Le Discrasie Plasmacellulari
D.ssa Sara Pezzatti
U.O. Clinica Ematologica
San Gerardo
Definizione
Le Discrasie Plasmacellulari sono il risultato della
proliferazione clonale di una plasmacellula
aberrante secernente.
Caso clinico (1)
Pz di 48 anni, sesso M.
APR: silente. Non assume farmaci.
All’osservazione a maggio 2012 c/o ambulatorio prime visite ematologiche per
«anemia macrocitica».
Emocromo: Hb 9 g/dl, MCV 99 fL, GB 6000/mmc, PLT 146000/mmc.
Bilancio marziale: sideremia 71 mcg/dL (50-175 mcg/dL)
Ferritina 1644 ng/mL (30-490 ng/mL), transferrina 185 mg/dL (200-360 mg/dL)
Folati: 4,3 ng/mL (3-15 ng/ml)
Vitamina B12: < 150 pg/ml (193-982 pg/ml)
supporto con Cianocobalamina
In ultimo riferisce la comparsa di un lieve dolore costale dx mentre sollevava un peso,
con l’emitorace dx appoggiato ad un parapetto
Caso clinico (1)
Sospetto?
FRATTURA PATOLOGICA, ANEMIA
Elettroforesi: Componente Monoclonale IgAk 7,96 g/dl
Dosaggio Ig: IgG 348 mg/dl, IgA 6120 mg/dl, IgM 16 mg/dl
Beta2microglobulina 5,1 mg/L, albumina 3,8 g/dL
Creatinina 1,5 mg/dl, Calcemia 10,3 mg/dl
Proteinuria 0,13 g/24h
Bence-Jones positiva kappa
Catene libere kappa 1800 mg/L (3,3-19,4 mg/L)
Catene libere lambda 15 mg/L (5,71-26,3 mg/L)
RATIO 120
Caso clinico (1)
INDAGINI DIAGNOSTICHE DI II LIVELLO
Aspirato midollare: infiltrato plasmacellulare pari all’80%.
TC scheletro (a bassa dose di radiazioni): multiple alterazioni osteostrutturali di tipo
osteolitico distribuite ubiquitariamente a carico dei segmenti ossei esaminati.
Le lesioni di dimensioni maggiori risultano localizzate alla teca cranica in sede
occipitale (19 mm), al soma di C2 (17 mm), D11 (21 mm), L1 (23 x 20 mm)
determinante interruzione della corticale ossea, a carico dell’emisacro dx (29 mm).
MIELOMA MULTIPLO IgAk, stadio ISS 2, Salmon IIA
International Staging System (ISS)
Greipp et al. JCO 2005;2:23:3412-20
Stage
Serum Albumin
Beta-2-microglobulin
Frequency (%)
Median
Survival
(months)
1
Serum albumin >35g/L
serum B2M < 3.5ug/ml
28
62
2
Neither stage 1 nor 3
44
44
3
B2M > 5.5ug/ml
28
29
Durie-Salmon Staging System
Stage I All of the following:
Hb >10 g/dl
Normal serum calcium <12 mg/dl
Skeletal survey normal bone structure
Low M component production rates: IgG <5 g/dL, IgA <3 g/dL, Urine light chain M component on
electrophoresis < 4 g/24h
Stage II
Overall data not as minimally abnormal as shown for stage I and no single value abnormal as defined
for stage II
Stage III One or more of the following:
Hb < 8.5 g/dL
Serum calcium value > 12
Advanced lytic bone lesions, three or more
High M component rates: IgG > 7g/dL, IgA > 5g/dL, Urine light chain M component on electrophoresis
> 12 g/24h
Subclassification
A = relatively normal renal function (serum creatinine value < 2 mg/dL) B = abnormal renal function
(serum creatinine > 2 mg/dL)
Differenziazione Linfociti B
•
Le plasmacellule rappresentano lo stadio finale della differenziazione delle cellule B
•
Il primo step di tale processo avviene nel midollo osseo
•
A livello molecolare si traduce con il processo del riarrangiamento del gene delle catene
pesanti delle immunoglobuline
•
Le catene pesanti e le catene leggere delle immunoglobuline sono codificate da due segmenti
genici distinti, ad un certo stadio dello sviluppo dei linfociti, riarrangiano e formano un unico
gene che viene poi trascritto e tradotto
•
La prima fase di questo processo è rappresentata da delezioni di DNA che combinano 1
segmento DH a 1 dei 6 segmenti JH. Queste delezioni sono indipendenti dalla pressione
