli adulti una farmacocinetica non-lineare (secondo Michaelis-Mertens) che appare
correlata a meccanismi saturabili di eliminazione. E’ generalmente considerato un farmaco con un’ elevata
biodisponibilità dopo somministrazione orale sia negli adulti sia nei bambini (80-86%) anche se dati più recenti
sembrano indicare talora valori inferiori al 60% (Pascual et al. Clin Infect Dis 2012). Il voriconazolo viene metabolizzato
attraverso meccanismi ossidativi che coinvolgono il citocromo P450 (soprattutto gli isoenzimi CYP3A4, CYP2C19
e CYP2C9). Il CYP2C19 si associa a numerosi polimorfismi clinicamente rilevanti che sono stati correlati a
differenze anche notevoli della clearance del farmaco. I fattori a supporto dell’impiego della TDM in maniera
routinaria nella terapia con voriconazolo derivano soprattutto dalla dimostrazione, sia in condizioni sperimentali
sia in studi clinici, della relazione concentrazione-efficacia e concentrazione-tossicità. Inoltre, la variabilità
farmacocinetica di voriconazolo è notevole , estesamente documentata e come conseguenza di ciò è stato
determinato che una piccola quota di pazienti che ricevono la dose indicata presenta un’esposizione al farmaco
associata con un’elevata probabilità di successo e una bassa probabilità di tossicità. In uno studio prospettico
controllato e randomizzato è stato dimostrato un’outcome migliore nei pazienti che ricevevano voriconazolo
adeguato alle concentrazioni rispetto a quelli che ricevevano la dose fissa del farmaco (Park et al. Clin Infect Dis
2012). E’ indicato mantenere una “through concentration” tra 1.0 e 5.5 mg/L. Secondo quanto riportato nelle linee
guida britanniche la concentrazione per minimizzare la tossicità di voriconazolo (fotopsia, incremento dei valori
degli enzimi epatici, neurotossicità) dovrebbe essere < 4-6 mg/L (Ashbee et al. JAC 2014).
Nel caso in cui la MIC (ottenuta con il metodo CLSI) del microrganismo responsabile sia nota il rapporto (through
concentration:MIC target) deve essere compresa tra 2-5. Poiché le concentrazioni di voriconazolo si modificano
più rapidamente rispetto a itraconazolo e posaconazolo viene considerato ragionevole effettuare la prima
determinazione entro 2-5 giorni. La medesima strategia va messa in atto qualora si modifichi il dosaggio del
farmaco e quando si effettui uno switch dalla somministrazione parenterale a quella orale.
Per quanto riguarda itraconazolo, farmaco oggi impiegato meno frequentemente del passato per la terapia e
profilassi delle IFI, si ritiene necessario eseguire la TDM nella maggior parte dei pazienti ; il farmaco ha una
farmacocinetica non lineare e lo steady state viene raggiunto non prima di 2 settimane. Viene consigliato di
effettuare un primo prelievo dopo 1 settimana e monitorare quindi i valori a intervalli regolari. Misurando le
concentrazioni con HPLC/spettrofotometria di massa è necessario mantenere concentrazioni di 0.5-1 mg/L.
Anche per posaconazolo, in considerazione della notevole variabilità farmacocinetica dimostrata nella pratica
clinica e dell’evidenza frequente di concentrazioni sub ottimali impiegando le dosi raccomandate, è consigliabile
eseguire la TDM. Secondo la BSMM nel caso di impiego per profilassi viene considerata ragionevole una
concentrazione target di 0.7 mg/L anche se le evidenze a supporto di questo valore sono relativamente deboli.
Per quanto riguarda la terapia di infezioni fungine certe la minima concentrazione target è di 1 mg/L. La prima
determinazione va effettuata dopo almeno 1 settimana di impiego del farmaco (quando si raggiunge lo steady
state); nel caso in cui si modifichi la terapia sono necessari altri 7 giorni prima che il nuovo steady state sia
raggiunto. Per le echinocandine non vi sono indicazioni all’impiego della TDM. Al di fuori degli azoli l’unico altro
farmaco per cui sarebbe indicato l’utilizzo della TDM è la flucitosina , che fa parte della terapia iniziale di
combinazione della meningite criptococcica. La dose standard di flucitosina è pari a 100-150 mg/kg/die suddivisa
in 3-4 somministrazioni giornaliere. E’ richiesta una riduzione della dose giornaliera in presenza di insufficienza
renale (clearance creatinina 26-50 mL/min, 75 mg/kg/die; clearance creatinina 13-25 mL/min, 37 mg/kg/die;
clearance creatinina < 13 mL/min , non somministrare). Il rischio di mielotossicità da flucitosina è notevole quando
la concentrazione di picco è > 100 mg/L; pertanto la concentrazione di picco (misurata 2 ore dopo una dose orale)
dovrebbe rimanere nell’intervallo compreso fra 50-100 mg/L. Poiché la flucitosina ha una breve emivita la sua
prima determinazione dovrebbe avvenire entro 72 ore dall’inizio della terapia e successivamente dovrebbe essere
effettuata regolarmente (ogni modifica della funzionalità renale influisce sulle concentrazioni). In tabella 21 sono
riassunte schematicamente le indicazioni, i livelli target e le strategie da adottare per gli aggiustamenti della dose.
Infine si ricorda che presso la nostra AO è possibile effettuare la TDM di voriconazolo e posaconazolo
contattando il Dr Dario Cattaneo dell ‘UO Farmacologica clinica (vedi allegato B).
Tabella 21- Sintesi delle differenti raccomandazioni per l’impiego della TDM nella terapia/profilassi
antifungina
Fluconazolo
Itraconazolo
Voriconazolo
Posaconazolo
Flucitosina
Indicazione alla
TDM
Insufficienza renale;
pediatria
Verifica
raggiungimento target
terapeutico,
mielotossicità;
insufficienza renale
4-5 giorni
Verifica
raggiungimento target
terapeutico; modifiche
della dose o switch a
terapia orale;
malassorbimento;
tossicità epatica,
neurologica, oculare;
interazioni
farmacologiche
5-7 giorni
Verifica
raggiungimento target
terapeutico;
malassorbimento;
interazioni
farmacologiche
Tempo di
esecuzione (dopo
la prima dose)
Concentrazioni
terapeutiche
Pazienti
immunocmpromessi
che ricevono il
farmaco per la
profilassi; pazienti che
ricevono il farmaco per
la terpia di IFI o
aspergillosi
broncopolmonare
allergica
15 giorni
5-7 giorni
3 giorni
Cmin: 1-4 mg/L (o µg/
mL)
-
Profilassi : Cmin > 0.5
mg/L (o µg/mL)
Terapia: 0.5-1.5 mg/L
(o µg/mL)
-
Cmin 40-100 mg/L
Soglia di tossicità
Profilassi: Cmin> 0,5
mg/L (o µg/mL)
Terapia: Cmin> 1-2 mg/L
(o µg/mL)
-
Strategie per
aggiustamento
dose nei pazienti
con
concentrazioni
inferiori al target
desiderato
-
Incrementare la dose
da 600 mg/die a 800
mg/die; somministrae
la dose totale ogni 6
ore; somministrae a
stomaco pieno;
somministrae con un
pasto ad alto
contenuto grasso;
sospendere farmaci
che sopprimono
l’acidità gastrica;
sospendere farmaci
che interferiscono
Incrementare la dose
del 50%
AUC/ MIC> 25
Incrementare dose
giornaliera (da 200 mg
x2/die a 300 mg x2/die)
Somministrae
sospensione orale
anziché le capsule
Se si impiega la
sospensione orale
verificare l’assunzione
a stomaco vuoto
Se si impiegano le
capsule non utilizzare
antagonisti H2 o
inibitori di pompa
Cmin > 4-6 mg/L (o
µg/mL)
Incrementare la dose
ev del 50% finoa un
massimo di 6 mg/kg x
2/die (adulti);
incrementare la dose
orale da 200 mg x2/die
a 300 mgx27die
Cmax > 100 mg/L
Suscettibilità agli antifungini di Candida spp e Aspergillus spp.
