Epatocarcinoma:
Epatocarcinoma:criteri
criteridi
diBarcellona
Barcellona
Unisce
Unisce lo
lo stadio
stadio neoplastico
neoplastico alla
alla strategia
strategia terapeutica,
terapeutica, mira
mira aa incorporare
incorporare
una
una stima
stima prognostica
prognostica ee potenziali
potenziali avanzamenti
avanzamenti terapeutici
terapeutici in
in un’unica
un’unica
proposta
proposta
Epatocarcinoma:
Epatocarcinoma: Trattamenti
Trattamenti curativi
curativi
• Occidente 30-40% di trattamenti curativi
• Giappone 60-90% di trattamenti curativi
• I tre maggiori trattamenti non sono stati comparati in
studi controllati randomizzati (ampiezza del campione
e risorse richieste)
• Non c’è nessun livello di evidenza che stabilisce il
trattamento ottimale per paz che hanno S-HCC in Child
A; l’evidenza scaturisce da studi di coorte non
randomizzati.
• Trattamenti
curativi:
inducono una risposta
completa in un alta % di
paz. e migliorano la
sopravvivenza:
– Resezione Trapianto
Ablazioni percutanee e
laparoscopiche
• Trattamenti
palliativi:
non hanno intent-to-treat
ma a volte possono
ottenere
una
buona
risposta e migliorano la
sopravvivenza
Llovet,
Llovet, Burroughs,
Burroughs, Bruix
Bruix Lancet
Lancet 2003
2003
•• Resezione
Resezione ee OLT
OLT si
si
contendono
contendono ilil primato
primato per
per
ilil miglior
miglior trattamento:
trattamento:
sopravvivenza
sopravvivenza aa 5aa
5aa 606070%
70% in
in paz
paz selezionati
selezionati
•• L’ablazione
L’ablazione percutanea
percutanea
raggiunge
raggiunge buoni
buoni risultati
risultati
ma
ma non
non quanto
quanto la
la terapia
terapia
resettiva:
resettiva: sopravvivenza
sopravvivenza aa
5aa
5aa 40-50%
40-50%
•• L’OLT
L’OLT èè ritenuto
ritenuto la
la migliore
migliore
opzione
opzione per
per HCC
HCC singoli
singoli in
in
Child
Child C
Co
o SHCC
SHCC
multicentrici
multicentrici
Llovet,
Llovet, Burroughs,
Burroughs, Bruix
Bruix Lancet
Lancet 2003
2003
• T1, T2 ed parte del T3 sono candidati alla chirurgia, parte
del T3 e T4 sono candidati per la TACE.
• Child A con HCC localizzato Ö CHIRURGIA
–– Per
Per HCC
HCC ≤≤ 55 cm
cm Child
Child A
A la
la resezione
resezione limitata
limitata èè la
la prima
prima scelta.
scelta. Nei
Nei
pazienti
pazienti in
in cui
cui èè controindicata
controindicata la
la resezione,
resezione, possono
possono essere
essere indicate
indicate
terapie
quali
ablazione
con
micronde
o
PEI.
Nei
pazienti
con
s-HCC
terapie quali ablazione con micronde o PEI. Nei pazienti con s-HCC Child
Child
B,
B, può
può essere
essere indicata
indicata una
una PEI
PEI oo una
una TACE
TACE superselettiva.
superselettiva.
–– Per
Per HCC
HCC ≥
≥55 cm
cm Child
Child A
A la
la resezione
resezione èè la
la migliore
migliore scelta.
scelta. Per
Per HCC
HCC
localizzati
localizzati non
non resecabili,
resecabili, una
una citoriduzione
citoriduzione con
con TACE
TACE ee successiva
successiva
resezione
resezione èè un
un buon
buon approccio.
approccio.
