Vitamina B6, folati e vitamina B12 sono vitamine correlate
Tutte partecipano alla trasformazione della metionina in cisteina.
Importante intermedio di queste reazioni è l’omocisteina
Omocisteina
Cistationina beta sintasi
Cistationasi
•Carenza di B6 causa omocistinuria
•Carenza di folati o B12 causano iperomocistinemia
•L’aumento della omocisteina nel sangue pare associata a
malattie vascolari, trombosi, malattie neurodegenerative etc.
Vitamina B12
cobalamina
Fonti alimentari: SOLO da alimenti di origine animale (fegato, carne, pollo,
pesce, uova, latte, yogurt, formaggio), NON dalle verdure
•RDA: 2,4 microgrammi/die (M e F)
•Coenzima: metil-cobalamina, deossiadenosil-cobalamina
•Funzione: coinvolta in 2 reazioni: metabolismo del propionil CoA(metil malonil
CoA mutasi), metabolismo amminoacidi solforati (metionina sintasi).
•Carenza: rara, anemia megaloblastica e demielinizzazione del SNC (anemia
perniciosa) (scoperta nel 1855).
•Tossicità: assente
-CH3
Vitamina B12 : sintetizzata solo dai BATTERI
2 Premi Nobel
•per l’identificazione
come vitamina a Whipple, Murphy e Minot nel 1934
•per l’dentificazione della struttura a Dorothy Hodgkin
nel 1964
anomalo
His negli enzimi
Assorbimento e metabolismo della vitamina B12
•Biodisponibilità: l’assorbimento medio dagli alimenti è del 50%
•Nella saliva si lega alle aptocorrine o proteine R
•Nel duodeno viene rilasciata (pH acido) e si lega al fattore intrinseco o di Castle (IF),
glicoproteina secreta dalle cellule parietali della mucosa gastrica
•Nell’ileo un recettore specifico internalizza il complesso IF-Vit B12.
Solo 1-2 % viene assorbito per diffusione passiva
•Nella cellula intestinale B12 si lega alla proteina transcobalamina II (TCII)
•Il complesso viaggia nel siero (anche TCI e TCIII), raggiunge fegato ed altri organi
•Esiste un circolo enteroepatico della B12
•Il principale vitamero plasmatico è la metilcobalamina
FUNZIONE METABOLICA della vitamina B12
•Coenzima (come adenosil cobalamina) dell’enzima L-metilmalonil-CoA mutasi,
enzima omodimerico di matrice mitocondriale
•Nel metabolismo del propionil CoA (prodotto del catabolismo di valina e isoleucina,
metionina ,treonina, acidi grassi a catena dispari)
•In carenza di B12 si accumula acido metilmalonico, marcatore diagnostico
FUNZIONE METABOLICA della vitamina B12
Coenzima (metil cobalamina) della metionina sintasi, citosolico
B12:Valutazione dello stato nutrizionale
Livelli di cobalamina nel siero
 Livelli di:
• acido metil malonico (MMA) (specifico)
• omocisteina (non specifico, può dipendere da carenza di folati)
•cistationina (non specifico, può dipendere da carenza di folati e B6)
Opportuno il contemporaneo dosaggio dei folati
Sintomi dell’anemia perniciosa (prognosi infausta, se non trattata)
Alti livelli di omocisteina, metilmalonico, cistationina
Anemia macrocitica o megaloblastica (globuli rossi immaturi)
•Sangue periferico: bassi globuli rossi, emoglobina ed ematocrito, alto
volume cellulare medio
•Midollo osseo: megaloblasti, alterato pattern della cromatina
Demielinizzazione
Cause di carenza di B12 (rara)
•Congenita (difetto del fattore intrinseco, autoimmune)
•Basso consumo di prodotti di origine animale
(vegetariano, vegano )
•Carenza nel latte materno (conseguenze neurologiche fatali per il
neonato)
•Età (carenza nel 15 % degli individui sopra i 60 anni)
•Malassorbimento per
- morbo celiaco, morbo di Crohn
- gastrectomia parziale o totale
- by-pass gastrico
- resezione dell’ileo
- alcolismo
Cause della carenza di vitamina B12
Causa
Tempo di insorgenza dei
sintomi clinici (anni)
Dieta vegetariana stretta
10-12
Difetto del fattore intrinseco
1-4
Disfunzione dell’ileo
breve
INTERRELAZIONE TRA B12 E FOLATO
La trappola del THF
Carenza spinta di vit B12 può provocare carenza secondaria di
folato
Escreto con le urine
VITAMINE LIPOSOLUBILI
Vitamina A (retinoidi)
Retinolo, retinil-esteri, retinaldeide o retinale, ac. retinoico
(alimenti animali)
pro-vit A : alcuni carotenoidi (es. beta-carotene) (alimenti vegetali)
Fonti alimentari: beta-carotene (carote, spinaci, pomodoro, arance, mais
); retinil esteri (prodotti lattiero-caseari - latte, formaggi, burro), fegato, tuorlo