antigenica (stocastiche)
La cellula pro-B continua la sua differenziazione combinando DH-JH con un segmento VH
•
•
Se tali riarrangiamenti risultano “produttivi” la cellula pre-B riarrangia i geni delle catene
leggere IGLk and IGLl
Organizzazione dei cluster genici delle catene
leggere e delle catene pesanti delle
Immunoglobuline nell’uomo
Differenziazione dei Linfociti B
•
Inizialmente è sintetizzata una catena mu, poiché il gene costante IGHM (CE) è
localizzato vicino al riarrangiamento V-D-J
- Riarrangiamento «produttivo» la cellula B matura è in grado di produrre IgMk
espresse sulla sua superficie
- Riarrangiamento non produttivo, step 2, si passa a riarrangiare il gene IGLI con
conseguente produzione di IgMlambda (IgM di superf funzionanti)
Qui si verifica l’instaurazione della tolleranza, cioè la selezione del linfocita in modo
che non riconosca antigeni self
•
cellule B mature abbandoneranno il midollo osseo e colonizzeranno gli organi
linfoidi secondari dove continueranno la loro maturazione.
Fase antigene dipendente (1)
•
La seconda parte della maturazione diverrà antigene-dipendente, interagendo con
le cellule dendritiche e le T cells
•
Nei centri germinali degli organi linfoidi secondari si manifesta un secondo tipo di
riarrangiamento molecolare, il processo di ipermutazione somatica (SMH)
•
Queste mutazioni stocastiche si produrrano all’interno del segment VDJ ad opera
di specifici enzimi
•
Solo le cellule B con mutazioni che migliorano la specificità dell’anticorpo per
l’antigene sopravvivono, le altre vanno in apoptosi
Fase antigene dipendente (2)
•
L’ultima fase del riarrangiamento avviene negli organi linfoidi secondari, noto come “switch
isotipico” (CSR).
•
Durante il suo differenziamento, il linfocita B può esprimere altri isotipi o sub-isotipi delle Ig.
Questo implica la sostituzione di un gene IGHC da parte di un altro, come risultato della
ricombinazione del DNA (switch isotipico), con l'eliminazione di una intera parte intermedia a
loop.
•
La cellula B matura esprimerà Ig differenti, sia di membrane che secrete (IgA, IgG o IgE)
•
Si differenzierà:
- plasmacellula, che produce attivamente anticorpi progressivamente più affini per
l’antigene;
- cellula B di memoria che permane per lungo tempo in circolo e si attiva ogni volta che
incontra lo stesso antigene (risposta secondaria)
B-cell differentiation.
Jill Corre et al. Blood 2015;125:1870-1876
©2015 by American Society of Hematology
Biological events related to progression to multiple
myeloma
Korde N et al. Blood 2011;117:5573-5581
Evoluzione a cellula neoplastica
Una volta che un evento oncogenico si manifesta, quasi sempre persiste
Le aberrazioni citogenetiche nel mieloma multiplo possono essere divise in 2 entità generali con
caratteristiche parzialmente sovrapposte:
- iperdiploidia (circa il 50%) comprende trisomie ricorrenti con 48-74 cromosomi
- non iperdiploidia (circa 40%) (< 48 o > 74 cromosomi) includono traslocazioni che coinvolgono
IgH: t(4; 14), t(14; 16), t(6; 14), t(11; 14) e t(14; 20)
Entrambi possono coesistere con del-13, anche se tale anomalia più comunemente (dal 80% al
90% dei pazienti) si associa a t (4; 14), t (14; 16), e t (14; 20)
- Attivazione costitutiva NFKB patway mediata da mutazioni che insorgono durante la
progressione
- Inattivazione del gene Rb o la delezione di p53 o p18, si osservano principalmente nelle fasi
avanzate di mieloma extramidollare, hanno sviluppato caratteristiche che li rendono indipendenti
dal microambiente midollare.