Due organizzazioni hanno sviluppato metodi di riferimento per saggiare gli isolati fungini e hanno stabilito i relativi
breakpoints per l’interpretazione della suscettibilità agli antifungini: l’EUCAST (European Committee on
Antimicrobial Susceptibility testing) e l’AFST (Antifungal Susceptibility Testing Subcommiteees) del CLSI (Clinical
Laboratory Standards Institute). Inizialmente le 2 organizzazioni hanno prodotto valori di breakpoints differenti :in
genere più bassi per EUCAST rispetto a CLSI. Più recentemente i breakpoints del CLSI sono stati rivisti e in larga
misura armonizzati con quelli di EUCAST. Le principali differenze sono le seguenti: EUCAST in considerazione
della notevole variabilità dei valori di MIC osservati nel tempo e tra i diversi laboratori per caspofungina nei
confronti di Candida spp., non ritiene fornire a questo riguardo valori di breakpoints, suggerisce nel frattempo di
impiegare anidulafungina come marcatore di suscettibilità a caspofungina (Espinell-Ingroff et al. Antimicrob Agents
Chemother 2013). Uno studio pubblicato nel 2014 condotto su circa 4300 ceppi di Candida spp. ha confermato che
anidulafungina costituisce un accurato marcatore “surrogato” in grado di predire suscettibilità o resistenza di
Candida spp. a caspofungina (Pfaller et al. J Clin Microbiol 2014). I breakpoints indicati da EUCAST per anidulafungina
e micafungina sono di alcune diluizioni più bassi per Candida spp. rispetto a quelli generati da CLSI (come
conseguenza metodologica poiché i metodi impiegati da EUCAST danno valori di MIC più bassi) (Arendrup et al.
Drug Resist Updat 2013; Pfaller et al. Drug Resist Updat 2011). Per EUCAST sia C. parapsilosis sia C. guilliermondi non
sono mai considerate specie totalmente suscettibili alle echinocandine ma con suscettibilità intermedia. In tabella
22 sono riportati i valori di breakpoints per Candida spp. secondo EUCAST e CLSI.
Tabella 22- Valori comparativi dei breakpoints per le principali specie di Candida secondo i riferimenti
EUCAST e CLSI
Specie
Candida
albicans
C. glabrata
C. krusei
C. papapsilosis
C .tropicalis
C.
guilliermondii
Anidulafungina
EUCAST :
S≤0.03
CLSI: S ≤0.25
Caspofungina
EUCAST: NS
Micafungina
EUCAST :
S≤0.016
CLSI: S
≤0.25;R>0.5
Fluconazolo
EUCAST :
S≤2;R>4
CLSI:
S≤2;R>4
Voriconazolo
EUCAST :
S≤0.12
CLSI: S
≤0.12;R>0.5
Posaconazolo
EUCAST
:S≤0.06
CLSI: NS
EUCAST:
S≤0.06
CLSI. S≤0.12
EUCAST: NS
EUCAST:
S≤0.002;R>32
CLSI.
S≤0.002;R>32
EUCAST: EI
EUCAST: EI
CLSI. S≤0.12;
R>0.25
EUCAST:
S≤0.03
CLSI.
S≤0.06;R>0.125
CLSI:-
CLSI: NS
EUCAST:
S≤0.06
CLSI:
S≤0.25;R>0.5
EUCAST: NS
EUCAST: EI
_
EUCAST: EI
EUCAST: EI
CLSI:
S≤0.25;R>0.5
CLSI:
S≤0.25;R>0.5
_
CLSI:S≤0.5;R>1
CLSI: NS
EUCAST :
S≤0.002;R>4
CLSI:S≤2;R>4
EUCAST: NS
EUCAST :
S≤2;R>4
CLSI:S≤2;R>4
EUCAST : S≤0.12
CLSI:S≤2;R>4
EUCAST :
S≤0.002;R>2
CLSI:S≤2;R>4
EUCAST :
S≤0.06
CLSI: NS
EUCAST :
S≤0.06;
CLSI:
S≤0.25;R>0.5
EUCAST: NS
EUCAST: EI
EUCAST : S≤0.12
CLSI:
S≤0.25;R>0.5
CLSI:
S≤0.25;R>0.5
EUCAST :
S≤2;R>4
CLSI:S≤2;R>4
CLSI:S≤0.12;R>0.5
EUCAST :
S≤0.06
CLSI: NS
EUCAST: EI
CLSI: S≤2;R>4
EUCAST: EI
CLSI: S≤2;R>4
EUCAST: EI
CLSI: S≤2;R>4
EUCAST: EI
CLSI: NS
EUCAST: EI
CLSI: NS
EUCAST: EI
CLSI: NS
CLSI:S≤0.25;R>0.5
CLSI:S≤0.12;R>0.5
NS= non stabilito; EI= evidenze insufficienti
EUCAST, European Committee on Antimicrobial suceptibility Testing; CLSI, Clinical and Laboratory Standards Institute
Per quanto riguarda le muffe e in particolare Aspergillus spp., la situazione relativa ai saggi di suscettibilità e alla
disponibilità di breakpoints appare più complessa. Il CLSI ha sviluppato al riguardo un metodo di microdiluizione
in brodo che costituisce il riferimento per la valutazione della suscettibilità delle muffe (CLSI M38-A2 document). Il
CLSI non ha prodotto breakpoints clinici ma i cosiddetti epidemiologic cutoff values (ECVs) che pur non essendo
predittivi dell’outcome clinico possono aiutare ad evidenziare la presenza di resistenza agli azoli dovute a
mutazioni a carico di cyp51A, un meccanismo di resistenza dimostrato per alcune specie di Aspergillus. Al
contrario EUCAST basandosi sulle distribuzioni dei valori di MIC, parametri di PK/PD, dati ottenuti su modelli
animali e sull’esperienza clinica ha indicato dei breakpoints per Aspergillus fumigatus nei confronti di itraconazolo,
voriconazolo e posaconazolo. In tabella 23 sono sinteticamente riportati i breakpoints agli antifungini (AMF-B e
triazoli) proposti nei confronti di Aspergillus spp da parte dell’EUCAST e gli ECVs proposti da parte del CLSI.
Tabella 23- Breakpoints nei confronti di Aspergillus spp. proposti da EUCAST e ECVs proposti da CLSI
Antifungino
EUCAST
Amfotericina B
Itraconazolo
Voriconazolo
Posaconazolo
CLSI
Itraconazolo
Voriconazolo
Posaconazolo
Aspergillus
A.fumigatus
flavus
MIC breakpoints (mg/L)
S≤
R>
S≤
R>
EI
EI
1
2
1
2
1
2
EI
EI
1
2
EI
EI
0.12
0.25
ECV (µ
µg/mL)
1
1
1
1
0.25
0.5
A.nidulans
S≤
NS
1
EI
EI
1
2
1
A.niger
R>
NS
2
EI
EI
S≤
1
EI
EI
EI
2
2
0.5
A.terreus
R>
2
EI
EI
EI
S≤
1
EI
0.12
R>
2
EI
0.25
1
1
0.5
Fonte dei dati : Espinel-Ingroff et al. J Clin Microbiol 2010; Arendrup et al. Drug Resist Updat 2013. EI= evidenze insufficienti
ALTRE INFEZIONI FUNGINE
Non vengono date indicazioni specifiche in questo documento riguardo alla terapia di infezioni fungine presenti
esclusivamente in alcune aree endemiche (blastomicosi, coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi e
penicilliosi marneffei) e di rarissimo riscontro in Italia. Per queste si rimanda, laddove esistano, alle linee guida
(vedi allegato A) o alle indicazioni della letteratura. Lo stesso discorso vale per tutte quelle infezioni micotiche
rare, per alcune delle quali l’ESCMID ha recentemente pubblicato linee guida al riguardo. Si ricorda peraltro che
tali linee guida per la assenza di studi clinici controllati sono basate per quanto riguarda le raccomandazioni
terapeutiche quasi sempre sul parere degli esperti.
PROFILASSI PRIMARIA ANTIFUNGINA
L’impiego della profilassi primaria antifungina trova indicazione pressoché esclusivamente nei pazienti con
neoplasie ematologiche e/o sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (di seguito AlloHSCT). In particolare sono considerati pazienti a rischio elevato di sviluppare infezioni fungine invasive i soggetti
affetti da leucemia mieloide acuta durante la chemioterapia di induzione/reinduzione o con sindrome
mieolodisplastica e i pazienti sottoposti ad Allo-HSCT. Si tratta di tipologie di pazienti che usualmente non
vengono ricoverati presso il nostro nosocomio e per tale motivo nelle precedenti linee guida questa problematica
non era stata trattata. In considerazione del fatto che occasionalmente il Medico possa confrontarsi con pazienti
con tali problematiche anche presso le nostre divisioni si è deciso di introdurre una breve trattazione
dell’argomento basandosi sulle indicazioni tratte dalle più recenti linee guida e meta-analisi (Tacke et al. Ann Hematol
2014; Girmenia et al. Biol Blood Marrow Transplant 2014; Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011; Slavin et al. Intern Med J 2008; Ziakas et al.
