MANAGEMENT
EVENTO FORMATIVO
SICUREZZA DEL PAZIENTE
E GESTIONE
DEL RISCHIO CLINICO
INRCA – Ancona 15 Marzo 2010
ODONTOIATRICO
DEI PAZIENTI A RISCHIO
DI OSTEONECROSI
DEI MASCELLARI
DA BIFOSFONATI
DR. VITTORIO ZAVAGLIA
DIRETTORE
S.O.D. Odontostomatologia Chirurgica e Speciale
S.O.D. Odontostomatologia Chirurgica e Speciale
Azienda Ospedaliero – Universitaria “Ospedali Riuniti”
Riuniti” Ancona
A
Annnnoo
11999999
A
Annnnoo
22000044
Osteonecrosi dei mascellari
Da gennaio 2004
sono giunti alla nostra osservazione
un numero crescente di pazienti
per la valutazione e il trattamento di
“osteomieliti recidivanti”
di varia durata
Osteonecrosi dei mascellari
Si presentavano tipicamente
come
SEDI POST ESTRATTIVE NON
PERFETTAMENTE GUARITE
Osteonecrosi dei mascellari
QUADRO CLINICO
Il quadro clinico è molto simile a quello
osservato nei pazienti sottoposti a
radioterapia per tumori maligni
della testa collo
che tuttavia si presenta
con una frequenza assai bassa
Osteonecrosi dei mascellari
QUADRO CLINICO
focolai singoli o multipli di necrosi ossea
con esposizione di tessuto osseo in alcuni
casi spontanei
progressione verso la formazione di
sequestri ossei associata a tumefazione
localizzata e a raccolte purulente spesso
fistolizzate
Osteonecrosi dei mascellari
QUADRO CLINICO
ulcerazione eritematosa cronica della mucosa orale
affioramento di osso necrotico sottostante
presenza di essudato purulento
possibile sanguinamento spontaneo o provocato
perdita di elementi dentari prima stabili
LE FORME MULTICENTRICHE SONO SPESSO PRESENTI
NELLE BRONJ SPONTANEE
( NON LEGATE AD INTERVENTI CHIRURGICI)
HANNO EVOLUZIONE PEGGIORE
MAGGIOR TASSO DI RECIDIVE
E FALLIMENTO DELLA T. CHIRURGICA(?)
IPOTESI PATOGENETICA
NECROSI OSSEA GIA’ PRESENTE: L’ESTRAZIONE DENTARIA
HA EVIDENZIATO LA PATOLOGIA MODIFICANDONE L’OBIETTIVITÀ CLINICA
A DIFFERENZA DELLE OSTEORADIONECROSI
LE LESIONI RECIDIVAVANO DOPO
TRATTAMENTO CHIRURGICO E TERAPIA
ANTIBIOTICA
TERAPIA IPERBARICA NON EFFICACE
SINTOMI TIPICI
dolore intenso localizzato, resistente alla
terapia farmacologica
difficoltà di alimentazione e fonazione
disturbi atipici:
sensazione di “osso appesantito”
disestesie cutanee
alitosi (sovrainfezioni)
Osteonecrosi dei mascellari
tutti i pazienti sono sottoposti
ad esami radiografici (OPT e/o TAC)
che evidenziavano la presenza
nella regione della “non guarigione”
di aree osteolisi e/o di addensamento
(sequestri ossei frequenti dopo procedure odontoiatriche minori seguite
da infezioni secondarie)
Osteonecrosi dei mascellari
non vengono effettuate biopsie
(rischio di ulteriore danno osseo)
culture microbiche per identificare i batteri
patogeni o gli Actinomiceti responsabili
dell’infezione secondaria
Osteonecrosi dei mascellari
Di tutti i pazienti solo quattro
avevano una storia clinica di osteoporosi
Tutti gli altri si presentavano
con una diagnosi oncologica
di neoplasia maligna di vario tipo
con metastasi ossee
mieloma multiplo
Ca. prostata
Ca. tiroide
Ca. mammario
Ca. polmonare
Osteonecrosi dei mascellari
Tutti i pazienti erano sottoposti a
terapia oncologica del tumore primitivo
e delle metastasi ossee
trattamento chemioterapico associato a terapia
corticosteroidea e a
concomitante terapia endovenosa con
BIFOSFONATI
OSTEONECROSI DEI MASCELLARI
ASSOCIATA A BIFOSFONATI
“Condizione caratterizzata da esposizione
di osso necrotico e avascolare mandibolare
o mascellare che persiste per più di sei
settimane resistente al trattamento e
tendente all’espansione
in pazienti che hanno assunto o assumono
bifosfonati e che non hanno storia
di radioterapia dei mascellari”
Marx RE “oral and intravenous biphosphonatebiphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw Quintessence Books 2007
BIFOSFONATI
LINEE GUIDA
DELLA SOCIETA’ AMERICANA DI ONCOLOGIA CLINICA
L’uso dei bifosfonati è uno
“STANDARD DI CURA”
per il trattamento della ipercalcemia modesta
e severa associata a malignità
e lesioni osteolitiche metastatiche
in concomitanza con agenti chemioterapici
Hillner BE, Ingle Jn,
Jn,Berenson JR et al.
