Diagnostica dell’infertilità di coppia - 04 ottobre 2011 - PRESUPPOSTI AFFINCHE’ AVVENGA IL CONCEPIMENTO IN MODO NATURALE Ovulazione spontanea e normale produzione di progesterone in fase postovulatoria Normale produzione di spz mobili e normoconformati Rapporti sessuali in fase periovulatoria Muco cervicale idoneo alla sopravvivenza e al passaggio degli spermatozoi Tube pervie ed in grado di captare l’ovocita Normale interazione spermatozoi - ovocita Cavità uterina normale con endometrio in grado di accogliere l’embrione INFERTILITA’ Definizione assenza del concepimento dopo 1 anno di rapporti non protetti Probabilità annuale di concepimento naturale in assenza di fattori di sterilità 90% PROBABILITA’ MENSILE DI CONCEPIMENTO NATURALE IN RAPPORTO ALL’ETA’ DELLA DONNA 20 30 35 40 anni anni anni anni 30% 25% 20% 10% La specie umana è a bassa fertilità!! Indice di fertilità degli Utteriti in rapporto all’età materna nascite/1000 donne sposate in età fertile 500 400 300 200 100 20 25 30 35 40 45 50 età materna (aa) Menken et al., 1986 Istologia ovarica n° follicles [x103] log 8000 16-20 W birth menarche 1000 max fertility 100 fertility decline 10 irregular menses menopause 1 0 18 35 40 45 51 age (years) INFERTILITA’ INCREMENTO DEL FENOMENO Prevalenza attuale 10-15% Perché la richiesta di cure per la sterilità di coppia è in costante aumento? Rinvio dei tentativi di concepimento ad età più avanzate per motivi socioculturali (economici, di carriera, etc.) Aumentata incidenza di alcune malattie sessualmente trasmesse,potenzialmente lesive della capacità riproduttiva (es. Chlamydia) Aumentato livello di stress nella vita quotidiana Aumentati livelli di tossici ambientali in grado di interferire nei processi riproduttivi Maggior ricorso ai medici da parte delle coppie sterili Età materna alla prima gravidanza età 35 (anni) 31,7 +3 in 10 anni 28,7 30,1 +2,4 in 25anni 30 26,3 25 1970 1995 2000 2005 Clinica Universitaria – Ospedale Sant’Anna - Torino Cause di riduzione della capacità riproduttiva nelle donne in età fertile avanzata peggiore qualità degli ovociti percentuale di aborti spontanei - 20 - 29 anni ˜ 10% - 30 - 39 anni 15-20% - oltre i 40 anni 30-40% Cause di infertilità femminile ENDOCRINE (30-40%) - Anovularietà (tipo I, tipo II WHO, iperPRL, distiroidismi) - Alterazioni funzionali corpo luteo (ipoluteinismo, LUF Syndrome) CERVICALI (5-10%) - Anomalie quantitative e qualitative del muco TUBARICHE (30%) - Endometriosi - Pregressa GEU - Esiti aderenziali (PID, pregressa chirurgia pelvica) UTERINE (10-20%) - Malformazioni congenite (utero bicorne, utero setto…) - Fibromiomi - Sinechie - Polipi endometriali 45-55% Cause di infertilità maschile IPOGONADISMI - Ipogonadotropi : S. di Kallmann, S. da deficit isolato di LH - Ipergonadotropi: cromosomiche (S. di Klinefelter) congenite (S. a sole cellule di Sertoli) acquisite (orchite post-infettiva, cause tossiche) VARICOCELE CRIPTORCHIDISMO FLOGOSI VIE GENITALI - Epididimite - Prostatite OSTRUZIONE VIE GENITALI - Congenita, post-flogistica, traumatica, iatrogena MALATTIE GENERALI - Diabete mellito, IRC, cirrosi epatica 20% Cause di infertilità (MASCHILI e FEMMINILI) IMMUNOLOGICHE (rare): Anticorpi maschili o femminili anti-spermatozoo o interferenti con la fecondazione e l’impianto dell’embrione IDIOPATICHE (25-35%) !! Cause di sterilita’ % 35 30 25 20 15 10 5 0 maschile femminile coppia idiopatica INFERTILITA’ Iter diagnostico di coppia ANAMNESI Nella donna: Anamnesi fisiologica Anamnesi patologica remota Età BMI Parità Durata infertilità Ciclicità mestruale Abitudini voluttuarie Farmaci AF positiva per POF IUD Precedenti gravidanze ed esito Pregressa PID o MST Pregressa chirurgia pelvica Patologia ginecologica di interesse riproduttivo (endometriosi, anomalie cavità uterina congenite e acquisite) Patologia non ginecologica di interesse riproduttivo (ipo/ipertiroidismo, patologie autoimmuni…) Sterilita’: fattori di rischio femminili • Età > 35 anni • Infertilità > 3 anni • Obesità (BMI > 30) • Irregolarità mestruali • Endometriosi III-IV stadio • Storia clinica di PID • Anamnesi familiare di POF • Utilizzo IUD • Cause iatrogene (chirurgia, CT/RT) • Poliabortività