Clin Ther 2014; Pagano et al. Clin Microbiol Infect 2014, Maertens et al. Bone Marrow Transplant 2011).
I farmaci antifungini che presentano indicazione all’utilizzo in profilassi primaria nel paziente ematologico sono i
seguenti: fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo e micafungina. Il posaconazolo si è affermato
come il farmaco di prima scelta in pressoché tutte le principali e più autorevoli linee guida per i pazienti con
neutropenia grave indotta da chemioterapia e sottoposti ad Allo-HSCT (tabella 24). Va tuttavia ricordato che il suo
assorbimento erratico richiede l’ esecuzione della TDM per verificare la presenza di livelli terapeutici del farmaco.
In uno studio retrospettivo condotto in Francia una breakthrough IFI venne identificata nel 3.2% dei pazienti
sottoposti a profilassi primaria con posaconazolo e il singolo fattore di rischio significativamente associato allo
sviluppo di IFI era la prima determinazione della concentrazione plasmatica inferiore a 0.3 mg/L (Lerolle et al. Clin
Microbiol Infect 2014). Un altro aspetto importante che deve essere menzionato riguardo ai pazienti sottoposti a
profilassi primaria con posazonazolo (o voriconazolo) è ridotta efficienza dell’impiego dell’antigene
galattomannano come test di screening (Cornely Clin Infect Dis 2014; Duarte et al. Clin Infect Dis 2014).
Tabella 24 – Raccomandazioni all’impiego di profilassi primaria antifungina nelle diverse linee guida in
pazienti con leucemia mieloide acuta e sottoposti ad Allo-HSCT
Linea guida
AGIHO,2014
(AML/MDS)
ALLO-HSCT
(pre-engrafment)
(post-engrafment)
ECIL 3-4,2011
Leuk/induction
Allo-HSCT
(neutropenia
iniziale)
Allo-HSCT/GvHD
ESCMID,2012
Anti-Candida
(Allo-HSCT-neutro)
(Allo-HSCT-100
gg/no GvHD)
(Allo-HSCT-GvHD)
ESCMID,2014
Anti-Aspergillus
AML/MDS
Allo-HSCT-neutro
Allo-HSCT-no
neutro-noGvHD
Allo-HSCT-GvHD
e/o intensificazione
Posaconazolo
Fluconazolo
Itraconazolo
Voriconazolo
Micafungina
Caspofungina
L-AMB
AI
CI
CI
CII
-
-
BII*
BII
AI (GvHD)/CI
(no GvHD)
BI
CI
(noGvHD)/DI
(GvHD)
CI
CI
BI
CI
BI
CII
-
-
AI
No data
CI
AI
CI
BI
AI (prov)
CI
-
BI
BII*
AI
CI
BI
AI (prov)
Dati
insufficienti
Dati
insufficienti
Dati
insufficienti
AII
CIII
AI
AI
BI
BI
AI
AI
AI
CIII
CII
CII
BI§
CIII
AI
AI
CI
BI
-
-
-
AI
BII
DIII
DIII
DII
DI
DIII
CI
DIII
CII
DIII
DIII
CII
DIII
AI
-
CII
CII
CIII
-
-
immunosoppressio
ne
LA con
neutropenia
prolungata e
profonda
GITMO,2014
Allo-HSCT-Alto
rischio
Allo-HSCT-rischio
standard
IDSA, 2011
Anti-Candida
LA (induzione) e
Allo-HSCT
Anti-Aspergillus
AML/MDS
AII
CIII
CIII
CIII
CIII
CIII
CIII
AI
-
-
BI
CIII
CIII
CIII*
-
AI
BI
BI
BI
-
-
AI
AI
AI
AI
AI
AI
-
BI
-
-
-
-
-
-
* Aerosol (12,5 mg 2 volte/settimana)+ fluconazolo: § 50 mg a giorni alterni o 100 mg/settimana
AGIHO= German Infectious Disease Working Party, ECIL=European Conference on Infections in Leukaemia, ESCMID=European
Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, GITMO= Gruppo Italiano Trapianto Midollo osseo
AML= acute myeloid leukemia; MDS= myelodysplastic syndrome
Appare degna di nota la segnalazione del documento relativo alla profilassi primaria elaborato dal GITMO
(Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo) (Girmenia et al. Biol Blood Marrow Transplant 2014) come revisione delle
precedenti raccomandazioni dello stesso gruppo (Girmenia et al. Clin Infect Dis 2009). In questo nuovo documento
vengono individuati in maniera analitica i pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali
emopoietiche ad alto rischio di sviluppare IFI e per i quali la profilassi con posaconazolo è fortemente
raccomandata (tabella 25).
Tabella 25- Criteri per la definizione di “alto rischio” per la profilassi primaria in seguito ad Allo-HSCT
Fase precoce post-trapianto
(giorno 0-40)
Leucemia acuta attiva al momento
del trapianto (AII)
Trapianto da cordone ombelicale
(AII)
Graft versus host disease (GvHD)
acuta di grado III-IV dopo qualsiasi
tipo di trapianto (AII)
Trapianto da donatore
“mismatched” (MMDR) o non
correlato (UD) a 1 o più dei
seguenti fattori di rischio aggiuntivi:
GvHD acuta di grado II, dose di
steroidi > 2 mg/kg/die per almeno 1
settimana, malattia da CMV,
infezione ricorrente da CMV,
neutropenia prolungata (neutrofili <
500/µL per più di 3 settimane),
sovraccarico di ferro (BIII)
Fase tardiva post-trapianto
(giorno 41-100)
GvHD acuta di grado III-IV dopo
qualsiasi tipo di trapianto (AII)
Trapianto da donatore
“mismatched” (MMDR) o non
correlato (UD) a 1 o più dei
seguenti fattori di rischio aggiuntivi:
GvHD acuta di grado II, dose di
steroidi > 2 mg/kg/die per almeno 1
settimana, malattia da
CMV,infezione ricorrente da CMV,
neutropenia ricorrente (BIII)
GvHD acuta steroide
refrattaria/dipendente dopo
qualsiasi tipo di trapianto (AIII)
Fase molto tardiva post-trapianto
(dopo > 100 giorni)
GvHD acuta di grado III-IV
persistente o a esordio tardivo (AII)
GvHD acuta steroide
refrattaria/dipendente dopo
qualsiasi tipo di trapianto (AII)
GvHD acuta di grado II peristente o
a esordio tardivo dopo MMRD o UD
(BIII)
GvHD cronica estesa quando
preceduta da GvHD acuta (AII)
Fonte : Girmenia C et al. Biol Blood Marrow Transplant 2014 parzialmente modificata
In tabella 26 vengono infine riportati i dosaggi da impiegare per la profilassi primaria
Tabella 26- Dosi raccomandate dei farmaci impiegabili per la profilassi primaria delle infezioni fungine
invasive nei pazienti ematologici
Farmaco
Dose raccomandata
Fluconazolo
400 mg/die per os
Itraconazolo, sospensione orale
400 mg/die per os
Micafungin, formulazione ev
50 mg/die ev
Posaconazolo sospensione orale
200 mg ogni 8 ore per os
Posaconazolo, compresse*
300 mg/die per os
Voriconazolo, compresse
200 mg x 2/die per os
* Non ancora disponibile in commercio
N.B. Indicazioni Terapeutiche e Dose dei Medicinali
Nel presente documento sono riportate le indicazioni terapeutiche e le dosi raccomandate, che fanno riferimento
a fonti bibliografiche accreditate. In alcuni casi è possibile che la dose raccomandata differisca da quanto
autorizzato dalle Autorità Regolatorie e riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel Foglietto
Illustrativo. E’ quindi indispensabile che, qualora il medico prescrittore ritenga necessario il ricorso a dosaggi
(come anche a indicazioni terapeutiche) non autorizzati, si attenga scrupolosamente alla procedura aziendale
inerente la prescrizione di medicinali “off-label”. A tal fine si riportano di seguito le
INDICAZIONI TERAPEUTICHE REGISTRATE (ON LABEL)
ANIDULAFUNGINA (Ecalta)
•
Trattamento delle candidiasi invasive in pazienti adulti
ECALTA non è stato studiato in pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida.
L’efficacia di ECALTA è stata valutata soltanto in un numero limitato di pazienti neutropenici
AMFOTERICINA B LIPO (Ambisome)
•
trattamento empirico di presunte infezioni fungine in pazienti con neutropenia febbrile.
trattamento di severe micosi sistemiche e/o profonde, in pazienti che non hanno risposto o che hanno
sviluppato nefrotossicità alla comune amfotericina, oppure in pazienti con controindicazioni renali.