American Society of Clinical Oncology guideline on the role of bisphosphonate in breast cancer J Clin Onc 2000
BIFOSFONATI
Pamidronato, Zoledronato, Ibandronato
somministrati per via endovevenosa
sono ampiamente utilizzati nel trattamento
delle metastasi ossee di
t.cerebrali,mieloma multiplo,
Ca. prostata, Ca. mammario,T.polmonare
ALENDRONATO, RISEDRONATO, CLODRONATO
somministrati per via orale
utilizzato nel trattamento delle osteoporosi
Ruggero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL
“Osteonecrosis of the jaw associated with the use of bisphosphonates:a
bisphosphonates:a review of 63 cases JOMS 2004
OSTEONECROSI ASSOCIATA A BIFOSFONATI
“BIS-PHOSSY JAW”
La BRONJ presenta caratteristiche molto simili a quelle
di un’altra malattia del 19°secolo nota come
“PHOSSY JAW”
tipica degli operai addetti alla manifattura dei
fiammiferi e in stretto contatto con il fosforo rosso
colpiva la mandibola e si manifestava con dolori dentali
tumefazioni gengivali ed ossee
ascessi destruenti che drenavano fetidi essudati
il solo trattamento era la rimozione dell’osso
Phosphorus Necrosis of the Jaw:
Jaw: “Phossy Jaw”
Jaw” AE Miles British Dental J. 1972
Bisphosphonate osteochemionecrosis (bisbis-phossy jaw):
jaw): is this phossy jaw of the 21°
21° century JOMS 2005
BIFOSFONATI
i BF si differenziano dall’acido
pirofosforico per la sostituzione
dell’atomo di ossigeno
tra i due gruppi fosfato (P-O-P)
con l’atomo di carbonio
Questa modifica rende tutti i BF
resistenti alla degradazione biologica
operata dalle pirofosfatasi endogene
e quindi utilizzabili in clinica
La catena laterale R1 è il sito di legame all’osso (OH,-CL-,-H)
La catena laterale R2, molto differente, è responsabile
della potenza e in parte dell’azione dei BF
Gli aminobifosfonati (gruppo aminico in R2)
inibiscono la farnesilpirofosfato-sintesi
nella via metabolica dell’acido mevalonico e
quindi la prenilazione di piccole proteine di
segnale (GTPasi) con conseguente inattivazione
dell’osteoclasta
Reszka AA, Rodan GA: NitrogenNitrogen-conteining bisphosphonates mechanism of action. Mini Rev Med Chem 4 - 2004
Si depositano prevalentemente nel t. osseo scheletrico
Si legano tenacemente ai cristalli di idrossiapatite
Sopprimono il riassorbimento osseo mediato dagli
osteoclasti(con potere d’azione ed efficacia differente)
Restano per lungo tempo legati al tessuto osseo
Sono escreti senza alterazioni strutturali metaboliche
nelle urine
La loro azione si esplica prevalentemente sugli
osteoclasti di cui inducono l’apoptosi
Reszka AA, Rodan GA: NitrogenNitrogen-conteining bisphosphonates mechanism of action. Mini Rev Med Chem 4 - 2004
sono capaci di inibire l’angiogenesi
(antitumorale)
