Post-menopausa: un momento critico?
Abbadia di Fiastra, Tolentino 14 aprile 2007
Insufficienza Ovarica
Prematura (POF)
Dott. Filiberto Di Prospero
Responsabile Unità Funzionale di Endocrinologia Ginecologica
Zona Territoriale 8, Civitanova Marche
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• La mia vita di donna è finita a 30aa davanti ad
un ginecologo indaffarato che leggendo le mie
analisi mi disse che ero in menopausa. Pensai
al mio matrimonio, al figlio che non avrei mai
avuto, a come sarei diventata… Non facevo altro
che chiedermi: perchè?
Errori comuni nella POF
• Scarsa conoscenza della fisiopatologia e
dell’etiologia
• Inadeguata informazione alla paziente
• Prognosi ed atteggiamenti terapeutici
talvolta errati
• Mancata valutazione degli aspetti non
strettamente ginecologici
Definizione ed epidemiologia
• Sindrome che si esprime con insufficienza
ovarica, deplezione ovocitaria, amenorrea
primaria o secondaria (della durata di
almeno 6 mesi), elevati livelli di FSH (>40
UI/L in almeno due dosaggi),
ipoestrogenismo in una donna di età
inferiore a 40aa
• L’incidenza nella popolazione generale
femminile va dall’1 al 4%
Sintomi
• Amenorrea primaria o secondaria
• Vampate di calore e sudorazioni
• Ansietà, depressione, insonnia, instabilità
psicologica
• Dispareunia, secchezza vaginale
• Piu a lungo termine: osteoporosi,
instabilità vescicale, incontinenza urinaria,
aumento del rischio cardiovascolare
Cause
• Nella maggior parte dei casi ancora idiopatica
• Genetiche: frequente storia familiare positiva (il 30%
delle pazienti ha una parente stretta con POF); S. di
Turner; S. X fragile; alcuni difetti enzimatici metabolici
• Immunitarie: frequente riscontro di AC anti-ovaio ed
associazione con malattie autoimmuni o
disendocrinopatie come Morbo di Addison (AC antisurrene), Ipotiroidismo (il 33% delle pazienti presenta AC
anti-tiroide), Diabete tipo 1, Vitiligine, Lupus, Artrite
Reumatoide, ITP
• Infettive: virus parotitico (particolarmente se durante
pubertà e periodo fetale); tubercolosi e PID molto rare
• Iatrogeniche: chemio e radioterapia, chirurgia pelvica
(isterectomia, chirurgia ovarica)
• Ambientali: fumo di sigaretta.
Cause immunitarie:
quale meccanismo?
• Sono stati riscontrati AC organo (teca, granulosa,
recettori FSH e LH, oociti e follicolo maturo) e non
organo-specifici (nucleo, mitocondrio, fattore
reumatoide)
• Gli estrogeni determinerebbero una maggiore attivazione
delle cellule B ed inibizione dei T suppressor
(spiegherebbe la differente risposta immuunitaria tra
uomini e donne e la maggiore incidenza patologia
autoimmune in quest’ultime)
• Nella POF si osserva un aumento dei CD8 e riduzione
del rapporto CD4/CD8 (che nella donna solitamente è
aumentato rispetto all’uomo)
• Donne sottoposte a chirurgia pelvica presentano
maggiore incidenza di AC anti-ovaio
Nuove evidenze associative
• Endometriosi (?)
• Chirurgia pelvica
• Variante genetica FOXL2 (David Schlessinger e
Giuseppe Pila)
• Variante gene BMP15 (Elisa Di Pasquale)
Radioterapia e POF
• Il danno ovarico si correla con l’età (maggiore in
età giovanile), la dose ed il territorio irradiato
• Una dose superiore a 800 rads sulle ovaie
induce sterilità permanente nel 100% dei casi
• Dosi di 400 rads consentono il mantenimento
della funzione ovarica nel 60% dei casi
• La ripresa della funzione ovarica avviene a
distanza di tempo variabile e non prevedibile
• Strategie di prevenzione: schermatura,
dislocazione degli annessi, Analoghi GnRH(?)