INFERTILITA’ ETA’ > 35 ANNI inizio iter diagnostico dopo 6 mesi di mancato concepimento Il fattore tempo è fondamentale per il successo dei trattamenti La DURATA dell’infertilita’ : fattore fondamentale nel valutare la prognosi riproduttiva Coppie che hanno una durata di sterilita’ superiore a 4-5 anni hanno una prognosi riproduttiva sfavorevole RISERVA OVARICA: il numero di ovociti presenti nell’ovaio e’ un altro fattore limitante. Il patrimonio follicolare e’ predeterminato geneticamente e solo suscettibile di riduzione durante la vita fertile nascita pubertà menopausa Diagnostica rapida dell’infertilità umana • • • • Dosaggio Dosaggio Dosaggio Dosaggio di di di di progesterone, PRL (-7^giornata) TSH reflex, anticorpi anti-tiroide FSH, LH, Estradiolo (3-5^giornata) AMH • Dosaggio T, DHEAS, 17OH Pg, SHBG, A4 (3-5^giornata) • Batteriologico vaginale + anticorpi anti-Chlamydia • Ecografia pelvica TV + eventuale isteroscopia • Test di pervietà tubarica Valori ormonali in f.follicolare precoce Riserva ovarica normale Ridotta riserva ovarica • AMH < 0,75 mg/ml • AMH > 0,75 mg/ml • FSH <10 UI/ml, LH ≥ FSH • E2 <50 pg/ml • FSH > 10 UI/ml, LH < FSH • E2 <50 pg/ml • AMH < 0,75 mg/ml • FSH < 10 UI/ml, LH < FSH • E2 > 50 pg/ml Modificato da Fanchin, 2008 Valutazione della riserva ovarica • • • • • Età della donna BMI Abitudine al fumo Durata dell’intervallo intermestruale Risposta a pregresse stimolazioni METODI INDIRETTI: • Esami ormonali basali: FHS, LH, E2, inibina B, AMH • ECO TV: morfologia ovarica, vascolarizzazione, volume ovarico (vn > 3-5 cm3), AFC • test di stimolo: clomifene, GnRH-a ago o FHS esogeno A CHI? >35 anni, sterilità inspiegata,AF positiva per menopausa precoce, pregressi interventi sulla gonade o CT/RT sulla pelvi, tabagismo, scarsa risposta ovarica alle Gn Speroff e Fritz, 2005 AMH • Prodotto dalle cell.granulosa dei follicoli preantrali e piccoli antrali • Esclusivamente di origine ovarica • Correla bene con AFC, ma non è operatore dipendente • Indipendente dalle fasi del ciclo follicolare o dall’assunzione di EP • Dà anche una possibile previsione delle risposte “alte” a rischio di OHSS • Cut off di 1.13 ng/ml (sens 80%, spec 85%): predizione della RO Broer, 2009 La Marca e Volpe, 2010 ECOGRAFIA PELVICA TV Prima del test di pervietà tubarica eseguire almeno un esame completo del Liquido Seminale, in quanto in caso di grave deficit seminale il test di pervietà tubarica non trova utilità pratica, perchè la coppia deve essere avviata a tecniche di PMA di II livello (ICSI, MESA E TESE) SONOSALPINGOGRAFIA VANTAGGI SVANTAGGI • Facile esecuzione (ambulatoriale) • Utero retroverso: difficoltà tecniche • Basso costo • Dislocazione delle salpingi: difficoltà di visualizzazione • Buona tollerabilità • Impiego di ultrasuoni • Mancata visualizzazione anomalie uterine (utero setto o bicorne) • Effetti collaterali (dolore pelvico, crisi vagali) moderati • Possibile spasmo tubarico • Intravasazione del liquido Watrelot, 2003 ISTEROSALPINGOGRAFIA se ostruzione cornuale escludere TBC Kitilla T, 2006 L’ISG è indicata nelle donne con sierologia neg per Clamydia altrimenti causa un 10% di complicanze febbrili e di infezioni Den Hartog e coll, 2008 VANTAGGI • Eseguibile ambulatorialmente • A basso costo • Scarse complicanze (dolore, infezione e sanguinamenti) SVANTAGGI • Assenza d’informazioni su eventuali lesioni a monte e a valle dell’ostruzione • Cattiva visualizzazione di padiglione e fimbrie • Non visualizzazione di eventuali lesioni peritoneali associate (endometriosi) • Possibili reazioni allergiche al mdc Watrelot, 2003; Eng C, et al. 2007 IDRO-LPS TRANSVAGINALE VANTAGGI • Basso costo SVANTAGGI • Ben tollerata, poco invasiva • Limitata visualizzazione parete uterina anteriore e plica vescicouterina • Esecuzione semplice • Tecnica essenzialmente diagnostica • Procedura in anestesia locale, eseguibile in ambulatorio • Controindicata in caso di obliterazione del Douglas, sindrome aderenziale pelvica, infiltrazione setto retto-vaginale • Rapidità (10 -15 min) Watrelot, 2003 LAPAROSCOPIA VANTAGGI SVANTAGGI • Ampio campo visivo dello scavo pelvico • Necessità del ricovero • Tecnica diagnostica