LINEE GUIDA SULL'IMPIEGO CLINICO DEL D-DIMERO
Manuela Caizzi (1); E.Gianoli (2); Giorgio Paladini (1,2)
1. S.C. Ematologia Clinica; Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ospedali Riuniti di Trieste
2. Dipartimento di Medicina di Laboratorio; Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ospedali Riuniti di Trieste
Il D-dimero è un prodotto di degradazione della fibrina e rappresenta un marcatore laboratoristico
di ipercoagulabilità.
La sua presenza nel sangue è conseguenza di un triplice meccanismo:
1.
dell’attivazione della coagulazione con formazione di fibrina,
2.
della sua stabilizzazione per azione del fattore XIII (attivato dalla trombina),
3.
della successiva proteolisi da parte del sistema fibrinolitico (plasmina).
Ha un peso molecolare di circa 180.000 dalton ed un’emivita in vivo di circa 4-6 ore.
Il D-dimero è rilevabile in bassa concentrazione nel sangue di soggetti sani, ad indicare l'esistenza di uno
stato di equilibrio fra la formazione di fibrina e la sua lisi anche in condizioni fisiologiche. La concentrazione
del D-dimero aumenta in tutte le circostanze, specifiche o aspecifiche, associate o caratterizzate da fibrinoformazione e fibrinolisi. La concentrazione di D-dimero in vivo riflette lo stato di equilibrio della bilancia
emostatica ed è quindi caratterizzata da spiccata variabilità individuale, sia in soggetti sani che in pazienti
affetti da patologie di vario genere.
Intervallo di riferimento
L’uso più consolidato della determinazione del D-dimero in ambito clinico si inserisce nell’iter diagnostico di
trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (trombo embolia venosa, TEV).
Per tale applicazione non interessa al clinico sapere se un valore è normale o patologico riferendosi ad una
popolazione sana, come accade per altri test, bensì se si possa escludere che il paziente abbia una TEV.
A tal fine sono stati identificati livelli decisionali per ogni sistema diagnostico, che consentono di
identificare pazienti con alta probabilità di essere indenni da patologia trombotica.
I due tipi di cut-off, limite superiore dell’intervallo di riferimento e livello decisionale per TEV, vengono
estrapolati su popolazioni diverse (soggetti sani versus soggetti con sospetta TEV) e possono pertanto non
coincidere.
Mentre il primo ha un significato fisiopatologico, l’altro ha un importante valore decisionale in ambito
clinico.
Sia l’intervallo di riferimento (range di normalità) che il livello decisionale per TEV (soglia diagnostica) sono
strettamente dipendenti dalla metodica e dal kit di laboratorio utilizzato.
Il limite inferiore di normalità è intorno a 0, quello superiore oscilla attorno a 500 ng/ml.
È da precisare che il valore di 500 ng/ml sia come cut-off per la diagnosi di TEV che come
limite superiore del range di normalità è comune a diversi kit del commercio .
Presso il Centro Immuno-trasfusionale della nostra Azienda il valore cut-off per il D-dimero è
500 ng/ml (0,5 mg/LFEU).
Ulteriori impieghi clinici della determinazione del D-dimero:
Coagulazione intravasale disseminata (CID): l’impiego della determinazione del D-dimero, invariabilmente
elevato come indice di ipercoagulabilità in questa forma di coagulopatia acuta (oltre 99% dei casi), non
offre utili indicazioni cliniche individuali per il trattamento della patologia o per l’orientamento prognostico.
Gravidanza: Livelli di D-dimero fisiologicamente elevati in corso di gestazione ne limitano l’utilità nella
diagnostica della TVE. L’utilità per la diagnosi di patologie ostetriche quali eclampsia e pre-eclampsia non è
ancora sufficientemente validata ed il significato clinico è incerto.
Valutazione del rischio di recidiva di TVE: Recentemente è stata presa in esame la possibilità di utilizzare la
determinazione del D-dimero in pazienti sottoposti a terapia anticoagulante orale per TVP idiopatica, dopo
la sospensione del trattamento, ai fini della stratificazione del rischio di recidiva trombotica e per guidare la
durata del trattamento anticoagulante orale. Tali dati richiedono maggiori evidenze scientifiche per
l’applicazione clinica.