• Child A e Child B iniziale con HCC multiplo Ö TACE
–– Per
Per HCC
HCC multipli
multipli la
la TACE
TACE èè ilil miglior
miglior trattamento.
trattamento. La
La TACE
TACE può
può anche
anche
essere
essere impiegata
impiegata in
in quei
quei pochi
pochi pazienti
pazienti con
con trombosi
trombosi neoplastica
neoplastica nella
nella
vena
porta
in
cui
vi
sia
un
buon
circolo
collaterale
e
la
funzione
epatica
vena porta in cui vi sia un buon circolo collaterale e la funzione epatica
accettabile
accettabile
• Child C Ö trattamento conservativo
RESEZIONE
RESEZIONE
• Uno dei principi fondamentali che influiscono sul risultato è lo
stadio della malattia; la diagnosi precoce di HCC migliora
drammaticamente la quota di resecabilità
• Tre fattori chiave:
– 1. Stadio: I e II sono associati al miglior risultato a lungo
termine;
– 2. Taglia: associata all’intervallo libero da malattia;
≤ 5cm, singoli, margini di resezione R0,
assenza di invasione vascolare: associati ad una
– 3. S-HCC
migliore sopravvivenza.
Epatocarcinoma:
Epatocarcinoma: principi
principi di
di terapia
terapia
• L’unica terapia con finalità radicale è quella
chirurgica rappresentata dalla chirurgia resettiva
epatica o dal trapianto di fegato
• In assenza di cirrosi sono suscettibili di terapia
resettiva con intento radicale:
– HCC in stadio I - HCC in stadio II - HCC in stadio IIIa(N0)
• In assenza di cirrosi sono suscettibili di terapia
resettiva con intento non radicale:
– HCC in stadio IIIb (N1)
• Non sono resecabili:
– HCC in stadio IV
Epatocarcinoma:
Epatocarcinoma: principi
principi di
di terapia
terapia
•• In
In assenza
assenza di
di cirrosi
cirrosi sono
sono suscettibili
suscettibili di
di terapia
terapia resettiva
resettiva con
con intento
intento
radicale:
radicale:
–– HCC
HCC in
in stadio
stadio II -- HCC
HCC in
in stadio
stadio II
II -- HCC
HCC in
in stadio
stadio IIIa
IIIa(N0)
(N0)
•• In
In assenza
assenza di
di cirrosi
cirrosi sono
sono suscettibili
suscettibili di
di terapia
terapia resettiva
resettiva con
con intento
intento
non
non radicale:
radicale:
–– HCC
HCC in
in stadio
stadio IIIb
IIIb (N1)
(N1)
•• Non
Non sono
sono resecabili:
resecabili:
–– HCC
HCC in
in stadio
stadio IV
IV
• In presenza di cirrosi sono suscettibili di terapia
resettiva
– Child A
Child B
• In presenza di cirrosi sono suscettibili di trapianto
di fegato
––
––
HCC
HCC unico
unico ∅
∅<
< 55 cm
cm Child
Child C
C
HCC
HCC mutiplo
mutiplo monolobare
monolobare ∅
∅ max
max <
< 55 cm
cm
– Child C
••
••
Selezione
Selezione accurata
accurata dei
dei paz.
paz. Ö
Ö
HCC
HCC asintomatici
asintomatici in
in Child
Child
iperA
iperA
Sono
Sono state
state riviste
riviste strategie
strategie
associate
associate riportate
riportate in
in studi
studi
controllati
controllati randomizzati:…
randomizzati:…
–– CE
CE oo CT
CT adiuvante
adiuvante non
non
aggiunge
aggiunge nessun
nessun beneficio,
beneficio,
mentre
mentre l’uso
l’uso di
di RT
RT con
con
131
lipiodol
lipiodol131II ee IFN
IFN promette
promette
risultati
risultati
–– L’immunoterapia
L’immunoterapia con
con linfociti
linfociti
attivati
attivati riduce
riduce la
la quota
quota di
di
recidiva
recidiva ee effetti
effetti simili
simili sono
sono
stati
stati riportati
riportati con
con l’uso
l’uso di
di
retinoidi
retinoidi
…Con
…Con livelli
livelli di
di evidenza
evidenza
ancora
ancora da
da validare
validare …
…
Llovet,
Llovet, Burroughs,
Burroughs, Bruix
Bruix Lancet
Lancet 2003
2003
TRAPIANTO
TRAPIANTO
••
“…si reseca il resecabile si trapianta l’irresecabile…”
P.McMaster,
> sopravvivenza
P.McMaster, QEH,
QEH, Birmingham
Birmingham 1970
1970 -- 80
80
sopravvivenza aa 2aa
2aa
All’inizio
All’inizio
25%,
25%, 0%
0% aa 5aa,
5aa, Ismail
Ismail 90
90
Pittsburgh,
Ringe 91;
91; Iwatsuki
Iwatsuki 91
91
Pittsburgh, Ringe
Risultati
Risultati
simili
simili
Hannover
Hannover
ee
• Attualmente l’OLT ha una rilevante parte nalla terapia dell’HCC
• L’OLT cura contemporaneamente
sottostante cirrosi
la
neoplasia
e
la
• Il 10-20% dei paz con cirrosi e sHCC hanno malattia multicentrica
non evidente all’imaging preop e l’invasione vasculare è spesso
presente microscopicamente anche in molti HCC localizzati
Ö recidiva a distanza Belli
Belli 89,
89, Yokoyama
Yokoyama 91
91
• Non vi sono studi prospettici randomizzati che comparano
resezione vs OLT.
