Corso di aggiornamento in diabetologia pediatrica
Milano, 14 marzo 2009
Centro Congressi San Raffaele - Via Olgettina, 58 - 20132 Milan
Diagnosi e terapia del diabete di tipo 2.
Prevenzione obesità e DMT2.
Alessandro Salvatoni
Responsabile UOS di Diabetologia e Metabolsmo
Clinica Pediatrica Università degli Studi dell’insubria - Varese
• Cenni epidemiologici
• Diagnosi e diagnosi differenziale
– DMT2
• Relazione tra obesità e rischio di DMT2
• Terapia
• Prevenzione
Per il pediatra di dieci anni fa ....
Diabete Mellito
tipo 2 ?
Negli ultimi dieci anni
• Forte aumento dell’incidenza di DMT2 in adolescenti e
giovani adulti in nord America . Gli incrementi maggiori
tra gli Ispanici (20>42%), gli asiatici (38-73%), ma anche
i bianchi non ispanici (7>14%). (ADA. Diabetes Care, 2000; FagotCampagna A et al. J Pediatr. 2000)
• I dati Europei parlano di prevalenza dello 0,5-1,5% di
DMT2 tra i diabetici di età inferiore a 20 anni. (Herder et al.
Int.J.Ob.2007; Rami et al. Eur.J.Pediat, 2003).
• Correlato con il parallelo aumento dell’obesità
(Globesity). In Giappone parallelamente all’aumento
dell’obesità infantile dall’ 1 all’8% vi e stato un aumento
dell’incidenza di DMT2 da 2 a 7 casi per 100.000
abitanti/anno (Kitagawa T et al., Clin Pediatr (Phila) 1998)
Prevalenza 12-19 anni
(USA)
• NHANES 1988-1994
– Diabetici 0,13%
• NHANES 1999-2002
– Diabetici 0,5%
• 0,20% dieta/ado
• 0,05% insulina + ado
• 0,25% insulina
• Scuole con alta prevalenza di gruppi etnici a
rischio (Ispanici)
• 6,2% IFG
• 2,3% IGT
• 0,4% Diabete non diagnosticato
La situazione in Italia
Circa 100 casi
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segnalati
Anagrafica del GDS DIABETE DELLA SIEDP - CIRCA 7000 CASI
PREVALENZA DEL DMT2: 1,4% dei diabetici.
<10 anni
Caucasico
5-6 Kg
BMI
Chetonuria ++++
Glicosuria+++
DMT1
peptide C
ICA/GADAb/IA2/IAA
HLA
40 anni
Sovrappeso
Sedentaria
Ipertesa/Dislipidemica
Familiarità per diabete
Glicemia postprandiale 200 mg/dl
DMT2
peptide C e insulina
ICA/GADAb/IA2/IAA
DMT2
DMT1
Perdita di peso
Peso
C-peptide/Insulina
Età
IR
Ab anti ICA, GAD,
IA2, IAA
Chetonuria
DMT2
DMT1
Perdita di peso
Peso
C-peptide/Insulina
Età
IR
Ab anti ICA, GAD,
IA2, IAA
Chetonuria
Fattori diagnostici confondenti
• Positività degli anticorpi in pz con DMT2 (da <10
a >73% a seconda dei criteri diagnostici e delle
etnie) (Hathout EH et al, Pediatrics, 2001; Brooks-Worrel JCEM,2004;
Umpachitra V, JPEM 2002)
• Persistenza di C-peptide nel periodo di
remissione nel DMT1 o Glucotossicità transitoria
con ipoinsulinismo in DMT2 (Pinhas-Hamiel O et all. Pediatric
Diabetes 2007)
• Pazienti sovrappeso con DMT1 (acceleration
hypothesis ? ) (Betts P, Diabetes Medicine, 2004)
Quando pensare al DMT2 in un
giovane
• Glicemia superiore a 200mg/dl, oppure glicemia superiore a 126 a
digiuno o superiore a 200 dopo carico di glucosio C-peptide elevato
• Assenza di Ab anti GAD, ICA, IA2.
• Non insulino-dipendenza
• Acanthosis Nigricans
• Familiarità per DMT2
• SGA
• Etnia latino-america o asiatica
• Obesità/sovrappeso
DD con MODY:
– Familiarità per iperglicemia a digiuno senza obesità
– Indagine genetica
Obesity and the Metabolic Syndrome in
Children and Adolescents
Nonobese
(N= 20)
Overweight
(N=31)
Moderately Obese Severely Obese
(N=195)
(N=244)
BMI (kg/m2)
18.4
24.5
33.4
40.6
Glucose (mg/dl)
87.4
86.8
90.5
90.2
Insulin (mU/ml)
10.3
14.6
31.3
38.6
HOMA
2.2
3.1
7.0
8.7
48
83
105
96
HDL ch. (mg/dl)
58
47
41
40
LDL ch. (mg/dl)
92
96
98
97
106
116
121
124
0
3
14
20
Triglycerides (mg/dl)
Systolic pressure
(mmHg)
Impaired glucose
tolerance (%)
Weiss, et al NEJM 2004
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STIMA DEL GRASSO
•
•
•
•
DXA
BIA
PLICOMETRIA
CIRCONFERENZA ADDOMINALE
(Superiore a metà dell’altezza in un
soggetto sovrappeso)
Grasso Addominale
(ipotesi infiammatoria)
• Il grasso addominale induce un’infiammazione
sistemica attraverso la secrezione di adipochine
nella circolazione portale. L’eccessiva
produzione di IL-6 a sua volta, stimola il fegato a
produrre la proteina C-reattiva, altro markerchiave di infiammazione. I dati suggeriscono
che il grasso addominale è una causa
importante della produzione di IL-6 che causa
l’infiammazione sistemica alla base di disturbi
gravi come diabete e infarto.