Condizioni fisiologiche e patologiche associate ad aumento del D-dimero
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Età avanzata
Periodo neonatale
Gravidanza fisiologica e patologica (incluso il puerperio)
Pazienti ospedalizzati, pazienti con disabilità funzionale
Infezioni (in particolare sepsi da Gram negativi)
Neoplasie
Interventi chirurgici
Traumi ed Ustioni
CID
Trombo-embolia venosa
Cardiopatia ischemica
Stroke, Arteriopatia periferica degli arti inferiori, Aneurismi
Scompenso cardiaco congestizio
Emorragie subaracnoidee ed ematomi sottodurali, altre emorragie
ARDS
Malattie epatiche e malattie renali
Malattie infiammatorie intestinali e malattie infiammatorie croniche (es. LES, artrite reumatoide)
Terapia trombolitica.
Recentemente si sono resi disponibili numerosi metodi per il dosaggio del D-dimero che affiancano i metodi
classici ELISA: metodi di agglutinazione semiquantitativi, metodi di agglutinazione quantitativi, metodi che
impiegano sangue in toto.
Uno dei problemi principali di questo dosaggio è rappresentato dalla difficoltà della standardizzazione dei
diversi metodi. Ne consegue che la comparazione dei risultati ottenuti con metodi diversi è impossibile e
che ogni risultato è del tutto “metodo-specifico”.
Il D-dimero nelle strategie diagnostiche per la trombo-embolia venosa (TEV)
La TEV, termine che comprende sia la trombosi venosa profonda (TVP) che l’embolia polmonare (EP), è
una patologia di spiccata rilevanza clinica in quanto condizione potenzialmente fatale ed
epidemiologicamente frequente sia in pazienti ambulatoriali che in quelli ospedalizzati. L’importanza clinica
della diagnosi di TEV consiste nella possibilità di incidere tramite adeguato e tempestivo trattamento
riducendone significativamente la mortalità.
La TVP è frequentemente complicata da eventi embolici (embolie polmonari anche nel 50% dei casi
nell'arco di 3 mesi in assenza di un adeguato trattamento).
L'incidenza annuale nella popolazione generale di nuovi casi di TVP è stimata tra 1 e 2 casi per ogni 1000
abitanti. Superata la fase acuta, compare con estrema frequenza la cosiddetta "sindrome post-trombotica"
(o "post-flebitica”). La TVP ha tendenza a recidivare, con episodi di riacutizzazione che comportano un
ulteriore rischio di EP ed aggravano la sindrome post-trombotica.
L’EP costituisce un evento clinico che può mettere a rischio la vita ed è sicuramente assai più comune di
quanto non sia diagnosticata, come dimostrano i dati degli studi post-mortem nei pazienti ospedalizzati.
L’incidenza di EP in Italia si aggira intorno a 100 nuovi casi per 100.000 abitanti. Essa è la causa principale di
morte nel 10% dei decessi intra-ospedalieri e contribuisce all'exitus per un altro 10% dei casi. Si stima che la
mortalità raggiunga il 30% qualora l’EP non sia trattata; mentre, una volta che la terapia sia applicata
tempestivamente, la mortalità si abbassa di molto (2.5%).
Sintesi:
La tempestività e l’adeguatezza della terapia anticoagulante:
Riduce la morbilità e mortalità associate alle manifestazioni acute di TVE,
Riduce l’incidenza di recidive di ulteriori eventi acuti
Limita l’incidenza di sequele croniche a distanza (sindrome post-trombotica), spesso invalidanti.
L’iter diagnostico della TEV
I sintomi e segni clinici che fanno sorgere il sospetto di TVP non sono sempre specifici (diagnosi
differenziale con patologie muscolo-scheletriche e cutanee) e come tali l’orientamento clinico deve essere
sempre confermato da risultati di test diagnostici oggettivi.
Ciò crea un evidente problema di accuratezza diagnostica e si rende indispensabile adottare una procedura
diagnostica standardizzata, che utilizzi metodi obiettivi e sensibili e che consenta di confermare o escludere
la presenza di TVP .