Interazioni col microambiente
•
Nel midollo osseo le cellule mielomatose sono fortemente dipendenti dal
microambiente midollare
•
L'interazione reciproca induce cambiamenti nel microambiente osseo, responsabili
per esempio della formazione delle lesioni litiche
•
Viene inoltre promossa la formazione di nuovi vasi, ciò favorisce la sopravvivenza
delle plasmacellule
MM pathogenesis:
genetics and microenvironment
Bone formation inhibition
Osteoblast
Osteoclast
Bone resorption
“soil”
Stromal cells
Clonal Pc
Cytokine production
“seed”
Lymphocyte
Angiogenesis
Immunosuppression
Endothelial cell
Clonal evolution in a permissive microenvironment.
Irene M. Ghobrial, and Ola Landgren Blood 2014;124:33803388
©2014 by American Society of Hematology
Different types of MM
15%
3%
MGUS
La gammopatia monoclonale di significato
indeterminato (MGUS) è una discrasia
plasmacellulare asintomatica.
Il rischio di progressione in Mieloma Multiplo,
Macroglobulinemia di Waldenstrom, amiloidosi
AL o un altro disordine linfoproliferativo è pari
all’ 1% anno.
Kyle RA et al. Leukemia 2010 24, 1121-1127
Spectrum of plasma cell dyscrasia
Prevalenza
• > 3% della popolazione bianca di età superiore ai 50 anni (età media 66
anni)
• 1,7% 50-59 anni; 5% < 70 anni
• 2-3 volte più elevata negli afroamericani e nei neri provenienti dall’Africa
rispetto ai Caucasici; sembra essere minore nell'estremo oriente
• RR di MGUS è di 2 volte in parenti I grado di pz con MM
3.3 volte in parenti di I grado di soggetti con MGUS
CM. Vachon et al. Blood 2009 114: 785-790
Fattori di rischio
Fattori di rischio:
•
•
•
•
•
Razza
Età avanzata
Sesso maschile
Esposizione a pesticidi
Familiarità
Kyle RA et al. Leukemia 2010 24, 1121-1127
Premalignancy low risk of progression (1-2% year)
Premalignancy high risk of progression (10% year)
Malignancy
Classificazione
Disordine “premalignancy” con basso rischio di
progressione (1-2%/anno)
Tipologia di proteina monoclonale:
• IgG, IgA (non-IgM) MGUS *
• IgM MGUS
• Light-chain MGUS
* Sono decritte anche forme IgD, IgE MGUS
Neha K. et al. Blood 2011 117: 5573-5581
Criteri diagnostici MGUS
Rajkumar IMWG Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
Criteri diagnostici MGUS
Rajkumar IMWG Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
Non-IgM MGUS
Proliferazione clonale di una plasmacellula aberrante;
lgG (69%), IgA (11%), biclonale (3%), IgD ed IgE (<1%)
• Proteina monoclonale sierica < 3 g/dl
• Quota di plasmacellule midollari clonali < 10 %
• Assenza di danno d’organo: anemia, localizzazione ossea,
insufficienza renale ed ipercalcemia attribuibili al disordine
plasmacellulare clonale.
Neha K. et al. Blood 2011 117: 5573-5581
IgM MGUS
Proliferazione di cellule linfocitarie o linfoplasmocitoidi aberranti.
Evoluzione a macroglobulinemia di Waldenstrom o altri linfomi.
Immunofenotipo: IgM+, CD5 +/-, CD10-, CD 19+, CD20+, CD23+
• Paraproteina sierica < 3 g/dL
• Infiltrato midollare linfoplasmocitario < 10%
• Assenza di danno d’organo: anemia, sintomi costituzionali, iperviscosità,
linfadenopatia, epatosplenomegalia, polineuropatia, crioglobulinemia,
attribuibili ad un disordine linfoproliferativo sottostante.