Le infezioni fungine trattate con successo con AmBisome comprendono: candidiasi disseminate, aspergillosi,
mucormicosi, micetoma cronico e meningite criptococcica. AmBisome può anche essere efficace nelle seguenti
infezioni fungine: blastomicosi del Nord America, coccidiomicosi, istoplasmosi, mucormicosi causata da specie
dei generi Mucor, Rhizopus, Absidia, Eptomophtora e Basidiobolus e sporotricosi causata da Sporothrix
schenckii.
•
CASPOFUNGINA (Cancidas)
• Trattamento della candidiasi invasiva, in pazienti adulti o pediatrici.
• Trattamento della aspergillosi invasiva in pazienti adulti o pediatrici refrattari o intolleranti alla
terapia con amfotericina B, formulazioni lipidiche di amfotericina B e/o itraconazolo. Vengono
definiti refrattari alla terapia i pazienti con infezioni che progrediscono o non migliorano dopo
un periodo minimo di 7 giorni di trattamento con dosi terapeutiche di terapia antifungina
efficace.
• Terapia empirica di presunte infezioni fungine (come Candida o Aspergillus) in pazienti adulti
o pediatrici neutropenici con febbre.
MICAFUNGINA (Mycamine)
Adulti, adolescenti ≥ 16 anni di età e anziani:
• Trattamento della candidosi invasiva.
• Trattamento della candidosi esofagea in pazienti per i quali sia appropriata una terapia
endovenosa.
• Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di celule staminali
ematopoietiche o in pazienti che si prevede possano manifestare neutropenia (conta assoluta dei
neutrofili < 500 cellule/µl) per 10 o più giorni.
Bambini (inclusi neonati) e adolescenti < 16 anni di età:
• Trattamento della candidosi invasiva.
• Profilassi dell’infezione da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule
staminali ematopoietiche o in pazienti che si prevede possano manifestare neutropenia (conta
assoluta dei neutrofili < 500 cellule/µl) per 10 o più giorni.
La decisione di utilizzare Mycamine deve tenere conto del rischio potenziale di sviluppare tumori
epatici. Mycamine deve perciò essere usata solo se l’utilizzo di altri antifungini non è appropriato.
POSACONAZOLO (Noxafil)
Noxafil sospensione orale è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli
adulti:
• Aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o ad itraconazolo o
in pazienti intolleranti a questi medicinali;
• Fusariosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o in pazienti intolleranti ad
amfotericina B;
• Cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia refrattaria a itraconazolo o in pazienti
intolleranti ad itraconazolo;
• Coccidioidomicosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o
fluconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali;
• Candidiasi orofaringea: come terapia di prima linea in pazienti con malattia grave o
immunocompromessi, in cui ci si aspetta scarsa risposta ad una terapia topica.
La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento
minimo di 7 giorni con dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace.
Noxafil sospensione orale è indicato anche nella profilassi di infezioni fungine invasive nei seguenti
pazienti:
- Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta
(AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata
e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive;
- Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) in terapia
immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad
alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive
VORICONAZOLO (Vfend)
Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei
bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi:
• Trattamento dell’aspergillosi invasiva.
• Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici.
• Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).
• Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.
VFEND deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che
possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.
• Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di
cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).
PROCEDURA OPERATIVA
• Presso l’ospedale L. Sacco la prescrizione di farmaci antimicotici innovativi deve essere preceduta dalla
verifica indicazione e compilazione della scheda di monitoraggio (allegata) da parte del medico
specialista infettivologo.
• L'approvvigionamento non segue il flusso standard, tramite procedura informatica EncoGPI, ma avviene
esclusivamente previa compilazione della scheda di monitoraggio.
• La scheda di monitoraggio, compilata dal medico specialista infettivologo, deve essere inviata all’U.O.
Farmacia via fax 02-3904-2538 o via mail [email protected]
Viene contestualmente istituito un tavolo tecnico tra Dipartimento di Malattie Infettive e Dipartimento
Farmaceutico che si riunirà con cadenza periodica (semestrale) per analizzare le schede di monitoraggio
elaborate ed aggiornare il presente documento.
U.O. FARMACIA
Ospedale
Luigi Sacco
MFA.P72
Rev.1 del
09.12.2014
SCHEDA DI MONITORAGGIO
FARMACI ANTIMICOTICI INNOVATIVI
Pag. 1/1
L'approvvigionamento dei farmaci antimicotici innovativi non è effetuato tramite procedura informatica EncoGPI, ma avviene esclusivamente previa
compilazione della presente scheda di monitoraggio:
- Inviare la presente scheda debitamente compilata all’U.O. Farmacia (via fax 02-39042538 o via e-mail [email protected].)
- Per la corretta compilazione, fare riferimento alla specifica Linea Guida Aziendale LFA.P26.
- In caso di compilazione incompleta, la richiesta non verrà evasa e sarà ritrasmessa all’U.O. richiedente.
- La richiesta NON è cumulativa: deve essere compilata una richiesta per singolo paziente per una terapia di 5-7 giorni (quest’ultima situazione nel caso
in cui il 5° giorno cada di sabato o domenica). In caso di proseguimento di terapia, deve essere compilata un’altra richiesta.
Data
U.O.
PAZIENTE (NOME E COGNOME)
Numero Cartella Clinica/DH/Amb
.……./.…….../..…… ……………………… ……………………………. ……………………………………..
DIAGNOSI (barrare la scelta e/o aggiungere informazioni)
Aspergillosi invasiva
Candidemia
Esofagite da Candida
Certa
C.albicans
• resistenza clinica agli azoli
C.glabrata
Probabile
• resistenza in vitro agli azoli
Possibile
C.parapsilosis
C.tropicalis
• Polmonare
• Cerebrale
C.krusei
Altro: …………………………..
• Disseminata
• Altro ……………………….. ………………………………….
………………………………….. ………………………………….
Criptococcosi
Istoplasmosi
Mucormicosi
Meningite
Disseminata
Rinocerebrale
Malattia disseminata
Polmonare diffusa
Polmonare
Altro……………………………. Cerebrale
Localizzazione polmonare
Altro…………………………………... …………………………………. Disseminata
………………………………………... ………………………………….
……………………………………….. ………………………………….
FUO in paziente neutropenico
Terapia empirica
Motivazioni cliniche:
Switch da precedente terapia con…………………………………………….
……………………………………………………………………………………
Terapia pre-emptive
FARMACO/I PRESCRITTO/I (selezionare) N.B. valutare in prima istanza le indicazioni terapeutiche on label
ANIDULAFUNGINA (Ecalta)
AMFOTERICINA B LIPO (Ambisome)
MICAFUNGINA (Mycamine)
POSACONAZOLO (Noxafil)
CASPOFUNGINA (Cancidas)
VORICONAZOLO (Vfend)
POSOLOGIA /DIE………………………………………... DURATA TERAPIA – GIORNI………………………….
FIRMA /TIMBRO DEL MEDICO INFETTIVOLOGO
FIRMA DEL FARMACISTA
SPAZIO RISERVATO ALLA U.O. FARMACIA
Riferimenti bibliografici
Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Review of the literature and proposal of new
diagnostic and classification criteria. Clin Exp Allergy 2013;43:850-73.
Aitken SL, Beyda ND, Shah DN, et al. Clinical practice patterns in hospitalized patients at risk for invasive candidiasis:role of antifungal
stewardship programs in an era of rapid diagnostics. Ann Pharmacother 2014;48:683-90.
Alexander BD, Johnson MD, Pfeiffer CD, et al. Increasing echinocandin resistance in Candida glabrata:clinical failure correlates with
presence of FKS mutations and elevated minimum inhibitory concentrations. Clin Infect Dis 2013;56:1724-32.
Alfandari S, Berthon C, Coiteux V. Antifungal stewardship: implementation in a French teaching hospital. Med Malad Infect
2014;44:154-8.
Ananda-Rajah MR, Slavin MA, Thursky KT. The case for antifungal stewardship. Curr Opin Infect Dis 2012;25:107-15.
Andes DR, Safdar N, Baddley JW, et al. Impact of treatment strategy on outcome in patients with candidemia and other forms of invasive
candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis 2012; 54:1110-22.
Antinori S. Molluscum or a mimic ? Add Penicillium marneffei. Am J Med 2007;120:e19-20.
Antinori S. Histoplasma capsulatum: more widespread than previously thought. Am J Trop Med Hyg 2014;90:982-3.