Grasso Addominale
(ipotesi metabolica)
• Gli adipociti addominali sono resistenti all'azione antilipolitica dell'insulina; di conseguenza immettono in
circolo elevate quantità di acidi grassi liberi.
L'immissione avviene a livello portale direttamente nel
fegato, il quale interpreta la presenza di acidi grassi liberi
come un segnale di scarsità energetica ed avvia la
produzione di glucosio attraverso la via biochimica della
gluconeogenesi. L'accumulo di elevate quantità di
glucosio determina un sovraccarico di produzione di
insulina; la persistenza nel tempo di questo stimolo può
causare in definitiva insulino-resistenza e diabete di tipo
2.
Grasso miocellulare
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Perseghin. Curr Opin Lipidol, 2005.
Allostasi glicemica
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Stumvoll M. et al., Diabetes 52:903–909, 2003
Allostasi glicemica
Modello “idraulico”
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Stumvoll M. et al., Diabetes 52:903–909, 2003
Come misurare l’insulino resistenza
Indice
1° terzile 3° terzile
HOMA
QUICKI
ISI(Matsuda)
<1,82
<0,33
<5,9
>2,96
>0,35
>9,0
BG0
BG30
BG60
BG90
BG120
IRI0
IRI30
IRI60
IRI90
IRI120
mg/dl
mg/dl
mg/dl
mg/dl
mg/dl
mcUI/ml
mcUI/ml
mcUI/ml
mcUI/ml
mcUI/ml
A
90
140
130
120
110
7,5
40
30
20
10
B
90
150
140
130
120
15
80
60
40
20
C
100
180
170
150
145
30
90
120
95
70
BW
FGIR
IR-HOMA
Secr-HOMA
QUICK
ISI-Matsuda
ISI-Cederholm
ISI-Stumvol
Kg
40
BG0/IRI0
12
BG0*IRI0/22,5/18
1,67
IRI0*20/((BG0/18)-3,5)
100,00
1/(LOG(IRI0)+LOG(BG0))
0,35
10000/(RADQ(BG0*IRI0*MEDIA(BGogtt)*MEDIA(IRIogtt)))
7,64
(75000+((BG0/18)-(BG120/18))*1,15*180*0,19*BW)/(120*((MEDIA(BGogtt)/18))*LOG(MEDIA(IRIogtt)))
69,88
0,157-0,00004576*BG120-0,00519*(BG90/18)-0,000299*IRI0
0,15
40
6
3,33
200,00
0,32
3,70
52,75
0,14
40
3,33
7,41
291,89
0,29
1,66
37,49
0,12
Possibili cause di sottostima
- Casi non diagnosticati
- Diagnosi di DMT1 errata
Trattamento
• Obiettivo: normoglicemia e HbA1c<7%
• 1° livello: norme dietetiche, esercizio
fisico, controllo del peso
• Terapia medica, indicata se il trattamento
di primo livello risulta inefficace:
– Metformina
– Sulfanilurea o altro antidiabetico orale
– Insulina
Farmaci ipoglicemizzanti orali
Categoria
Principi attivi
Uso
pediatrico
Metformina
>10 anni
Sulfaniluree
Acetoesamide
Clorpropamide
Glipizide
Glyburide
Tolbutamide
Non stabilito
Aumentano la liberazione di insulina dal
pancreas
Meglitinidi
Repaglinide
Non stabilito
Stimolano la liberazione di insulina a breve
termine
Acarbose
Non stabilito
Rallentano l’assorbimento degli zuccheri
Rosiglitazone
Pioglitazone
Non stabilito
Aumentano la sensibilità insulinica
Biguanidi
Inibitori dell’alfa
glucosidasi
Tiazolinedioni
Azione
Aumenta la sensibilità all’insulina
Follow-up
• Automonitoraggio glicemico
• Controllo ambulatoriale ogni 2-3 mesi con
misurazione della PA e valutazione neurologica
• Monitoraggio di statura e peso e promozione
dell’attività fisica
• HbA1c
• Microalbuminuria, lipidogramma, fundus oculi
(annualmente)
Patologia associata
•
•
•
•
Ipercolesterolemia
Ipertensione
Iperandrogenismo
Pseudotumor cerebri, narcolessia (nei
soggetti con obesità grave)
Complicanze
• Minore incidenza di complicanze nei
bambini che negli adulti
• Acute: Iperglicemia, chetoacidosi, coma
iperosmolare, ipoglicemia
• Croniche:
– Nefropatia
– Neuropatia
– Retinopatia
– Malattia cardio-vascolare
Prevenzione
• Tutti I soggetti sovrappeso con almeno uno dei
seguenti fattori di rischio:
– Familiarità per diabete
– Etnia Ispano-americana, asiatica
– Acanthosis nigricans e/o ipertensione e/o dislipidemia
e/o PCOS
Devono essere screenati per DMT2
• Lo screening (glicemia a digiuno) deve iniziare a
10 anni e quindi essere ripetuto ogni due anni
• Scoraggiare stili di vita sedentari e abitudini
alimentari scorrette
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