In un paziente con sintomi e segni riferibili a TVP di un arto inferiore è indicato utilizzare mezzi diagnostici
non invasivi.
Tra questi la ultrasonografia per compressione (CUS) ha dimostrato alta sensibilità (97-100%) e alta
specificità (97-100%) per la TVP prossimale (dalla vena poplitea inclusa in su), ma è risultata molto meno
sensibile per le vene del polpaccio e pertanto non può escludere con certezza la presenza di trombosi distali
isolate (cioè limitate alle vene profonde del polpaccio: tibiali anteriori, tibiali posteriori e peroniere).
Gli studi inerenti la storia naturale delle TVP distali hanno dimostrato che l'estensione prossimale accade
solo nel 20-30% dei casi ed in genere avviene entro 7 giorni dalla comparsa dei primi sintomi; nei rimanenti
casi, la TVP distale o va incontro a risoluzione spontanea (20-30%) o persiste più a lungo. Per questi motivi
l'immediata anticoagulazione è da considerarsi indispensabile nelle TVP prossimali, ma non nel sospetto di
TVP distale. In quest’ultimo caso, l'approccio diagnostico consigliato e validato nella letteratura scientifica è
quello di riesaminare dopo qualche giorno (in genere da 5 a 7) i pazienti per i quali sia stata esclusa una TVP
prossimale, ma nei quali non è possibile escludere una TVP distale.
Per limitare questo carico di lavoro, con riduzione del numero di pazienti da riesaminare, sono state
proposte e validate alcune strategie diagnostiche basate sia sulla valutazione della probabilità clinica pretest che sulla misurazione del D-dimero, sfruttando l’alto valore predittivo negativo del test.
Per quanto concerne la diagnosi di EP, la sua presenza è difficile da escludere tranne nei casi in cui la
scintigrafia polmonare e/o la TAC spirale non risultino negative.
Anche per questa diagnostica, la misurazione del D-dimero è emersa come il più utile marker di laboratorio.
Sintesi
Applicati alla diagnostica delle trombo-embolie venose, i metodi per il dosaggio del D-dimero hanno un’elevata
sensibilità,
ma bassa
e sono
utilizzati per il loroper
altol’impiego
VPN (valore
predittivo
negativo), cioè servono
solo
Requisiti
necessari
deispecificità
metodi per
il dosaggioD-dimero
nelle
strategiediagnostiche
di
per escludere (in caso di risultato normale), ma non per confermare (in caso di risultato alterato) una diagnosi di TEV.
trombo-embolia venosa
Si ritiene che dovrebbero essere preferiti metodi oggettivi e quantitativi.
I requisiti che un metodo per il dosaggio del D-dimero dovrebbe possedere per essere utilizzato ai fini
dell’esclusione di TEV possono essere così riassunti:
1.
tempo di esecuzione < 30 minuti
2.
risultati affidabili e riproducibili nel range vicino al livello decisionale
3.
possibilità di eseguire test singoli in qualsiasi momento
4.
risultati indipendenti dall’operatore
5.
alta sensibilità e valore predittivo negativo
6.
specificità sufficientemente elevata da rendere vantaggioso l’impiego del test
7.
valore del livello decisionale calcolato specificatamente
In studi clinici che abbiano utilizzato lo stesso metodo per il dosaggio del D-dimero sono stati trovati valori
di sensibilità, specificità, valore predittivo positivo/negativo molto diversi.
Fattori che influenzano la specificità del test e determinano un incremento dei “falsi positivi”:
Nel valutare i risultati del D-dimero per la diagnostica di TEV occorre tener presente la possibilità di
incontrare dei “falsi negativi”. Alcune condizioni in particolare rendono il D-dimero indicatore
laboratoristico meno specifico ed utile ai fini diagnostici. Pertanto i dati clinici andranno in tali situazioni
interpretati con maggiore cautela.
1.
Età del paziente: incremento dei valori del D-dimero nei pazienti anziani,
2.
Flogosi acute intercorrenti,
3.
Neoplasie,
4.
Recenti traumatismi,
5.
Stato post-chirurgico.