Antinori S, Magni C, Nebuloni M, et al. Histoplasmosis among human immunodeficiency virus-infected people in Europe: report of 4
cases and review of the literature. Medicine 2006;85:22-36.
Arendrup M, Cuenca-Estrella M, Lass Florl C, Hope WW. Breakpoints for antifungal agents: an update from EUCAST focussing on
echinocandins against Candida spp. and triazoles against Aspergillus spp. Drug Resist Updat 2013;16:81-95
Ashbee HR, Barnes RA, Johnson EM, Richardson MD, Gorton R, Hope WW. Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal
agents:guidelines from the British Society for Medical Mycology. JAC 2014;69:1162-1176.
Baddley JW, Forrest GN and the AST Infectious Diseases Community of Practice. Cryptococcosis in solid organ transplantation. Am J
Transplant 2013; 13:242-49.
Baddley JW, Stephens JM, Ji X, et al. Aspergillosis in intensive care unit (ICU) patients: epidemiology and economic aoutcomes. BMC
Infect Dis 2013; 13:29
Bennett JE. Echinocandins for candidemia in adults without neutropenia. N Engl J Med 2006; 355: 1154-9.
Blot SI, Taccone FS, van den Abeele AM, et al. A clinical algorithm to diagnose invasive pulmonary aspergillosis in critically ill patients.
Am J Respir Crit Care Med 2012; 186:56-64.
Boulware DR, Meya DB, Muzoora C, et al. Timing of antiretroviral therapy after diagnosis of cryptococcal meningitis. N Engl J Med
2014;370:2487-98.
Caston JJ, Linares MJ, Gallego C, et al. Risk factors for pulmonary Aspergillus terreus infection in patients with positive culture for
filamentous fungi. Chest 2007; 131:230-6.
Cendejas-Bueno E, Cuenca-Estrella M, Gomez-Lopez A. Indicaciones clinicas de la monitorizacion de azoles de uso sistemico. Hacia la
optimizacion del tratamiento de la infeccion fungica. Rev Esp Quimioter 2014;27:1-16.
Cornerly OA, Bassetti M, Calandra T, et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida disease in adult nonneutropenic patients. Clin Microbiol Infect 2012; 18(Suppl.7):19-37.
Cornerly OA, Arikan-Akdagli S, Dannaoui E, et al. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of
mucormycosis 2013. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl3):5-26.
Cornerly OA. Galactomannan testing during mold-active prophylaxis. Clin Infect Dis 2014 (advance access august 27).
Denning DW, Pleuvry A, Cole DC. Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic
pulmonary aspergillosis in adults. Med Mycol 2013;51:361-70.
De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly P, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research
and Treatment of cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases
Mycoses study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008; 46: 1813-21.
Dimopoulos G, Antonopoulou A, Armaganidis A, Vincent JL. How to select an antifungal agent in critically ill patients. J Crit Care 2013;
28:717-27.
Duarte RF, Sanchez-Ortega I, Cuesta I ,et al. Serum galactomannan-based early detection of invasive aspergillosis in hematology
patients receiving effective anti-mold prophylaxis. Clin Infect Dis 2014 (advanced access august 27)
Eggimann P, Bille J, Marchetti O. Diagnosis of invasive candidiasis in the ICU. Ann Intensive Care 2011;1.37.
Eggimann P, Marchetti O. Is (1-3)-β-D-glucan the missing link from bedside assessment to pre-emptive therapy of invasive candidiasis?
Crit Care 2011;15:1017.
Gotzche PC, Johansen HK. Routine versus selective antifungal administration for control of fungal infections in patients with cancer.
Cochrane Database of Systematic reviews 2014; 9: CD000026.
EORTC. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group.
Am J Med 1989; 86:668-72
Espinel-Ingroff D, Diekema DJ, Fothergill A, et al. Wild-type MIC distributions and epidemiological cutoff values for the triazoles and six
Aspergillus spp for the CLSI broth microdilution method (M38-A2 document). J Clin Microbiol 2010;48:3251-7.
Espinel-Ingroff A, Arendrup MC, Pfaller MA, et al. Interlaboratory variability of caspofungin MICs for Candida spp. using CLSI and
EUCAST methods: should the clinical laboratory be testing this agent? Antimicrob Agents Chemother 2013;57:5836-42.
Falcone M, Barzaghi N, Carosi G, et al. Candida infective endocarditis. Report of 15 cases from a prospective multicenter study.
Medicine 2009;88:160-8.
Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with
cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56-e93.
Garnacho-Montero J, Olaechea P, Alvarez-Lerma F, et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of fungal respiratory infections in the
critically ill patient. Rev Esp Quimioter 2013; 26:173-188.
Girmenia C, Barosi G, Aversa F et al. Prophylaxis and treatment of invasive fungal diseases in allogenic stem cell transplantation: results
of a Consensus process by Gruppo Italiano Trapianto di Midollo osseo (GITMO). Clin Infect Dis 2009; 49: 1226-36.
Girmenia C, Barosi G, Piciocchi A ,et al. Primary prophylaxis of invasive fungal diseases in allogenic stem cell transplantation: recise
recommendations from a consensus process by Gruppo Italiano Trapianto Midollo osseo (GITMO). Biol Blood Marrow Transplant
2014;20:1080-88.
Guinea J, Torres-narbona M, Gijon P, et al. Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease:incidence,
risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2010;76.870-7.
Guinea J, Bouza E. Current challenges in the microbiological diagnosis of invasive aspergillosis. Mycopathologia 2014, (ahead of print).
Guinea J. Global trends in the distribution of Candida species causing candidemia. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl.6):5-10
Guo YL, Chen YQ, Wang K, et al. Accuracy of BAL galactomannan in diagnosing invasive aspergillosis: a bivariate metaanalysis and
systematic review. Chest 2010;138:817-24.
Haddow LJ, Colebunders R, Meintjes, G et al. Cryptococcal immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-1-infected
individuals.proposed clinical case definitions. Lancet Infect Dis 2010;10:791-802.
Harris JR, Lockhart SR, Debess E, et al. Cryptococcus gattii in the United States: clinical aspects of infection with an emerging
pathogen. Clin Infect Dis 2011; 53:1188-95.
Hamada Y, Tokimatsu I, Mikamo H, et al. Practice guidelines for therapeutic drug monitoring of voriconazole: a consensus review of the
Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring. J Infect Chemother 2013; 19:381-92.
Hanson KE, Pfeiffer CD, Lease ED, et al. β-D-glucan surveillance with preemptive anidulafungin for invasive candidiasis in Intensive
care unit patients: a randomized pilot study. Plos One 2012,7:e42282.
Jarvis JN, Lawn SD, Vogt M, et al. Screening for cryptococcal antigenemia in patients accessing an antiretroviral treatment program in
South Africa. Clin Infect Dis 2009,48:856-62.
Jarvis JN, Govender N, Chiller T, et al. Cryptococcal antigen screening and preemptive therapy in patients initiating antiretroviral therapy
in resource-limited settings: a proposed algorithm for clinical implementation. J Int Assoc Physicians AIDS Care 2012;11:374-9.
Jorgensen KJ, Gotzche PC, Dalboge CS, Johansen HK. Voriconazole versus amphotericin B or fluconazole in cancer patients with
neutropenia.Cochrane Database of Systematic Reviews 2014; 2: CD004707.
Khasawneh F, Mohamad T, Moughrabieh MK, et al. isolation of aspergillus in critically ill patients: a potential marker of poor outcome. J
Crit Care 2006;21:322-7.
Kontoyiannis DP, Lewis RE. How I treat mucormycosis. Blood 2011;118:1216-24.
Koulenti D, Garnacho-Montero J, Blot S. Approach to invasive pulmonary aspergillosis in critically ill patients. Curr Opin Infect Dis
2014;27:174-83.
Kuse ER, Chetchotisakd P, de Cunha CA, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis : a
phase III randomised double-blind trial. Lancet 2007;369:1519-27.
Kwon-Chung KJ. Taxonomy of fungi causing Mucormycosis and Entomophthoramycosis (Zygomycosis) and nomenclature of the
disease:molecular mycologic perspectives. Clin Infect Dis 2012; 54 (Suppl 1):S8-15.
Leon C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, et al. Usefulness of the ”Candida score” for discriminating between Candida colonization and
invasive candidiasis in non-neutropenic critically ill patients: a prospective multicenter study. Crit Care Med 2009;37:1624-33.
Lopez-Medrano F, San Juan R, Lizasoain M, et al. A non-compulsory stewardship programme for the management of antifungals in a
university-affiliated hospital. Clin Microbiol Infect 2013;19:56-61.
Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R, et al. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell
transplant recipients: summary of the ECIL 3-2009 update. Bone Marrow Transplant 2011;46:709-18.
Mckenney J, Smith RM, Chiller TM, et al. Prevalence and correlates of cryptococcal antigen positivity among AIDS patients- United
States 1986-2012. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) 2014;63:585-7.
Milazzo L, Peri AM, Mazzali C, et al. Candidaemia observed at University hospital in Milan (Northern Italy) and review of published
studies from 2010 to 2014. Mycopathologia 2014 ;178:227-41.
Mondain V, Lieutier F, Hasseine L, et al. A 6-year antifungal stewardship programme in a teaching hospital. Infection 2013;41:621-8.
Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med
2002;347:2020-9.
Morell M, Fraser V, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of Candida bloodstream infection until positive blood culture results are
obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005;39:3640-5.
Mousset S, Buchheidt D, Heinz W, et al. Treatment of invasive fungal infections in cancer patients-updated recommendations of the
Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2014;93:13-32.
Muller M, Wandel S, Colebunders R, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for
HIV infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2010;10:251-61.
Mussini C, Pezzotti P, Mirò JM, et al. Discontinuation of maintenance therapy for cryptococcal meningitis in patients with AIDS treated
with highly active antiretroviral therapy: an International observational study. Clin Infect Dis 2004;38:565-71.
Ostrosky-Zeichner L, Pappas PG, Shoham S, et al. Improvement of a clinical prediction rule for clinical trials on prophylaxis for invasive
candidiasis in the intensive care unit. Mycoses 2011;54:46-51.
Pagano L, Caira M. The role of primary antifungal prophylaxis in patients with haematological malignancies. Clin Microbiol Infect
2014;20 (Suppl 6):19-26.
Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive
candidiasis. Clin Infect Dis 2007;45:883-93.
Pappas PG , Kaufmann CA, Andes D, et al. Clinical practice Guidelines for the management of candidiasis : 2009 update by the
Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48: 503-35.
Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the
Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010; 50:291-322.
Petrikkos GL. Lipid formulations of amphotericin B as first-line treatment of zygomycosis. Clin Microbiol Infect 2009; 15 (Suppl 5): 8792.
Pfaller MA, Diekema DJ, Andes S, et al. Clinical breakpoints for the echinocandins and Candida revisited: integration of molecular,
clinical ,and microbiological data to arrive at species-specific interpretive criteria. Drug Resist Updat 2011;14:164-76.
Pfaller MA, Diekema DJ, Jones RN, Castanheira M. use of anidulafungin as a surrogate marker to predict suceptibility and resi stance to
caspofungin among 4,290 clinical isolates of Candida by using CLSI Methods interpretive criteria. J Clin Microbiol 2014, 52:3223-29.
Pittet D, Monod M, Suter PM, Frenk E, Auckenthaler R. Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients.
Ann Surg 1994;220:751-8.
Pizzo PA, Robichau KJ, Gill FA, Witebsky FG. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and
granulocytopenia. Am J Med 1982;72:101-11.
Posteraro B, De Pascale G, Tumbarello M, et al. Early diagnosis of candidemia in intensive care unit patients with sepsis: a prospective
comparison of (1-3)-β-D-glucan assay, candida score , and colonization index. Crit Care 2011;15:R249.
Rajasingham R, Boulware DR. Reconsidering cryptococcal antigen screening in the US among persons with CD4< 100 cells/mcl. Clin
Infect Dis 2012;55:1742-4.
Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG ,et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med 2007;356.2472-82.
Reed EE, West JE, Keating EA, et al. Improving the management of candidemia through antimicrobial stewardship interventions. Diagn
Microbiol Infect Dis 2014; 78:157-61.
Ruhnke M, Rickerts V, Cornely OA, et al. Diagnosis and therapy of Candida infections: joint recommendations of the German Speaking
Mycological Society and the Paul-Ehrlich-Society for Chemotherapy. Mycoses 2011;54:279-310.
Ruhnke M. Antifungal stewardship in invasive Candida infections. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl.6):11-18.
Slavin MA, Heath CH, Thursky KA, et al. Antifungal prophylaxis in adult stem cell transplantation and haematological malignancy. Intern
Med J 2008;38:468-76.
Skiada A, Lanternier F, Groll AH, et al. Diagnosis and treatment of mucormycosis in patients with haematological
malignancies:guidelines from the 3rd European Conference on Infections in Leukemia (ECIL3). Haematologica 2013; 98:492-504.
Singh N. How I treat cryptococcosis in organ transplant recipients. Transplantation 2012;15:17-21.
Sobel JD, Revankar SG. Echinocandins- first choice or first-line therapy for invasive candidiasis ? N Engl J Med 2007; 356: 2525-6.
Spellberg B, Edwards JJr., Ibrahim A. Novel perspectives on mucormycosis: pathophysiology, presentation , and management. Clin
Microbiol Rev 2005;18:556-69.
Tacke D, Buchheidt D, Karthaus M, et al. primary prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematologic malignancies.
2014 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Hematology and Oncology.
Ann Hematol 2014;93:1449-56.
Torres HA, Hachem RY, Chemaly RF, et al. Posaconazole : a broad-spectrum triazole antifungal. Lancet Infect Dis 2005; 5: 775-85.
Tortorano AM, Peman J, Bernhardt H, et al. Epidemiology of candidaemia in Europe: results of 28-month European Confederation of
Medical Mycology (ECMM) hospital-based surveillance study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:317-22.
Ullmann AJ, Akova M, Herbrecht R, et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: adults with
haematological malignancies and after haematopoietic stem cell transplantation (HCT). Clin Microbiol Infect 2012;18 (Suppl.7):53-67.
Valerio M, Rodriguez-Gonzalez CG, Munoz P, et al. Evaluation of antifungal use in a tertiary care institution: antifungal stewardship
urgently needed. J Antimicrob Chemother 2014 ahead of print.
Vandewoude KH, Blot SI, Depuydt P, et al. Clinical relevance of Aspergillus isolation from respiratory tract samples in critically ill
patients. Crit Care 2006;10:R31
Vasquez JA, Sobel JD. Anidulafungin : a novel echinocandin. Clin Infect Dis 2006 ; 43 :215-22.
Vasquez J, Reboli A, Pappas PG, et al. Evaluation of an early step-down strategy from intravenous anidulafungin to oral azole therapy
for the treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis :results from an open-label trial. BMC Infect Dis 2014;14:97.
Walsh JT,Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis : clinical practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of
America. Clin Infect Dis 2008; 46: 327-60.
Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, et al. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis : 2007 update
by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2007; 45: 807-25.
Ziakas PD, Kourbeti IS, Mylonakis E. Systemic antifungal prophylaxis after hematopoietic stem cell transplantation : a meta-analysis.
Clin Ther 2014;36:292-306.
Zou M, Tang L, Zhao S, et al. Systematic review and meta-analysis of detecting galactomannan in bronchoalveolare lavage fluid for
diagnosis of invasive aspergillosis. Plos One 2012;7:e43347.
Allegato A- Principali linee guida di terapia antimicotica suddivise per argomento
Autori
Aspergillosi
Titolo
Rivista
Commenti
Walsh TJ, Anaissie EJ,
Denning DW, et al.
Treatment of Aspergillosis:
clinical practice guidelines of
the Infectious Diseases society
of America
ESCMID Aspergillosis
guideline 2014. haematology
and Oncology, haematopoietic
Cell Transplantation
2014 ESCMID Aspergilllus
guideline. Chronic pulmonary
aspergillosis. Joint ESCMID
and ERS guidelines
Clin Infect Dis 2008, 46:327-60
Le linee guida statunitensi. In
corso l’aggiornamento con
pubblicazione prevista per la
primavera 2015
Non ancora pubblicato;
versione ridotta online
ESCMID Online lecture Library
Non ancora pubblicato;
versione ridotta online
Clinical practice guidelines for
the management of
Candidiasis: 2009 Update by
the Infectious Diseases
Society of America
ESCMID guideline for the
diagnosis and management of
Candida diseases 2012: nonneutropenic adult patients
ESCMID guideline for the
diagnosis and management of
Candida diseases 2012: adults
with hematological
malignancies and after
haematopoietic stem cell
transplantation (HCT)
ESCMID guideline for the
diagnosis and management of
Candida diseases 2012:
patients with HIV infection or
AIDS
Canadian clinical practice
guidelines for invasive
candidiasis in adults
Clin Infect Dis 2009; 48:503-35
Le linee guida statunitensi. In
corso l’aggiornamento con
pubblicazione prevista per la
primavera 2015
Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl.7):19-37
Le linee guida europee
(ESCMID) per la terapia della
malattia da Candida nei
pazienti non neutropenici
Le linee guida europee
(ESCMID) per la terapia della
malattia da Candida nei
pazienti ematologici (
neutropenici)
An Italian consensus for
invasive candidiasis
management (ITALIC)
Brazilian guidelines for the
management of candidiasis- a
joint meeting report of the
three medical societies:
Sociedade Brasileira de
Infectologia, Sociedade
Paulista de infectologia and
Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical
Recommendations for the
management of candidemia in
adults in Latin America
Diagnosis and therapy of
Candida infections: joint
recommendations of the
German Speaking Mycological
Society and the Paul-EhrlichSociety for Chemotherapy
Infection 2014;42:263-79.