d’uovo, pesce (olio fegato merluzzo)
•RDA: 900 microgrammi/die RAE (Retinol Activity Equivalent) (M), 700 (F)
•Riserva: 300-900 mg, come retinil-esteri, soprattutto nel fegato
•Ruolo biologico: visione, modulazione espressione genica, riproduzione,
sviluppo embrionale, crescita e differenziamento cellulare,funzione immunitaria
•Carenza: emeralopia, xeroftalmia, cecità, suscettibilità alle infezioni
•Tossicità: UL 3 mg/die
DIGESTIONE e ASSORBIMENTO INTESTINALE della vitamina A
Il movimento del retinolo tra i diversi organi e cellule richiede idrolisi e formazione di
retinilesteri (con palmitato o stearato)
Biodisponibilità
•Vit A assorbita per il 70%
•Carotenoidi 2-50%
Lume
intestinale
Retinilestere
(sali biliari)
idrolasi
Retinolo
β-carotene
Enterocita
Plasma
Fegato
cellule
parenchimali
Fegato
cellule
stellate
Retinilestere
Retinilestere
nei chilomicroni
Retinilestere
Retinilestere
LRAT
ARAT
Retinolo
+ CRBP II
LRAT
ARAT
LRAT
ARAT
idrolasi
idrolasi
Retinolo
+
RBP
reduttasi
ossigenasi
β-carotene
RBP-retinolo-TTR
RBP-retinolo
Retinolo
+ CRBP I
Trasformazione di beta-carotene in retinolo
Nell’enterocita e nell’epatocita
β-carotene15,15’ –monossigenasi
retinale reduttasi
Sulla base dell’efficienza di questa trasformazione si considera che
(DRI, USA)
1 microgrammo RAE (retinol activity equivalent) equivale a :
•1 microgrammo retinolo tutto-trans
•12 microgrammi di beta-carotene tutto-trans
•24 microgrammi di altri caroteni ad attività vitaminica
Enzimi per l’idrolisi e riesterificazione del retinolo
•Retinil -estere idrolasi (es. lipasi nell’intestino)
•Lecitina: retinolo acil-transferasi (LRAT), utilizza fosfolipidi come donatori di acili
•Acil-CoA: retinolo-acil-transferasi (ARAT), utilizza Acil-CoA come donatori di acili
Proteine leganti il retinolo
Nel plasma (mediante legami idrofobici)
•RBP (retinol Binding Protein) + transtiretina (TTR) (impedisce la filtrazione
glomerulare del complesso e l’escrezione)
Nel citoplasma di tutte le cellule il retinolo viene legato a proteine
che consentono la sua solubilità in ambiente acquoso
CRBP (Cellular Retinol Binding Protein, Proteina intracellulare legante il retinolo)
•CRBP II : nell’enterocita (lega anche retinale)
•CRBP I: in epatociti e cellule stellate del fegato (forma di deposito), in altri
tessuti
All’interno di tutte le cellule
il retinolo può essere ossidato a retinale (reazione reversibile)
e il retinale ossidato a acido retinoico (reazione irreversibile)
retinol
visione
retinaldeide
isomerasi
retinolo
deidrogenasi
retinaldeide
deidrogenasi,
Cit P450
regolazione
espressione genica
Ruoli biochimici della vitamina A
•Gruppo prostetico di pigmenti visivi
•Modulatore nucleare di espressione genica
Funzioni
•Visione ( meccanismo visivo, differenziamento cellule cornea e membrane
congiuntivali)
•Differenziamento cellulare
•Morfogenesi
•Risposta immunitaria (linfociti T-helper)
Nelle cellule a bastoncello della retina
Responsabile della visione in condizioni di bassa intensità luminosa
Il retinale è legato ad una proteina di membrana (opsina) a formare la rodopsina
L’isomerizzazione del retinale (cis/trans) è indotta dalla luce
base Schiff
Regolazione di fattori di trascrizione da parte dell’ac retinoico
Recettori nucleari dell’acido retinoico
•RAR (famiglia di proteine) lega ac retinoico tutto trans e ac retinoico 9-cis
•RXR lega solo ac retinoico 9-cis
Formano omo- o etero-dimeri tra loro
•RXR forma etero-dimeri anche con PPAR (Recettori attivati dai Proliferatori
Perossisomiali), recettore della vit D, recettore degli ormoni tiroidei
Riconoscono sequenze RARE e RXRE nei promotori dei geni bersagllio
VITAMINA A
Valutazione dello stato nutrizionale
•test funzionale di percezione della luce crepuscolare
•livelli plasmatici di retinolo
•misura del RBP (rapporto RBP/retinolo 1:1)
Sintomi della carenza
Per livelli delle riserve < 20-30 mg/g nel fegato
•Cecità crepuscolare (emeralopia), xeroftalmia, cecità
•Suscettibilità alle infezioni
•Cheratinizzazione delle mucose
•Anemia
•Alterazione delle ossa
Tossicità: acuta anche letale
(farmaci, supplementi)
UL : 3 mg/die vit A preformata
manifestazioni cutanee, effetti teratogeni, ipercalcemia