Fattori che limitano la sensibilità del test e determinano la possibilità di “falsi negativi”
Nel valutare i risultati del D-dimero per la diagnosi di TEV occorre altrettanto tener presente la possibilità di
incontrare dei “falsi negativi”.
1.
Impiego di metodi scarsamente sensibili e/o erronea determinazione del valore del livello
decisionale.
2.
Correlazione inversa tra i livelli di D-dimero e la durata dei sintomi (la concentrazione del D-dimero
tende infatti a ridursi se il paziente presenta sintomi da più di 7 giorni al momento
dell'osservazione).
3.
Riduzione dei livelli di D-dimero dopo l’inizio del trattamento anticoagulante.
4.
I livelli di D-dimero sono significativamente più elevati in presenza di TEV estesa (TVP prossimale,
embolia polmonare), rispetto a trombosi limitate (TVP distali isolate). Piccoli trombi possono perciò
associarsi ad aumenti modesti del D-dimero e quindi la loro identificazione può sfuggire se il Ddimero è l’unico/primo test nella strategia diagnostica di TEV.
Nonostante alcune segnalazioni circa la possibilità di utilizzare il D-dimero per il valore predittivo positivo,
occorre ribadire che al momento attuale non vi è alcuna indicazione che giustifichi l’uso del test in tal
senso. Indipendentemente dall'entità dell'incremento del livello del D-dimero non è possibile attribuire a
ciò il valore probante della presenza di TEV. Pertanto, bisogna attenersi all’utilizzo diagnostico del test per il
suo alto valore predittivo negativo.
Impiego del D-dimero nelle diverse strategie per la diagnosi di trombo-embolismo venoso
La diagnosi di TEV, sia TVP che EP, si basa sull’uso integrato di diversi strumenti diagnostici:
a) il grado di probabilità clinica che categorizza l’entità del rischio di presenza di TEV;
b) la determinazione del livello di D-dimero, che, se normale, consente di escludere la presenza di un
processo trombotico;
c) la CUS, specie quella semplificata per l’esclusione della TVP prossimale (viene impiegata anche nell’iter
diagnostico della EP) ed indagini per l’EP quali la scintigrafia polmonare o la TC spirale.
Poiché la diagnostica della embolia polmonare risulta di pertinenza dell’Area medica di Emergenza e
richiede l’invio del paziente presso il Pronto Soccorso e l’ospedalizzazione del paziente, ci limitiamo a
considerare solo l’iter diagnostico di esclusione nei pazienti con sospetta TVP (casi di gestione
ambulatoriale).
Le strategie diagnostiche che prevedono l’impiego del D-dimero proponibili e confrontabili sono le
seguenti:
1.
2.
3.
Iniziale determinazione del D-dimero per escludere TVP
Determinazione del D-dimero dopo una CUS negativa o scintigrafia polmonare non diagnostica
Determinazione del D-dimero integrata con la valutazione della probabilità clinica e conseguenti
ulteriori accertamenti (quando indicati).
1.
Iniziale determinazione del D-dimero per escludere il trombo-embolismo venoso
Tale algoritmo diagnostico prevede l’impiego isolato della determinazione del D-dimero con esclusione di
ulteriori indagini in caso di negatività del test.
In ampi studi esso ha dimostrato una sensibilità e un VPN del 98.2% e 98.4% rispettivamente. Il rischio di
complicanze trombotiche a distanza di tre mesi in coloro che erano stati esclusi da ulteriori indagini grazie
ad un D-dimero negativo è stato del 2.6% (95% LC 0.2-4.9).
Tale strategia NON risulta consigliabile.
II. Determinazione del D-dimero dopo un primo accertamento specifico negativo
Il dosaggio del D-dimero nell’ambito di questa strategia diagnostica per il sospetto di TVP ha lo scopo
principale di selezionare i casi che devono essere ricontrollati con CUS a qualche giorno di distanza (di solito
3-7giorni) dopo una prima indagine CUS negativa, che esclude una TVP prossimale, ma non una possibile
TVP distale isolata, che può essere la fonte di alterazione dei valori del D-dimero.
In questi casi vi è indicazione ad eseguire la seconda CUS che dovrebbe essere in grado di diagnosticare
tempestivamente l’estensione prossimale di una TVP distale.