il rapporto rischio/beneficio rispetto allo
sviluppo di BRONJ a tutt’oggi è ampiamente a
favore del loro impiego (l’attuale impiego dello
zolendronato sembra responsabile dell’aumento
dei casi di BRONJ)
Ruggiero S, Gralow J Marx R, Hoff A, et al. “Pratical Guidelines for the Prvention,
Prvention,Diagnosis and Treatment of osteonecrosisof
the Jaw in Patients with Cancer”
Cancer”Joornal of Oncology Practice 2006
Osteonecrosi dei mascellari associata a bifosfonati
è una patologia ossea sito specifica
è associata
(evidenza legata solo alla clinica)
all’uso di
bifosfonati soprattutto endovena
incidenza (?) variabile (0,8-12%)
la prevalenza in pazienti con neoplasie maligne è del
6-10%
la prevalenza nei pz.che assumono BF per
l’osteoporosi è sconosciuta
meccanismo
patogenetico la
non
del tutto(10-30%)
colpisce
prevalentemente
mandibola
chiarito (ischemia ossea da alterazione del
ma è frequente anche nel mascellare superiore
metabolismo osseo)
frequentemente
colpisce
potenzialipiùfattori
di rischio le donne (70%)
FATTORI DI RISCHIO SPECIFICI
radioterapia
estrazioni dentali o interventi chirurgici
orali (inclusi gli impianti)
malattia parodontale
traumi soprattutto da protesi dentarie
malattie infettive
associazione con trattamenti chemioterapici
corticosteroidi
farmaci anti-angiogenetici(possono essere causa diretta
es. anticorpi monoclonali: BEVACIZUMAB
BRONJ)
durata della terapia con bifosfonati (soglia =>3aa)
SookSook-Bin Woo,
Woo, John W. Hellenstein and John Kalmar “Systematic review : Biphosphonates and osteonecrosis of
the Jaw”
Jaw” ANN INTERN MED. 2006 144: 753753-761
FATTORI DI RISCHIO SPECIFICI individuazione
anamnesi accurata (che tipo di bifosfonato
assumi? Da quanto tempo? In quale dose? Assume
anche cortisone?)
esame clinico e radiografico
mobilità dentale senza perdita di osso alveolare
dolore senza apparente eziologia
sclerosi generalizzata dell’osso alveolare e della
lamina dura
allargamento dello spazio parodontale
FATTORI DI RISCHIO SPECIFICI individuazione
test di laboratorio
CTX C-TERMINAL CROSS-LINKING TELOPEPTIDE
marker sierico del riassorbimento osseo
il ctx test misura
la concentrazione sierica
dell’octapeptide frammento carbossi terminale
della molecola di collagene tipo I
proteina della matrice ossea
Marx RE “oral and intravenous biphosphonatebiphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw Quintessence Books 2007
OSTEONECROSI ASSOCIATA A BIFOSFONATI
RECENTE CONSAPEVOLEZZA DEL PROBLEMA
Gli “alert” agli specialisti coinvolti sono stati diffusi
nel 2004 negli Stati Uniti e nel 2005 in Europa
INTERPRETAZIONI DIAGNOSTCHE
SPESSO ERRONEE
E PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI
TALVOLTA ERRATI !!!