••
Fattori
Fattori prognostici
prognostici favorevoli
favorevoli 1.
1.
Tumore
Tumore << 55 cm,
cm, Unicentrico
Unicentrico
3.
3. Assenza
Assenza di
di inv.
inv. vascolare
vascolare
4.
4. Pseudo
Pseudo capsula
capsula
5.
5. Basso
Basso grado
grado di
di malignità
malignità
••
HCC
HCC che
che si
si sviluppa
sviluppa dopo
dopo
resezione
resezione può
può rappresentare
rappresentare
sia
sia progressione
progressione di
di precedente
precedente
malattia
malattia non
non diagnosticata
diagnosticata sia
sia
lesioni
lesioni de
de novo
novo in
in fegato
fegato
residuo
residuo “instabile”
“instabile”
••
Selezione
Selezione dei
dei paz.
paz. Ö
Ö OLT
OLT
–– Criteri
Criteri di
di Milano
Milano,,
Mazzaferro
Mazzaferro 1999
1999
singolo
singolo ≤
≤ 55 cm
cm
n
n << 33 ≤
≤ 33 cm
cm
Llovet,
Llovet, Burroughs,
Burroughs, Bruix
Bruix Lancet
Lancet 2003
2003
• Punto cruciale: il potenziale beneficio si ottiene se il tempo di attesa
è inferiore ai 6 mesi
• La cronica mancanza di donatori influenza inevitabilmente il
processo decisionale
• Il tempo di attesa può, a volte, superare i 12 mesi Ö drop-out 2050%
• Il trapianto da donatore vivente è una realtà emergente
rispetto alla donazione da donatore a cuore battente
Trotter
Trotter et
et al.
al. NEJM
NEJM 2002
2002
• Non vi sono livelli di evidenza in letteratura: piccole serie di paz con
HCC con risultati a lungo termine ancora incerti
Gondolesi
Gondolesi et
et al.
al. Ann.Surg.
Ann.Surg. In
In press
press
• Analisi decisionali evidenziano che il trapianto da vivente ha
un miglior rapporto costo/beneficio vs cadavere per gli early
HCC dove la lista di attesa eccede i 7 mesi
Llovet,
Llovet, Bruiz
Bruiz et
et al.
al. Hepatology
Hepatology 2001
2001
• Mount Sinai (NY), 37 paz. HCC >5cm > TACE + doxorubicina ev
preop + postop
sopravv 5aa
44% (alcuni ≥ 7cm)
disease-free 5aa 55% ((≥≥ 7cm
7cm progn
progn pegg)
pegg)
Roayaie
Roayaie et
et al.,
al., Ann.
Ann. Surg.