Neha K. et al. Blood 2011 117: 5573-5581
Light-chain MGUS
Proliferazione di un clone plasmacellulare aberrante;
Assenza della catena pesante ma presenza di alterato FLC ratio secondario
all’incremento della catena leggera coinvolta.
•
Alterato rapporto FLC ratio (< 0.26 o > 1.65)
•
Incremento assoluto del valore di catena leggera coinvolta κ o λ
•
Assenza di catena pesante all’immunofissazione
•
Quota di plasmacellule midollari clonali < 10 %
•
Assenza di danno d’organo: anemia, localizzazione ossea, insufficienza renale ed
ipercalcemia attribuibili al disordine plasmacellulare clonale
Neha K. et al. Blood 2011 117: 5573-5581
Plasmocitoma solitario
La proliferazione plasmocitaria coinvolge un unico segmento osseo;
Midollo osseo normale;
esame dello scheletro normale;
assenza della componente monoclonale nel siero e/o nelle urine (una piccola CM può essere presente);
assenza di coinvolgimento di organi o tessuti.
Plasmocitoma extramidollare
la proliferazione plasmocitaria coinvolge un organo extramidollare (apparato respiratorio, rene,
intestino, organi linfatici);
midollo osseo normale;
esame dello scheletro normale;
assenza della componente monoclonale nel siero e/o nelle urine (una piccola CM può essere presente).
Leucemia plasmacellulare
PC > 20% nel sangue periferico;
De novo o trasformazione leucemica secondaria a MM;
Epatosplenomegalia;
Rara e prognosi infausta: sopravvivenza mediana 7-11 mesi, se nel contesto di un MM refrattario o
recidivante 2-7 mesi.
M-protein concentrations year-by-year over time
prior to multiple myeloma
Landgren, O. Hematology 2010;2010:295-302
Landgren, O. Clin Cancer Res. 2011;17:1243-52
Stratificazione del rischio
Mayo Clinic model:
Predittori di rischio di progressione (3 maggiori):
Entità della paraproteina > o < 1,5 g/dl
Tipo di immunoglobulina coinvolta (IgG, non IgG)
FLC ratio sierico (0,26-1,65).
Spanish study group:
Citofluorimetria identifica la popolazione di plasmacellule aberranti.
aPC/nBMPC ratio > 95%
aneuploidia
Kyle RA et al. Leukemia 2010 24, 1121-1127
PHENOTYPE
Normal PC
CD19 +/−
CD138 +
CD56 −
CD27 bright
CD38 bright
CD45 + dim
Cy κ/λ < 3.0 or > 0.5
CD117 −
Malignant PC
CD19 −
CD138 +
CD56 +
CD27 dim
CD38 dim
CD45 −
Cy κ/λ > 3.0 or < 0.5
CD117+/ −
Clinical risk-stratification models for MM precursor disease
Prognostic value ?
Immunophenotype
–normal PC: CD138+ CD19 + CD56 -- polyclonal
–Pathol.PC : CD138+ CD19 -- CD56+ monoclonal
–Ratio important?
GEP ?
Korde N et al. Blood 2011;117:5573-5581
Patient management
Basso rischio (proteina sierica < 1,5 g/dl, IgG, normale rapporto FLC):
Follow-up semestrale degli ematochimici, se stabilità, annuale (no BOM o AM
o Rx scheletro se clinica e bioumorali suggestivi per MGUS).
Intermedio e Alto rischio (proteina sierica > 1,5 g/dl, IgA o IgM, alterato
rapporto FLC):
BOM e AM al baseline (???), sempre richiesto se evidenza di danno d’organo
o se sospetto un’ amiloidosi AL.
In presenza di proteina M IgM -> ecografia addome o TC
Follow-up semestrale degli ematochimici, se stabilità, annuale.
Kyle RA et al. Leukemia 2010 24, 1121-1127
Criteri diagnostici MM
Rajkumar IMWG Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
Criteri diagnostici
•
Due studi distinti intrapresi dalla Mayo Clinic hanno dimostrato che
rispettivamente il 95% e il 83% dei pazienti aventi un infiltrato plasmacellulare ≥
60% andavano incontro a progressione entro 2 anni, con una PFS di 7,7 mesi.