OSTEONECROSI associata a BIFOSFONATI
2004 - 2005
Gruppo di esperti convocato da Novartis USA
chirughi orali e maxillo facciali,oncologi,clinici medici,endocrinologi
“LINEE GUIDA”
per la prevenzione,diagnosi precoce,
la terapia e la gestione multidisciplinare
Reccomendations For The Prevention,Diagnosis and
Treatment Of Osteonecrosis Of The Jaw: 2005
2005-2007 : negli ultimi due anni si è riscontrato un
crescente aumento della Letteratura sul tema
(MEDLINE e PubMed circa 200 lavori)
analisi delle differenti percentuali di rischio
gestione delle osteonecrosi e relative complicanze
maggiori indicazioni per la terapia chirurgica
terapie odontoiatriche e rischio di insorgenza
modifiche della posologia, durata e associazioni
farmacologiche nella terapia con BF
terapia medica versus terapia chirurgica
impiego di sofisticate tecniche radiodiagnostiche
(RM,PET ecc)
OSTEONECROSI – BIFOSFONATI ED “INTERNET”
SONO PRESENTI SITI WEB SPECIFICI (OSTEONECROSI.IT)
IL TEMA E’ PRESENTE SU CANALI DI AMPIA DIVULGAZIONE
WIKIPEDIA CONTIENE LA DESCRIZIONE DELLA OSTEONECROSI
DEI MASCELLARI
IL MOTORE DI RICERCA “GOOGLE” contiene oltre 40.000 voci per
“osteonecrosi”e più di 300.000 se aggiugiamo “bifosfonati”
IL PROBLEMA È PRESENTE SUI MEDIA , GIORNALI E TV
SITO WEB DI AVVOCATI USA (Bisphosphonates ONJ Legal Team)
per l’assistenza legale dei pazienti con ONJ,sono riportate le
controversie legali nei confronti delle Ditte produttrici e l’invito a
contattare il team per riferire le proprie esperienze
P. Vescovi Osteonecrosi dei mascellari associata a bisfosfonati terapia
odontoiatrica e prevenzione tecniche nuove 2oo8
OSTEONECROSI ASSOCIATA A
BIFOSFONATI
problematiche
BF
e via oralepatogenetici
(fino alla primanon
metancora
à del 2006 nel
meccanismi
mondo
sono
stati
descritti
di BON in pz.
in
del
tutto
noti
nel
correlazione
tra la
durata176
delcasi
trattamento
con
terapia con alendronato, 12 con risendronato, 1 con
bifosfonati
l’impatto di ed
fattori
di rischionon
multipli
sulla
osteonecrosi
chiara:
ibandronato) American Dental Association Council of Scientific Affairs
malattia
e sui
suoi
tempi
di
insorgenza
30
mesi
dall
’inizio
terapia
con dei
notevoli
dati
sottostimati
per ldella
’enorme
diffusione
BF sul
mercato
la definizione
e condivisa
dei criteri
oscillazioni
(4 –chiara
57 la
mesi)
mondiale
per
terapia
dell’osteoporosi
ed
diagnostici
osteopatie
oncologiche
altre
Differenza
tranon
i vari
bifosfonati
(alendronato
la definizione
di una scala/zoledronato
di severità )
/pamidronato
Alendronato
: percentuale
di BON e 0,01
- 0,04%
misure
terapeutiche
univoche
di provata
efficacia
OSTEONECROSI ASSOCIATA A BIFOSFONATI
A tutt
’oggiAgliQUANDO
Autori sono
concordi
sulla necessità
FINO
STUDI
PROSPETTICI
CONDOTTI
SU GRANDI
NUMERI
di procedere
nelle ricerche
su tutti
gli aspetti dei
NON FORNIRANNO
bifosfonati,
sul loro effettoPROTOCOLLI
sui mascellari e la
DI TRATTAMENTO EFFICACI
guarigione delle estrazioni, la variazione tra i diversi
IL MIGLIORE APPROCCIO AI PAZIENTI
agenti
e il legameOtra
durata della
terapia e
CHE
ASSUMONO
DOVRANNO
ASSUMERE
BIFOSFONATI
rischio...
E’ QUELLO PREVENTIVO
Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A :“Nature and Frequency of
Bisphosphonate
BASATO-associated
SU UNAosteonecrosis
STRETTAofCOLLABORAZIONE
the Jaws in Australia” J
Oral Maxillofac Surgery 65: 415415-427 2007
TRA I VARI SPECIALISTI