Surg. 2002
2002
questo
questo studio
studio necessita
necessita di
di ulteriore
ulteriore validazione
validazione con
con studi
studi multicentrici
multicentrici
• Entusiasmo stemperato per curva di apprendimento
apprendimento lunga,
lunga, elevata
elevata
esperienza, necessità di evitare morbidità e mortalità
• Nonostante ciò… morbidità 20-40% mortalità 0.3-0.5%
• Fattibilità ed applicabilità di tale procedura è bassa <35%
Criteri
Criteri di
di Barcellona,
Barcellona, Bruix
BruixeeLlovet,
Llovet,Hepatology
Hepatology2002
2002
•
•
•
•
HCC singolo < 7cm
3 noduli < 5cm
5 noduli < 3cm
Downstaging dei criteri convenzionali dopo una
terapia locoregionale da non più di 6 mesi
Epatocarcinoma:
Epatocarcinoma: Trattamenti
Trattamenti palliativi
palliativi
Trattamenti
Trattamenti multimodali
multimodali combinati
combinati
• Sebbene la resezione sia la miglior opzione, sfortunatamente
l’HCC non resecabile raggiunge il 90%. I trattamenti
multimodali combinati sono probabilmente una speranza.
Questi includono:
• TACE, PEI, RITA, RF, CHIRURGIA
– (a) un approccio multidisciplinare che include la chirurgia, le
terapie loco-regionali, la radio-chemioterapia, la bioterapia, etc.;
– (b) una combinazione di differenti modalità terapeutiche;
– (c) l’uso sequenziale di differenti modalità terapeutiche;
– (d) l’uso ripetuto delle stesse modalità terapeutiche.
Trattamenti
Trattamenti percutanei:
percutanei: PEI
PEI
• I trattamenti percutanei sono la migliore opzione per
L’HCC precoce non resecabile:
–
–
ablazione chimica: PEI (percutaneous ethanol injection)
ablazione termica: LASER, RF (radiofrequenza),
(microwave coagulation therapy), crioterapia
MCT
• PEI: tecnica capostipite, economica, facile da eseguire,
pochi effetti collaterali
– HCC ≤2cm > 90-100%
– HCC =3cm > >70%
– HCC ≥5cm > 50%
• Selezione accurata dei
paz.
Ö HCC in Child A
>risposta
completa con
sopravvivenza a
5aa 50%
Ari
Ari et
et al.,
al., Hepatology
Hepatology 2000
2000
Livraghi,
Livraghi, Radiology
Radiology 1995
1995
• La
PEI
è
GOLD
STANDARD nei paz con
HCC
singolo
≤3cm
Bruix,
Bruix, Hepatology
Hepatology 2002
2002
Llovet,
Llovet, Burroughs,
Burroughs, Bruix
Bruix Lancet
Lancet 2003
2003
Trattamenti
Trattamenti percutanei:
percutanei: RF
RF
• I trattamenti percutanei sono la migliore opzione per
L’HCC precoce non resecabile:
–
–
ablazione
ablazione chimica:
chimica: PEI
PEI (percutaneous
(percutaneous ethanol
ethanol injection)
injection)
ablazione termica: LASER,
LASER, RF (radiofrequenza), MCT
MCT (microwave
(microwave
coagulation
coagulation therapy),
therapy), crioterapia
crioterapia
• RF: ago raffreddato singolo o multiplo, o associato a
uncini multipli a J
–
–
–
Tecnica percutanea, laparoscopica o laparotomica
Benefici maggiori rispetto alla PEI in HCC ≥3cm
Fattori predittivi di efficacia: taglia e morfologia (ben
(ben capsulato
capsulato vs
vs
invasivo)
invasivo)
– La risposta al trattamento è definita con criteri dell’OMS, con
l’estensione della necrosi tumorale vista come riduzione
della massa
• Sopravvivenza a 5aa 3340%
• Review su 3670 paz.
–– Complicanza
Complicanza 8-9%
8-9%
–– Mortalità
Mortalità 0.5%
0.5%
• PEIvsRF, 102 paz.