Chemioterapia e POF
• Mentre è incerta la correlazione con la dose dei farmaci
sembrano sicuramente importanti al fine di prevedere
una successiva POF: tipo di molecola ed età della
paziente (donne <30aa hanno più probabilità di
mantenere la funzione ovarica). La POF può insorgere
subito ma anche dopo anni.
• Farmaci molto tossici per le ovaie: agenti alchilanti
(ciclofosfamide, busulfan), mostarde azotate
• Farmaci poco tossici per le ovaie: Methotrexate, 5fluorouracile, 6-mercaptopurina
• Farmaci il cui effetto è poco noto: vincristina, vinblastina,
cisplatino, doxorubicina, bleomicina, nitrosurea, citosina
arabinoside
• Prevenzione: buoni risultati con Analoghi GnRH
Condotta diagnostica
• Valutare sempre molto attentamente l’anamnesi (storia
familiare, patologia endocrina ed autoimmune, chirurgia
pelvica, terapie radianti e/o chemioterapiche)
• Esame ginecologico, Pap Test, ecografia pelvica
transvaginale
• Esame senologico con eco mammaria (eventuale
mammografia)
• Verifare il pattern mestruale e la presenza di sintomi da
carenza estrogenica
• FSH superiore a 40UI/L in almeno due distinte
determinazioni
• Cariotipo su sangue periferico; eventuale ricerca X
fragile
• Funzionalità tiroidea e AC anti-Tiroide, cortisolemia
• Non indicata la biopsia ovarica
• Mineralometria Ossea
Possibilità di previsione e
prevenzione
• In molte situazioni è facile prevedere una futura
POF
• E’ possibile talvolta tentare anche una
prevenzione
• In presenza di fattori di rischio in donna
regolarmente mestruata è possibile una
previsione a distanza della POF mediante
valutazione di FSH tra il 3° ed il 5° giorno del
ciclo (valori superiori a 10UI/L sono fortemente
predittivi)
Sessualità e riproduzione
• La sessualità frequentemente (per fattori
psicologici e poi anatomici) viene compromessa;
l’alterazione della propria immagine corporea si
accompagna a sensazione di inadeguatezza
(svalutazione), gelosia, ansietà
• L’unica vera chance riproduttiva (30% circa di
successi) è legata alla ovodonazione
• Considerare l’adozione
• Calo della libido: supporto sessuologico ed
eventuale intervento farmacologico
Guida alla terapia (1):
ripristino della funzione ovarica
• Non esiste una terapia che abbia dimostrato la capacità
certa di un ripristino della funzione ovarica
• Sono stati utilizzati corticosteroidi in quelle forme nelle
quali il coinvolgimento immunitario è apparso molto
evidente ma i risultati sono deludenti e non scevri da
rischi
• Tentativi eroici di stimolazione non sono giustificati
• Si è assistito talvolta a remissioni spontanee e più
raramente a gravidanze nel corso dei primi mesi di
terapia E/P sostitutiva (ripristino recettori FSH
precedentemente inibiti per down-regulation?)
Guida alla terapia (2):
terapia ormonale sostitutiva
• Indicazioni: pazienti con POF, indipendentemente dalla
sintomatologia
• Caratteristiche peculari: sicurezza, praticità d’uso, lunga
durata; mantenere un adeguato trofismo uterino
• Controindicazioni: quelle tipiche dei trattamenti E/P
• Trattamento standard: E/P in schema sequenziale-ciclico
per os, pillola
• Valutare la necessità di somministrare piccole dosi di
androgeni (escludendo controindicazioni) per un
eventuale calo della libido
• Altre terapie specifiche: apparato osseo,
cardiovascolare, endocrino (es. Tiroide); distretto
vaginale e vescicale
• Da non trascurare: problemi estetici e psicologici
• Non solo terapia medica: considerare sempre la dieta ed
un programma di attività fisica
Conclusioni
• La POF è una situazione clinica complessa
• La terapia ha caratteristiche peculiari e deve essere
articolata secondo le esigenze della singola paziente
• Talvolta è possibile una prevenzione o comunque una
previsione
• E’ mandatoria sempre una adeguata informazione
• Gli aspetti internistici, psicologici, estetici, sessuologici e
riproduttivi richiedono necessariamente una
collaborazione multidisciplinare