•
Circa 1/3 dei pazienti con MGUS, il 70% dei pazienti con MM asintoamtico e più
del 90% dei pazienti con MM hanno un alterato rapporto FLC che indica un
eccesso di produzione di FLC clonali da parte della popolazione proliferante delle
plasmacellule
•
Il rischio di progressione in MM o Amiloidosi AL in pz con FLC ratio ≥ 100 e il valore
di FLC coinvolta di almeno 1000, era 82% a 2 anni e 93% a 3 anni.
•
I ricercatori hanno quindi concluso che un FLC ratio ≥ 100 rappresenta un
predittore di progressione e che tali pazienti possono essere candidabili ad un
trattamento sistemico.
Smouldering MM
Non IgM MGUS
Smouldering MM
M-protein (IgG o IgA) > 3 g/dl e/o PC midollari
> 10%
Assenza di danno d’organo: anemia,
localizzazione ossea, insufficienza renale ed
ipercalcemia attribuibili al disordine
plasmacellulare clonale.
The clinical dilemma of smoldering myeloma
Landgren, O. Hematology 2010;2010:295-302
Landgren, O. Clin Cancer Res. 2011;17:1243-52
MGUS to Myeloma progression
IgG < 3.5 g, IgA < 2 g
PC = 10%
MGUS
IgG = 3.5 g, IgA = 2 g
PC = 10-30%
lytic lesions = 0-3
Smouldering Myeloma
Indolent Myeloma
THERAPY???
IgG < 3.5 g, IgA < 2 g
PC = 10%
MGUS
IgG > 3.5 g, IgA > 2 g
PC > 30%
lytic lesions > 3
Simptomatic Myeloma
THERAPY
CRAB
Indolent Myeloma
Simptomatic Myeloma
THERAPY
Theoretically possible scenarios resulting from
early treatment of smoldering myeloma
Landgren, O. Hematology 2010;2010:295-302
Landgren, O. Clin Cancer Res. 2011;17:1243-52
Theoretically possible scenarios resulting from
early treatment of smoldering myeloma
Landgren, O. Hematology 2010;2010:295-302
Landgren, O. Clin Cancer Res. 2011;17:1243-52
Theoretically possible scenarios resulting from
early treatment of smoldering myeloma
Landgren, O. Hematology 2010;2010:295-302
Landgren, O. Clin Cancer Res. 2011;17:1243-52
Theoretically possible scenarios resulting from
early treatment of smoldering myeloma
Landgren, O. Hematology 2010;2010:295-302
Landgren, O. Clin Cancer Res. 2011;17:1243-52
CRAB
IperCalcemia: > 11 mg/dL
Insufficienza Renale: creatininemia 2 mg/dL
creatinina clearance < 40 mL/min
Anemia: Hb < 10 g/dL o < 2 g/dL rispetto al
valore normale per il paziente
Lesioni ossee: osteolisi, severa osteopenia o
fratture patologiche
Condition other than CRAB which need the
start of treatment (~20% of patients)
neuropathy (because of spinal cord compression, nerve root compression, or peripheral neuropathy)
extramedullary involvement
hyperviscosity syndrome
concomitant amyloidosis (eg, nephrotic syndrome or cardiopathy)
hemorrhage/coagulopathy
systemic symptoms (eg, fever or weight loss)
primary plasma cell leukemia
infections
Cryoglobulinemia
Talamo G. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010
Diagnostica
Emocromo
Elettroforesi sieroproteica + immunofissazione
Dosaggio immunoglobuline
FLC
Calcemia
Creatinina
β2-microglobulina, LDH, PCR
Bence-Jones
Proteinuria 24h
Elettroforesi delle proteine urinarie
pro-BNP
Authors’ conclusions
Early treatment of early stage multiple
myeloma inhibits disease progression, and may
reduce vertebral compression.
However: early treatment may increase the risk
of acute leukemia.
The data on vertebral compression and
leukemic transformation may not be
interpretable due to very small numbers.