Questa strategia è stata validata da numerosi studi clinici di management in pazienti con sospetta TVP .
Si illustra l’algoritmo che impiega il dosaggio del D-dimero in seguito a CUS negativa in pazienti
ambulatoriali con sospetta TVP di un arto inferiore. La validità di questa strategia è stata confermata da uno
studio clinico che ha indicato una riduzione notevole del carico di lavoro e del disagio dei pazienti,
garantendo contestualmente una ottima efficacia clinica. Infatti, la necessità della ripetizione della CUS
dopo un primo esame negativo si era ridotta dal 75% al 9.3%, mentre le complicanze trombotiche a tre
mesi erano inferiori all’1%.
c) Determinazione del D-dimero integrata con la valutazione della probabilità clinica e conseguenti
accertamenti specifici
Numerosi studi recenti hanno dimostrato che il riscontro di D-dimero normale in soggetti con sintomi di
TVP di un arto inferiore e con una bassa probabilità clinica consente di escludere con sicurezza la TVP, senza
bisogno di procedere ad ulteriori accertamenti, anche quando sia impiegato un metodo qualitativo rapido,
eseguito al letto del paziente.
Questa procedura diagnostica è stata validata da numerosi studi clinici. Essi hanno dimostrato che il valore
predittivo negativo del suddetto algoritmo diagnostico (esclusione di TVP in soggetti con bassa probabilità
clinica e D-dimero negativo) può raggiungere il 99%.
Sintesi
Questa strategia diagnostica, che limita l’accertamento vascolare non invasivo (la CUS) ai soggetti con D-dimero
positivo e/o probabilità clinica intermedia o alta, dopo aver escluso i soggetti con bassa probabilità clinica e Ddimero negativo, risulta la più valida in termini di rapporto tra costo ed efficacia.
Tabella 3.
Valutazione della probabilità clinica pre-test per sospetta trombosi venosa profonda (TVP) degli arti
inferiori secondo quanto proposto e validato da Wells e collaboratori.
CARATTERISTICHE CLINICHE
Punteggio totale
- Diagnosi alternativa (verosimile quanto quella di TVP)[- 2]
- Circolo collaterale superficiale (non vene varicose)[1]
- Edema improntabile (più accentuato nell’arto sintomatico)[1]
- Gonfiore del polpaccio, 3 cm > controlaterale (10 cm sotto la tuberosità tibiale) [1]
- Edema di tutto l’arto [1]
- Dolorabilità lungo il decorso del sistema venoso profondo [1]
- Recente allettamento > 3 gg o chirurgia maggiore (entro 4 sett.) [1]
- Paralisi, paresi o recente immobilizzazione di un arto inf. [1]
- Neoplasia in atto (terapia in corso, o nei precedenti 6 mesi) [1]
(Se sintomi bilaterali valutare arto più sintomatico)
PUNTEGGIO: Classi di probabilità secondo il punteggio totalizzato e stima della rispettiva incidenza di TVP
Alta probabilità = 3 o >3 = TVP > 70%
Media probabilità = 1 o 2 = TVP 15%-30%
Bassa probabilità = 0 o neg. = TVP 3-30%
Tabella 3. Modello per la determinazione del sospetto clinico di EP.
Variabili Punti
Segni e sintomi clinici di TVP
Altra diagnosi meno probabile di EP
FC > 100 batt/min
Recente immobilizzazione o intervento chirurgico < 4 sett.
Pregressa TVP/EP
Emottisi
Neoplasia
PUNTEGGIO: Classi di Probabilita clinica
Alta > 6
Media 2-6
Bassa < 2
3,0
3,0
1,5
1,5
1,5
1,0
1,0
Sinossi delle evidenze scientifiche relative all’impiego clinico del dosaggio del D-Dimero nella sospetta
Trombosi venosa profonda.
1.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
La diagnosi tempestiva e la terapia appropriata della TVP ne riducono la morbosità e la mortalità
correlata alle manifestazioni acute, il tasso di recidiva, le sequele croniche (sindrome post-flebitica o
post-trombotica).
L’impiego clinico del dosaggio del D-dimero è indicato nell’iter diagnostico della sospetta TVP.