comparati in uno studio
controllato
randomizzato
> nessuna differenza in
sopravvivenza
Lencioni,
Lencioni, Radiology
Radiology 2003
2003
Llovet,
Llovet, Burroughs,
Burroughs, Bruix
Bruix Lancet
Lancet 2003
2003
TACE
TACE
••
Applicati
Applicati aa paz
paz con
con stadi
stadi di
di
malattia
malattia avanzata
avanzata
••
Vantaggi
Vantaggi sulla
sulla
sopravvivenza
sopravvivenza in
in paz
paz
selezionati
selezionati per
per TAE
TAE ee TACE
TACE
(gold
(gold standard)
standard)
••
Nesssun
Nesssun beneficio
beneficio per
per ilil
Tamoxifen
Tamoxifen
••
131 o
Agenti
Agenti quali
quali lipiodol
lipiodol II131
o
“lipiodolizzazione”
“lipiodolizzazione” arteriosa
arteriosa
necessitano
necessitano ulteriori
ulteriori studi
studi
randomizzati
randomizzati
TACE
TACE
••
••
••
Non
Non indicata
indicata negli
negli stadi
stadi
precoci
> risultati
risultati
precoci >
peggiori
peggiori rispetto
rispetto aa
resezione
resezione oo ablazione
ablazione
Ari,
Ari, Hepatology
Hepatology 2000
2000
Punto
Punto nodale
nodale èè la
la
selezione
selezione dei
dei candidati
candidati
–– Paz
Paz con
con HCC
HCC
multicentrico
multicentrico
asintomatico
asintomatico Child
Child
A
A -- B
B senza
senza
diffusione
diffusione oo
invasione
invasione vascolare
vascolare
Non
Non vi
vi èè evidenza
evidenza su
su
quale
quale sia
sia ilil miglior
miglior agente
agente
chemioterapico
chemioterapico ee ilil reretrattamento
trattamento ottimale
ottimale
••
••
Nessun
Nessun effetto
effetto
antitumorale
antitumorale oo
incremento
incremento
sopravvivenza
sopravvivenza
con
con l’uso
l’uso del
del
tamoxifen
tamoxifen
Effetto
Effetto sulla
sulla
sopravvivenza
sopravvivenza
della
della TACE
TACE
comparata
comparata con
con
trattamento
trattamento
conservativo
conservativo
1.
1. TACE
TACE seguita
seguita da
da resezione
resezione
• Pazienti Child A o Child B iniziale con HCC ≥8cm, ma
non 2-8cm*, localizzati ma non resecabili
Ö lipiodol-TACE
lipiodol-TACE 22 –– 4 cicli
cicli con
con intervallo
intervallo di
di 22 –– 33 mesi
mesi per
per un
un totale
totale di
di
circa 6 – 8 mesi Ö RESEZIONE
– Ö sopravvivenza a 5 aa con resezione sequenziale
30-50%
– Ö sopravvivenza a 5 aa senza resezione
sequenziale 7-15%
– 59.0% vs 13.7%, Chen
Chen et
et al
al 1996
1996 ,*
,* Lu
Lu et
et al.
al. 1999
1999
2.
2. Resezione
Resezione seguita
seguita da
da TACE
TACE oo
altri
altri trattamenti
trattamenti
• La quota di recidiva post resezione curativa a 5aa è circa
60-70%.
• Satellitosi e diffusione locale sono la principale causa di
recidiva
• Uno o due cicli di TACE ad intervalli di circa 5mesi
sembrano essere utili per il controllo di residui di HCC
dopo resezione ad intento curativo
• La terapia multimodale (epatectomia,
TACE, RF o PEI) migliora la sopravvivenza
degli HCC stadio IVa, Harada et al. 1996.
Epatocarcinoma:
Epatocarcinoma:
strategia
strategia terapeutica
terapeutica
• Il trattamento dell’HCC basato sull’evidenza si costruisce su
meno di 100 trials controllati randomizzati e su molti studi
osservazionali
• Sono state pubblicate diverse linee guida di trattamento
• Rimane da definire, tra l’altro, l’idedntificazione di una CHT
adiuvante efficace che migliori i risultati della resezione e
dell’OLT nell’HCC avanzato
• La recidiva neoplastica ed il progressivo scompenso epatico hanno
un effetto avverso significativo sulla sopravvivenza a lungo termine
• Se l’OLT è un opzione disponibile dovrebbe essere considerata
il trattamento di scelta nei Child B – C particolarmente nei paz
giovani con buona attesa di vita
Unisce
Unisce lo
lo stadio
stadio neoplastico
neoplastico alla
alla strategia
strategia terapeutica,
terapeutica, mira
mira aa incorporare
incorporare
una
una stima
stima prognostica
prognostica ee potenziali
potenziali avanzamenti
avanzamenti terapeutici
terapeutici in
in un’unica
un’unica
proposta
proposta