e operativa • Anestesia generale • Controllo pervietà tubarica GOLD STANDARD • Alti costi Watrelot, 2003 Test di PERVIETA’ TUBARICA * ISTEROSALPINGOGRAFIA (ISG) * SONOSALPINGOGRAFIA (USS) ( se eseguita con Ecografo 3D) Sensibilità 65% Specificità 83% Sensibilità 100% Specificità 63% De Sutter, 2006 La Laparoscopia è considerataWHO, 1993 il Gold Standard indicata se: • pz Chlamydia positive • ostruzione tubarica ad ISG/USS può essere evitata se: • anamnesi • sierologia Clamidia neg • ISG o USS } EVAR Workshop Group, 2008 ISTEROSCOPIA GOLD STANDARD per la valutazione delle ANOMALIE DELLA CAVITÀ UTERINA MA La sua esecuzione sistematica non è indicata nelle pazienti infertili E’ indicata nelle donne: -sintomatiche per patologia intracavitaria (polipi/miomi SM) - con ecografia TV positiva o sospetta - dopo il fallimento di ripetuti cicli di trattamento De Sutter, 2006 Metodi di Rilevazione dell’Ovulazione numerosi falsi negativi * Picco dell’LH urinario bassa sens.e spec. * Muco cervicale e Temp.Basale * Monitoraggio ecografico non cost-effective * Dosaggio del progesterone in fase supposta luteale Se la donna ha flussi mestruali regolari vi sono 95% di probabilità che i cicli siano ovulatori Speroff e Fritz, 2005 Test post coito (PCT) * Bassa Sensibilità e Specificità * VPP basso anche nei casi di sterilità cervicale * PCT incluso/non incluso nel pacchetto diagnostico in RCT non migliora significativamente la PR De Sutter, 2006 Il SUO USO DI ROUTINE NELLA PRATICA CLINICA NON E’ RACCOMANDATO National Institute for Clinical Excellence, 2004 Male Infertility Best Practice Policy Committee of the American Urologycal Association and Practice Committee of the ASRM 2006 ANAMNESI Nell’uomo: Anamnesi fisiologica Anamnesi patologica remota Sviluppo puberale Abitudini voluttuarie Traumi testicolari Esposizione a sostanze tossiche Farmaci Criptorchidismo Varicocele Fibrosi cistica Diabete Malattie endocrine Malattie infettive Infezioni tratto riproduttivo (epididimiti, prostatiti…) Neoplasie + CT e/o RT Chirurgia urogenitale Esame seminale • Modalita’ di raccolta • Caratteri macroscopici - Liquefazione e viscosita’ - Colore e pH - Volume • Caratteri microscopici - Concentrazione e total sperm count - Motilita’ e total motile sperm count - Morfologia - Round cells e altre cellule Esame seminale WHO 2010 volume pH >1.5 ml ≥7.2 n° totale spz concentrazione motilità totale motilità progressiva >39 >15 >40 >32 morfologia leucociti >4 % forme normali <1.0 x 106/ml x 106 x 106/ml % % Esame seminale WHO 2010 Esame seminale Ripetere l’esame dopo 3 mesi se anormale Azoospermia o severa oligospermia cariotipo con ricerca microdelezioni crom. Y FSH, LH, testosterone ricerca mutazioni per fibrosi cistica (CFTR) Microdelezioni del cromosoma Y Yq11 Azoospermia Percorso diagnostico-terapeutico “rapido” Percorso diagnostico rapido ciclicità mestruale FSH test tubarici Tube chiuse LH Tube pervie Pg in FLT IVF / ICSI ovula non ovula COH Valutazione del seminale Percorso diagnostico rapido analisi seminale normale anormale Ipogonadismo Azoospermia ostruttiva ipogonadotropo Gn chirurgia o recupero spz Difetto eiaculatorio farmaci Capacitazione spz < 2 MIO ICSI 2 – 5 MIO > 5 MIO FIVET IUI Caso clinico 1 -Età 28 aa -PARA 0000+1 (1 IVG a 18 aa con altro partner) -Oligomenorrea (ogni 40 gg; flusso 4-5 giorni; non dismenorrea) -Ricerca di prole da 3 anni -Età 32 aa -Sviluppo puberale regolare; non criptorchidismo -Non MST o segni di flogosi genitale -Mai esame seminale nella vita Caso clinico 2 -Età 40 aa -PARA 0000 -Cicli mestruali ogni 25 giorni (prima ogni 28 gg; flusso regolare) -Ricerca di prole da 4 anni -Età 42 aa -Sviluppo puberale regolare; non criptorchidismo -Non MST o segni di flogosi genitale Caso clinico 3 -Età 27 aa -PARA 0000 -3 pregresse LPS con asportazione di endometriomi dx e sx (endometriosi IV stadio con SCS positiva a dx) -Cicli mestruali ogni 28 giorni (flusso regolare) -Ricerca di prole da 1 anno -Età 35 aa -Sviluppo puberale regolare; non criptorchidismo -Non MST o segni di flogosi genitale -Esame seminale eseguito presso altro centro nella norma Grazie!
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