Nell’iter diagnostico di TVP il valore cut-off del D-dimero per il limite decisionale (limite per
considerare negativo il test) è inferiore a 500 ng/ml.
Il test ha una sensibilità diagnostica elevata (87-99%) ed una bassa specificità (38-68%).
Il significato diagnostico principale del dosaggio del D-dimero si correla fondamentalmente con
l’elevato VPN (valore predittivo negativo) dell’esame: elevata capacità di esclusione di TVE in
caso di negatività del test.
Non vi sono invece evidenze scientifiche a favore dell’utilizzo del test in relazione alla sua
predittività positiva: la positività del D-dimero non prova la presenza di TVP.
Falsi positivi correlano con l’età avanzata e con patologie di natura eterogenea tra le quali sepsi,
flogosi acute intercorrenti, traumi, postumi chirurgici, neoplasie.
Falsi negativi correlano con la durata della sintomatologia, scarsa estensione della trombosi venosa,
inizio della terapia anticoagulante.
La strategia diagnostica migliore in termini di costi-benefici è quella che prevede l’integrazione
dello score di probabilità clinica pre-test di TVP e del dosaggio del D-dimero:
a) La negatività del test in pazienti con bassa probabilità pre-test strumentale valutata con score
formale può escludere la presenza di TVP nel 99% dei casi.
b) La valutazione clinico-laboratoristica ha maggiore efficacia quanto più precocemente effettuata
dall’insorgenza di sintomi suggestivi per TVP.
Raccomandazioni relative all’impiego del dosaggio del D-dimero nella sospetta TVP.
1.
2.
3.
4.
Non impiegare mai isolatamente la determinazione del D-dimero nella diagnosi di esclusione della
TVE.
Utilizzare strategie diagnostiche validate che comprendano, oltre al D-Dimero, anche indagini
strumentali non invasive e valutazione della probabilità clinica pre-test (solo per pazienti
ambulatoriali).
Utilizzare metodi di dosaggio sensibili e per i quali siano disponibili cut-off specificatamente
determinati in studi clinici su pazienti ambulatoriali con sospetta TEV.
Non sottovalutare un risultato negativo se:
- tempo trascorso dalla comparsa sintomi > 7-10 gg
- trattamento anticoagulante già iniziato
- probabilità clinica alta.
ALGORITMO DIAGNOSTICO RACCOMANDATO IN CASO DI SOSPETTA TVP IN PAZIENTI
AMBULATORIALI SINTOMATICI
Valutazione anamnestica ed Esame obiettivo.
Determinazione consensuale della probabilità clinica pre-test (score di Wells)
+
determinazione laboratoristica del D-dimero.
1.
Se D-dimero POSITIVO: procedere con indagini strumentali (CUS)
1.
Se CUS positiva: Confermata sospetta TVP
2.
Se CUS negativa: ripetere controllo CUS a 3-7 giorni
1.
Se D-dimero NEGATIVO e probabilità clinica MEDIA-ELEVATA:
procedere con indagini strumentali (CUS).
2.
Se D-dimero NEGATIVO e probabilità clinica BASSA:
Esclusione della TVP, NON sono necessarie ulteriori indagini strumentali
(solo osservazione clinica).
La negatività del D-dimero eseguito oltre 7 giorni dall’insorgenza dei sintomi rende il test non attendibile.
Questo algoritmo diagnostico NON è applicabile con la medesima efficacia clinica nei pazienti ricoverati
in ambito ospedaliero, in corso di gravidanza e nella sospetta recidiva di TVP.
FONTI BIBLIOGRAFICHE
a) LINEE GUIDA SULL'IMPIEGO CLINICO DEL D-DIMERO del SOTTOCOMITATO EMOSTASI CISMEL
P.M. Mannucci (Milano), Coordinatore; A. Tripodi (Milano), Segretario; N. Ciavarella (Bari); G. Lippi
(Verona); C. Manotti (Parma); G. Palareti (Bologna); D. Prisco (Firenze); F. Rodeghiero (Vicenza).
b) Task force on Pulmonary Embolism, ESC. Guidelines on diagnosis and management of EPA. European
Heart Journal. 2000; 21:1301-1336