Based on the current evidence, mortality and
response rate are not significantly affected by
introducing early treatment in the progression
of myeloma.
However, it is quite possible that the lack of
beneficial effects of early intervention in
myeloma is a false negative result due to the
paucity of the existing evidence.
In addition, data on quality of life and toxicity
were sparsely reported adding to additional
difficulties about management decisions in
early stage myeloma.
Conclusioni
• MGUS e SMM sono disordini plasmacellulari asintomatici con la tendenza alla
trasformazione in una patologia sintomatica (Mieloma Multiplo).
• Attualmente non disponiamo di marcatori biologici affidabili che ci permettano di
predire quali pazienti progrediranno e quali no.
• Ad oggi non vi è ancora alcuna evidenza che il trattamento precoce migliori la
sopravvivenza nei pazienti asintomatici e biochimicamente stabili.
• Al di fuori di studi clinici la strategia è “watch and wait”.
• Nell'era dei nuovi farmaci vi è la necessità di identificare quei pazienti che possono
trarre beneficio da un trattamento precoce e consentire lo sviluppo di strategie di
intervento basate su un razionale scientifico.
Caso clinico (2)
Pz di 57 anni, sesso F
In APR: gastrite cronica. Nota MGUS IgG lambda dal 2005.
Dicembre 2013 comparsa di dolori lombosacrali irradiati agli arti inferiori con ipoestesia
bilaterale.
RMN rachide lombo-sacrale con documentazione di tessuto patologico epidurale anteriore in
corrispondenza dei somi di L2 ed L5 con addensamento delle radici della cauda.
Emocromo: Hb 13 g/dl, GB 12650/mmc, PLT 209000/mmc
Elettroforesi non evidenza di CM, lieve deficit della zona gamma
Dosaggio Ig: IgG 425 mg/dl, IgA 11 mg/dl, IgM 9 mg/dl
Beta2microglobulina 1,8 mg/L, albumina 3,36 g7dl
Creatinina 0,6 mg/dl, calcemia 9,5 mg/dl
Caso clinico (2)
Proteinuria 24h assente
Bence-Jones negativa
Catene leggere libere kappa 0,42 mg/L
Catene leggere libere lambda 0,68 mg/L
RATIO non eseguibile
Biopsia osteomidollare: infiltrato plasmacellulare pari al 90%
TC scheletro (a bassa dose di radiazioni): noto tessuto patologico epidurale anteriore
in corrispondenza dei somi di L2 ed L5. Non evidenti altre alterazioni focali di aspetto
litico riferibili a localizzazioni di malattia.
MIELOMA MULTIPLO NON SECERNENTE, stadio ISS1, Salmon IIA
Patogenesi del danno osseo (1)
Le MM cells secernono fattori attivanti gli osteoclasti : linfotossina, TNF-α, IL-1, IL-3 and IL-6.
L’attività degli osteoblasti e degli osteoclasti è fisiologicamente strettamente correlata.
Sulla membrana degli osteoclasti è presente il receptor activator of nuclear factor kB (RANK) .
Il ligando del RANK (RANKL) è espresso sulla superficie dei progenitori degli osteoblasti e dei
fibroblasti stromali ed è secreto dalle cellule T attivate.
-> il legame RANK-RANKL provoca la differenziazione e l’attivazione osteoclastica.
Meccanismo di regolazione mediante un falso recettore solubile, l’osteoprotegerina (OPG), in
grado di legarsi a RANKL. Riducendo la disponibilità del ligando viene inibita così la
differenziazione osteoclastica.
Patogenesi del danno osseo (2)
Le MM-cells inducono un aumento dell’espressione di RANKL e una diminuzione dell’espressione
di OPG favorendo il riassorbimento osseo.
Il legame RANKL-RANK sulla superficie dei precursori degli osteoclasti induce
- attivazione di NFkB
- differenziazione degli osteoclasti
Inibitore di NFkB resta legato a NFkB e ne previene l’attivazione. Normalmente degradato dal
proteasoma.
Il proteasoma risulta essere un target terapeutico mediante l’impiego di potenti inibitori.