Clinical practice guidelines for
the management of
cryptococcal disease: 2010
update by the Infectious
Diseases Society of America
Clin Infect Dis 2010; 50:291-322
Le uniche line guida specifiche
su tutti gli aspetti della malattia
criptococcica. Alcuni degli
estensori sono europei
ESCMID guideline for the
diagnosis and management of
Candida diseases 2012:
diagnostic procedures
Diagnosis of invasive fungal
infections in hematology and
oncology-guidelines from the
Infectious Diseases Working
Party in Haematology and
Oncology of the German
Society for Haematology and
Oncology (AGIHO)
Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl.7):9-18
Le linee guida europee relative
alle procedure diagnostiche
per le infezioni da Candida
Ann Oncol 2012;23.823-33.
Le linee guida tedesche (di 3
società) per la diagnosi delle
IFI nei pazienti oncoematologici
Ullmann AJ, Akova M,
Barnes R, et al.
Denning DW, Dimopoulos
G, Lange C, et al.
ESCMID Online lecture Library
Candidosi
Pappas PG, Kaufmann CA,
Andes D, et al.
Cornely OA, Bassetti M,
Calandra T, et al.
Ullmann AJ, Akova M,
herbrecht R, et al.
Lortholary O, Petrikkos G,
Akova M, et al.
Bow EJ, Evans G, Fuller J
et al.
Scudeller L, Viscoli C,
menichetti F, et al.
Colombo AL, Guimaraes T,
Aranha Camargo LF, et al.
Nucci M, Thompson-Moya
L, Guzman-Blanco M, et al.
Ruhnke M, Rickerts V,
Cornely OA, et al.
Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl.7):53-67
Clin Microbiol Infect 2012; 18(Suppl.7):68-77
Le linee guida europee
(ESCMID) per il trattamento
delle infezioni da Candida nei
pazienti con infezione da HIV
Can J Infect Dis Med Microbiol 2010; 21:e 122-e150
Le linee guida canadesi che
sotto molti punti di vista
appaiono simili a quelle
statunitensi
Una Consensus di esperti
italiani relativa al trattamento
delle infezioni da Candida
Le linee guida relative al
trattamento delle infezioni da
Candida elaborate da 3
società di malattie infettive e
tropicali brasiliane
Braz J Infect Dis 2013; 17:283-312
Rev Iberoam Micol 2013;30:179-88
Mycoses 2011, 54.279-310
Le raccomandazioni elaborate
dal Latin America Invasive
Mycosis Network
Linne guida tedesche su tutti fli
aspetti delle infezioni da
Candida.
Criptococcosi
Perfect JR, Dismukes WE,
Dromer F, et al.
Diagnosi IFI
Cuenca-Estrella M, Verveij
PE, Arendrup MC, et al.
Ruhnke M, Bohme A,
Bucheheidt D, et al.
Lagrou K, Buchheidt D,
Richardson M, et al.
Diagnostic Group 2014
ESCMID Aspergillus guideline
ESCMID Online lecture Library
Versione maggio 2014, non
ancora pubblicata
Clinical practice guidelines for
the management of patients
with histoplasmosis: 2007
update by the Infectious
Diseases Society of America
Clin Infect Dis 2007;45:807-25
Le line guida statunitensi
(uniche ). Patologia emergente
nei pazienti con infezione da
HIV provenienti da aree
endemiche
Cornely OA, Arikan-Akdagli
S, Dannaoui E, et al.
ESCMID and ECMM joint
clinical guidelines for the
diagnosis and management of
mucormycosis 2013
Clin Microbiol Infect 2014;20 (Suppl.3):5-26
Skiada A, lanternier F, Groll
AH, et al.
Diagnosis and treatment of
mucormycosis in patients with
haematological malignancies:
guidelines from the 3rd
European Conference on
Infections in Leukaemia (ECIL
3)
Haematologica 2013; 98492-504
Le linee guida della Società
europea di microbiologia
(ESCMID) e della
Confederazione Europea di
Micologia Medica (ECMM) per
il trattamento della
mucormicosi. Molti Autori
presenti anche nelle linee
guida ECIL
Le linee guida ECIL
(European Conference on
Infections in Leukemia) sulla
diagnosi e terapia della
mucormicosi. Molti Autori
presenti anche nelle linee
guida ESCMID/ECMM
Chowdhary A, Meis JF,
Guarro J, et al.
ESCMID and ECMM joint
clinical guidelines for the
diagnosis and management of
systemic phaehyphomycosis
:diseases caused by black
fungi
Clin Microbiol Infect 2014; 20(Suppl. 3): 47-75
Arendrup MC, Boekhout T,
Akova M, et al.
ESCMID and ECMM joint
clinical guidelines for the
diagnosis and management of
rare invasive yeast infections
Clin Microbiol Infect 2014; 20(Suppl.3):76-98
Tortorano AM, Richardson
M, Roilides E, et al.
ESMID and ECMM joint
guidelines on diagnosis and
management of
hyalohyphomycosis: Fusarium
spp., Scedosporium spp. and
others
Clinical practice guidelines for
the management of
blastomycosis: 2008 update by
the Infectious Diseases
Society of America
Coccidioidomycosis
Clin Microbiol Infect 2014; 20(Suppl.3):27-46
Clinical practice guidelines for
the management of
sporotrichosis: 2007 update by
the Infectious Diseases
Society of America
Clin Infect Dis 2007;45:1255-65
Istoplasmosi
Wheat LJ, Freifeld AG,
Kleiman MB, et al.
Mucormicosi
Infezioni fungine rare
Chapman SW, Dismukes
WE, Proia LA, et al.
Galgiani JN, Ampel NM,
Blair JE, et al.
Kaufmann CA, Bustamante
B, Chapman SW, Pappas
PG.
Clin Infect Dis 2008;46:1801-12
Clin Infect Dis 2005;41:1217-23
Indicazioni sul trattamento
delle micosi causate dalle
seguenti specie: Alternaria,
Acrophialophora,
Aureobasidium, Bipolaris,
Chaetomium,
Cladophialophora, Curvularia,
Exophiala, Exserohilum,
Fonsecaea, Hortaea
werneckii, Neoscytalidium
dimidiatum, Ochroconis,
Phaeoacremonium, Phoma,
Pyrenochaeta, Rhinocladiella,
Veronaea
Indicazioni sul trattamento di
specie rare di Candida ,
Cryptococcus (nonneoformans e non-gattii),
Malassezia, Rhodotorula,
Saccharomyces,
Sporobolomyces,
Trichosporon
Indicazioni su diagnosi e
terapia di Fusariosi,
scedosporiosi e infezioni da
Acremonium, Paecilomyces e
Scopulariopsis.
Linee guida statunitensi
relative alla blastomicosi
(micosi endemica negli Stati
Uniti e dei Grandi laghi del
Canada)
Linee guida statunitensi
relative alla
coccidioidomicosi (micosi
endemica in Arizona,
California, Nuovo Messico,
Texas). Aggiornamento in
corso con pubblicazione
prevista nella primavera 2015
Linee guida statunitensi
relative alla sporotricosi.
Diffusa in tutto il mondo ma di
rara osservazione
Monitoraggio terapeutico dei farmaci
Ashbee HR, Barnes RA,
Johnson EM, et al.
Scodavolpe S, Quaranta S,
Lacarelle B, Solas C.