Patogenesi del danno osseo (3)
•
-
MIP-1α è una proteina potente induttore della formazione osteoclastica
aumenta gli effetti di RANKL e IL-6 sulla formazione osteoclastica.
aumenta le interazioni adesive, grazie ad integrine e VCAM-1, tra le plasmacellule
neoplastiche e le cellule stromali midollari. Si traducono con
↑ RANKL, IL-6, VEGF e TNF-α da parte delle cellule stromali
Il 70% dei pazienti con mieloma multiplo ha aumentati livelli di MIP-1α , ma anche aumentati
livelli di mRNA di questa proteina
•
DKK-1 inibisce l’osteoblastogenesi a partenza dalle cellule mesenchimali
↓ i livelli di osteoprotegerina (OPG) e ↑ i livelli di RANKL
-> l’aumentato rapporto RANKL-OPG promuove l’attività osteoclastica e il riassorbimento
osseo
Anemia da cancro
Cellule
tumorali
AIS
Attivazione
immunitaria
Macrofagi
RBCs
Eritrofagocitosi
Diseritropoiesi
TNF
IL-1 α, β
TNF
Riduzione della
sopravvivenza
ANEMIA
Ridotta produzione
di EPO
AIS = sostanza inducente anemia;
CFU-e = erythroid colony-forming unit;
IL-1 = interleuchina-1; RBCs = eritrociti;
IFN-γ
IL-1
TNF
α1-antitripsina
IFN- γ
IL-1
TNF
Soppressione delle Alterata utilizzazione
BFU-e CFU-e
del ferro
BFU-e = erythroid burst-forming unit;
EPO = eritropoietina; IFN = interferone;
TNF = tumor necrosis factor.
Nowrousian M, et al. Med Oncol 1998; 15(1): 519-528
Caso clinico (3)
Pz di 46 anni, sesso F
APR: nel 2011 gastrite H.pylori positiva trattata con terapia eradicante. Allergia al nichel.
Non assume farmaci.
Settembre 2014 giungeva in PS del nostro ospedale per malessere generale e profonda astenia,
presenti da circa 2-3 mesi e progressivamente ingravescenti.
Ematochimici:
• anemia severa normocitica: Hb 6,2 g/dl, MCV 81 fL, GB 5780, PLT 240000; alla formula
leucocitaria «osservati elementi linfoplasmocitoidi»
• IRA: creatinina 9,5 mg/dl
• Calcemia 14,2 mg/dL
A seguito di valutazione Nefrologica ed Ematologica si concorda per un approfondimento
diagnostico
Caso clinico (3)
Elettroforesi: componente monoclonale IgA lambda (beta2 6,03 g/dl).
Dosaggio Ig: IgG 282 mg/dl, IgA 5858 mg/dl, IgM 5 mg/dL
Catene leggere k libere 12,6 mg/L
Catene leggere Lambda libere 15176 mg/L
RATIO 0
Proteinuria 0,27 g/24h
Bence Jones positiva lambda
Beta2microglobulina 24,1 mg/L, albumina 3,5 g/dL
Biopsia osteomidollare: infiltrato plasmacellulare 95%, clonali per catene leggere λ
TC scheletro (bassa dose di radiazioni): miliariformi alterazioni focali rifeirbili a ubiquitarie
localizzazioni ossee di patologia sistemica, in particolare alla teca cranica, scheletro assile e
bacino; costo-sterno-claveari; ossa lunghe degli arti.
MIELOMA MULTIPLO IgA lambda, stadio ISS3, Salmon IIIB.
Produzione di Ig e FLC
Kappa FLC
25 kDa
Lambda FLC
50 kDa
Metabolismo renale delle FLC
Le CL filtrano attraverso i glomeruli per il basso
pm e per la carica +, >90% sono riassorbite dal
tubulo prossimale attraverso un legame con le
proteine dell’orletto a spazzola seguito da
endocitosi, e degradate dai lisosomi
Metabolismo renale delle FLC
• In condizioni normali la quantità di CL filtrate è modesta e
viene quasi totalmente riassorbita
• In condizioni patologiche le CL possono interagire con diverse
strutture del nefrone secondo 2 principali modalità:
• a) deposizione in sede mesangiale glomerulare e sulle
Membrana Basale Tubulare;
• b) precipitazione nel lume tubulare
Le differenti lesioni renali sono legate principalmente alle
caratteristiche fisico-chimiche delle CL
Patogenesi del Danno Renale nel MM
Produzione di catene leggere
tubulopatiche
Rene
da mieloma
S. di Fanconi
acquisita
glomerulopatiche
Amiloidosi AL
Light Chain Deposition
Disease
Cause dell’insufficienza renale (1)
Nefropatia tubulare (rene da Mieloma)
• Escrezione/filtrazione a livello glomerulare delle catene leggere
• Danno dei tubuli distali e dei dotti collettori da parte dei corpi eosinofili (casts)
costituiti da catene leggere circondati da cellule giganti multinucleate
• Correlazione tra il grado di formazioni dei “cast” e severità della insufficienza
renale
• La nefropatia dipende più dalle caratteristiche che non dal quantitativo delle
catene leggere
Patogenesi della cast nephropathy
E’ legata alla precipitazione di
CL complessate con la TammHorsfall glycoprotein (THP) nel
tubulo distale.
Ne deriva ostruzione tubulare,
passaggio di pre-urina
nell’interstizio seguito da una
reazione infiammatoria.
Deficit riassorbimento di proteine a basso peso molecolare
Deficit acidificazione e concentrazione urinaria
Cause dell’insufficienza renale (2)
Deposito di Immunoglobuline a livello glomerulare
AMILOIDE: Deposito di fibrille di catene leggere a livello della membrana del mesangio e/o glomerulo.
•
Maggiormente catene λ
•
Rosso Congo +
•
Sindrome nefrosica
•
Creatinina sierica nella norma
Malattia da deposito delle catene leggere o delle Immunoglobuline Monoclonali
•
Maggiormente catene k
•
Rosso Congo – (no-fibrille)
•
Sindrome nefrosica dovuta al coinvolgimento glomerulare
•
Creatinina sierica spesso aumentata
•
Glomerulosclerosi nodulare, cuore, fegato e altri organi coinvolti
Cause dell’insufficienza renale (3)
Sindrome di Fanconi acquisita
Inclusioni cristalline nel tubulo prossimale, costituite da incomplete
catene leggere k
Mancata capacità di riassorbimento del tubulo prossimale
Glicosuria, aminoaciduria, ipouricemia, ipofosfatemia
Osteoporosi, dolori ossei, modica insufficienza renale,
raramente progressione del mieloma o insufficienza renale terminale
Razionale del trattamento
• Il Mieloma Multiplo è una patologia tumorale, nella sua fase di malattia
sintomatica, se non trattato, determina la morte del paziente
• Il complesso meccanismo patogenetico di interazione tra le MM cells e il
microambiente midollare, così come l’ampia varietà delle presentazioni
cliniche, non hanno consentito l’identificazione di un unico e specifico
target terapeutico
• Pertanto le strategie terapeutiche sono volte ad impiegare schemi
terapeutici di combinazione con farmaci dotati di differente meccanismo
d’azione
Razionale per lo sviluppo di nuovi
farmaci
• Migliorare la risposta globale (OS)
• Il MM è una patologia cronica e in quanto tale tende a recidivare
• Non tutti i pazienti sono uguali
• Non tutti i Mielomi sono uguali
Caratteristiche dei nuovi farmaci
•
Maggiore efficacia nei confronti delle cellule tumorali con la finalità di risparmiare
il più possibile le cellule sane.
•
•
Minor effetti collaterali
Aggredire la malattia mediante meccanismi differenti
•
Semplicità di somministrazione
•
In che modo ottenere un nuovo farmaco?
- Migliorare la struttura di un farmaco già esistente
- Modificare la via di somministrazione di un farmaco noto
- Creare un farmaco con un meccanismo di azione diverso
Inibitori del proteasoma
Immunomodulanti
Anticorpi monoclonali
Nuove molecole