Hamada Y, Tokimatsu I,
Therapeutic drug monitoring
(TDM) of antifungal agents:
guidelines from the British
Society for Medical Mycology
Triazole antifungal agents:
practice guidelines of
therapeutic drug monitoring
and perspectives in treatment
optimization
Practice guidelines for
J Antimicrob Chemother 2014; 69: 1162-76
Ann Biol Clin 2014;72:391-404
J Infect Chemother 2013;19:381-92
Documento della BSMM con
indicazioni al monitoraggio
degli azoli e della flucitosina
con I target terapeutici
Documento in francese del
servizio di farmacocinetica
dell’Hopital de la Timone,
Marsiglia sull’impiego della
TDM
Una Consensus giapponese
Mikamo H, et al
therapeutic drug monitoring of
voriconazole: a consensus
review of the Japanese Society
of Chemotherapy and the
Japanese Society of
Therapeutic Drug Monitoring
sull’impiego di TDM per il
voriconazolo
Profilassi primaria delle IFI nei pazienti ematologici
Tacke D, Buchheidt D,
karthaus M, et al.
Girmenia C, Barosi G,
Piciocchi A, et al.
Primary prophylaxis of invasive
fungal infections in patients
with haematologic
malignancies. 2014 update of
the recommendations of the
Infectious Diseases Working
Party of the German Society
for haematology and Oncology
Primary prophylaxis of invasive
fungal diseases in allogenic
stem cell transplantation:
recise recommendations from
a Consensus process by
Gruppo Italiano Trapianto
Midollo Osseo (GITMO)
Ann Hematol 2014;93:1449-56
Le line guida tedesche sulla
profilassi primaria antifungina
nei pazienti ematologici
Biol Blood marrow Transplant 2014;20:1080-88.
Le raccomandazioni del
GITMO per la profilassi
primaria antifungina
Terapia delle IFI nei pazienti con neoplasie/ematologici
Mousset S, Buchheidt D,
Heinz W, et al.
Maertens J, Marchetti O,
Herbrecht R, et al.
Prentice AG, Glasmacher
A, Hobson RP, et al.
Treatment of invasive fungal
infections in cancer patientsupdated recommendations of
the Infectious Diseases
Working Party (AGIHO) of the
German Society of
Hematology and Oncology
(DGHO)
European guidelines for
antifungal management in
leukemia and hematopoietic
stem cell transplant recipients:
summary of the ECIL3-2009
update
Guidelines on the
management of invasive fungal
infection during therapy for
haematological malignancy.
British Committee for
Standards in Haematology
Ann Hematol 2014;93:13-32
Le raccomandazioni tedesche
per il trattamento delle
infezioni fungine invasive nei
pazienti affetti da neoplasie
Bone Marrow Transplant 2011; 46:709-18
Le linee guida ECIL per il
trattamento delle IFI nei
pazienti con leucemia e
trapianto di cellule staminali
emopoietiche
www.bcshguidelines.com/documents/fungal_infection_bcsh_2008.pdf
Le linee guida britanniche per
il trattamento delle IFI nei
pazienti con neoplasie
ematologiche (reperibili
all’indirizzo web riportato)
Allegato B- Team multidisciplinare per la stewardship antimicotica
Malattie Infettive
III Divisione
Prof Spinello Antinori
Dr Mario Corbellino
Dr Fabio Franzetti
Dr Agostino Riva
Dr Laura Milazzo
I Divisione
Dr Massimo Coen
ruolo
Riferimento
Responsabile- Componente
Componente
Componente
Componente
Componente
[email protected]; tel. 2909
[email protected]; tel.2583
[email protected]; tel.2949
[email protected]; tel.2676
[email protected]; tel.3350
Dr.ssa Giovanna Orlando
Componente
Componente
Componente
[email protected] ; tel 3504
[email protected] ; tel 2908
[email protected]; tel 2572
Dr.ssa Stefania Piconi
Componente
[email protected]; tel 3476/3497
Dr Agostino Zambelli
Componente
[email protected]; tel 3160
Responsabile-Componente
Componente
[email protected]; 2206
[email protected] ; 2757
Responsabile-componente
[email protected]; tel 0250319761
Responsabile-componente
[email protected]; tel 4036
Dr Marco Fasan
Farmacia
Dr Massimo Medaglia
Dr Sechi Francesca
Farmacologia clinica
Dr Dario Cattaneo
Microbiologia
Dr Romualdo Grande
Allegato C- fattori di rischio per lo sviluppo di aspergillosi invasiva polmonare nei pazienti sottoposti a
trapianto di organo solido
Tipo di trapianto
Trapianto di polmone
Precoce
-
Trapianto di fegato
-
-
Trapianto di cuore
-
Ischemia vie respiratorie
Infezioni batteriche
ricorrenti
Infezione da CMV
Pregressa colonizzazione
delle vie aeree
Insufficienza renale
Terapia renale sostitutiva
Ritrapianto
Insufficienza renale
soprattutto se emodialisi
post-trapianto
Trapianto a seguito di
insufficienza epatica
fulminante
Infezione da CMV
Isolamento di Aspergillus
spp. da colture vie aeree
Reintervento chirurgico
Infezione da CMV
Emodialisi post-trapianto
Tardiva (> 90 giorni posttrapianto)
- Trapianto di singolo
polmone
- Protesi endobronchiale
- Insufficienza renale
- Rigetto cronico
-
-
Trapianto di rene
-
Rigetto organo
Emodialisi
Dosi elevate e prolungate di
steroidi
Fonte: Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173-188
> 6g di prednisone nel 3°
mese post-trapianto
Emodialisi post-trapianto
Insufficienza renale posttrapianto
Leucopenia post-trapianto
(< 500/µL)
Riammissione in ICU
Insufficienza renale posttrapianto
Concentrazioni di
tacrolimus > 15 ng/mL o di
ciclosporina > 500 ng/mL
nel 3° mese post-trapianto
≥ 2 episodi di rigetto acuto
Allegato D –Approccio pratico al paziente a rischio di candidosi invasiva in ICU
Paziente a rischio di candidosi invasiva/candidemia
Vedi tabella 1
Indice di colonizzazione
N° siti+/N° siti sottoposti a scrrening
(2 volte/settimana)
> 0.5 o ≥ 0.4 (corretto)
Candida score
Chirurgica (ricovero in ICU) 1 pt
Nutrizione parenterale totale 1 pt
Sepsi grave 2 pt
Colonizzazione Candida 1 pt
> 2.5 pts
Regole predittive di O-Z
In ICU > 4 giorni
Sepsi+CVC+Ventilazione meccanica
+ 1 dei seguenti:
NPT (giorni 1-3)
Dialisi (giorni 1-3)
Chirurgia maggiore (entro 7 giorni)
Pancreatite (entro 7 giorni)
Terapia immunosoppressiva (entro 7
giorni) o steroidi (entro 7 giorni)
Iniziare terapia antifungina
Pazienti trattati
Candidiasi “catturate”
10-15%
85-90%
Pazienti trattati
Candidiasi “catturate”
Fonte: Eggimann P et al. Annals of Intensive Care 2011;1:37
15-20%
75-85%
Pazienti trattati
Candidiasi “catturate”
10-15%
60-75%
Allegato E- Criteri diagnostici proposti per la diagnosi “putativa” di aspergillosi polmonare invasiva nei
pazienti ospedalizzati in ICU
1. Coltura positiva per Aspergillus spp. da materiale di provenienza respiratoria
2. Segni e sintomi clinici compatibili (almeno uno dei seguenti)
-
Febbre refrattaria dopo almeno 3 giorni di terapia antibiotica appropriata
-
Ricomparsa di febbre dopo un periodo di deferevescenza di almeno 48 ore mentre il paziente sta
ricevendo ancora terapia antibiotica e senza altre cause apparenti
-
Dolore di tipo pleuritico
-
Sfregamento pleurico
-
Dispnea
-
Emottisi
-
Peggioramento del quadro di insufficienza respiratoria nonostante appropriata terapia antibiotica e
supporto ventilatorio
3. Alterazioni a carico dei polmoni dimostrate con RX torace o TC torace
4. 4a o 4b
4a Fattori di rischio relativi all’ospite (una delle seguenti condizioni)
-
Neutropenia (conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500/µL) precedente o al momento del ricovero in
ICU
-
Patologia ematologica o neoplasia trattata con farmaci citotossici
-
Terapia con corticosteroidi (dose giornaliera di prednisone o equivalente > 20 mg/die)
-
Immunodeficienza congenita o acquisita
4b. Coltura semiquantitativa positiva per Aspergillus spp. da lavaggio broncoalveolare (+ o ++) senza crescita
batterica associata a un esame citologico positivo che mostra ife dicotomiche
La diagnosi richiede che tutti i criteri siano rispettati (i.e. 1+2+3+4a o 4b)
Adattata da : Vandewoude et al. Crit Care 2006; 10:R31; validata in Blot et al. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186.56-64