Corso di Patologia Sistematica II
Andrologia
g Medica
Costanzo Moretti
CRIPTORCHIDISMO
Definizione
Per criptorchidismo si intende l’assenza unilaterale o bilaterale
dei testicoli nello scroto a causa di un difetto della normale
discesa testicolare dall’anello genitale attraverso l’anello
inguinale esterno. L’adolescente criptorchide presenta
testicoli che si trovano a 4 cm o più al di sotto del tubercolo
pubico. Le sequele del criptorchidismo dipendono dalla sede
ove la
l discesa
di
sii arresta:
t intra-addominale,
i t
dd i l canalicolare,
li l
altolt
scrotale, all’ingresso scrotale.
Incidenza
Circa il 3% dei maschi nati a termine. Considerare però che il
completamento
l t
t della
d ll discesa
di
testicolare
t ti l
sii verifica
ifi durante
d
t le
l
prime settimane dopo la nascita, dunque l’incidenza del
criptorchidismo a 6 e 9 mesi e nell
nell’uomo
uomo adulto sale
(0.7 – 0.8%).
Considerazioni patogenetiche
Le cause della non corretta discesa testicolare non sono tutte
note. Il testicolo criptorchide funziona male sia per quel che
concerne la secrezione di androgeni che la spermatogenesi (è
nato prima l’uovo o la gallina?). Il criptorchidismo è presente
in alta frequenza associato a difetti congeniti che impediscono
la virilizzazione (mutazioni che alterano il funzionamento del
recettore
tt
per gli
li androgeni
d
i [AR]),
[AR]) ma b
bambini
bi i criptorchidi
i t hidi
raramente presentano mutazioni del gene che predice AR. Il
criptorchidismo si associa a sindromi in cui la pressione
addominale è inadeguata (Prune-Belly)
3 wk old embryo
79aa
HMG-box
Cromosoma Y
EPITELIO
CELOMICO
ce u e ge
cellule
germinali
a
derivanti dalle primitive cellule
ectodermiche
cellule somatiche
cellule
ll l di supporto
t che
h derivano
d i
dallo
d ll
epitelio celomico dell’anello gonadale
cellule stromali del mesenchima
204aa
Geni coinvolti nella differenziazione sessuale dei mammiferi
Gene
Prodotto
Fenotipo in caso di assenza
FORMAZIONE DELLA GONADE BIPOTENZIALE
Lhx9 1q
Lim1 11p
Emx2 10q
Sf1 9q
Wt1 11p
Fattore di trascrizione
Fattore di trascrizione
Fattore di trascrizione
Fattore di trascrizione
Fattore di trascrizione
Blocco dello sviluppo dell’anello genitale
Assenza di reni ed anelli genitali
Blocco dello sviluppo di reni ed anello genitale
Blocco dello sviluppo di anello genitale e reni
Blocco nello sviluppo di reni, milza, surreni. Insufficienza cardiaca
VIE DI DETERMINAZIONE TESTICOLARE
SRY Yp
Sox9 17q
Wt1 11p
M33 17q
Sf1 9q
DMRT1 9p
Fgf9 13q
AMH 19p
ATRX Xq
DAX1 Xp
Fattore di trascrizione
Fattore di trascrizione
Fattore di trascrizione
Fattore di trascrizione
Fattore di trascrizione
Fattore di trascrizione
Molecola di segnale
Molecola di segnale
Elicasi
Recettore nucleare
Sex reverse maschio-femmina
Sex reverse maschio-femmina e dismorfismi scheletrici
Sex reverse maschio-femmina e difetti renali
Sex reverse maschio-femmina
Sex reverse maschio-femmina ed insufficienza surrenalica
Sex reverse maschio-femmina Assenza di Sertoli e cellule germinali
Sex reverse maschio-femmina/disgenesia gonadica, difetti polmonari
No sex reverse – persistenza di residui Mulleriani in individui XY
Sex reverse maschio-femmina ritardo mentale alfa talassemia
Progressiva degenerazione dell’epitelio genitale testicolare
VIE DI DETERMINAZIONE OVARICA
Wnt4 1p
p
Gdf9 5p
FoxL2 3q
Molecola di segnale
g
Molecola di segnale
Fattore di trascrizione
in topi
p XX sintesi di testosterone e sviluppo
pp di dotti maschili
Assenza di sviluppo follicolare ovarico
Resistenza ovarica sex reverse femmina-maschio
Differenziazione sessuale
Time-line in maschio e femmina
Sett Maschio
4
4-5
11-12
C d i sessualili
Cordoni
Migrazione delle cell germinali dallo
endoderma del sacco vitellino alle
gonadi
Seno uro-genitale
Cellule stromali mesonefriche
(diverranno Leydig) invadono
le gonadi
Le cellule di Sertoli producono
AMH le Leydig testosterone
Inizio secrzione LH. Crescita del
tubercolo genitale.
genitale Fusione delle
pieghe genitali. Inizio della discesa
testicolare. Formazione della
prostata dal seno urogenitale
Pulsatilità LH. Recettore hCG
12-16
dall’endoderma
dorsale del sacco vitellino
Picco della secrezione di T
4-6
7
8-10
10
20
25-35
Femmina
Fusione dei dotti mulleriani
fornix della vagina
Migrazione delle cellule
germinali
Si forma l’utero nella porzione
fusa dei dotti di Muller. Primi
follicoli ovarici
Picco dei follicoli ovarici.
Presenza di
follicoli primordiali
con cellule della granulosa.
Vagina pienamente canalizzata.
Completamento della discesa
testicolare Proseguimento della
testicolare.
crescita peniena
Omologie
g degli
g organi
g
genitali esterni
60-80 gg
20-25 sett
DISCESA DEI TESTICOLI - A
MIGRAZIONE
Erneazione
E
nea ione della
cavità celomica
1
transaddominale
(10-15 settimana)
2
inguinoscrotale
g
(26-35 settimana)
GUBERNACULUM
La porzione caudale del mesonefro che degenera forma
una fascia legamentosa che è continua con una banda di
mesenchima che si estende nel rigonfiamento genitale.
DISCESA DEI TESTICOLI - A
Il p
processo vaginalis
g
si forma attraverso la
parete addominale
ventrale lungo il
corso di ciascun
gubernaculum
Funzioni del gubernaculum
g
1. Previene il movimento verso l’alto dei testicoli
2. Può essere determinante nel tirare giù la gonade verso il
limite della parete anteriore
DISCESA DEI TESTICOLI - B
La aumentata pressione
i t addominale
intra
dd
i l crea
una erneazione e
l’ingrossamento del
processus vaginalis la
formazione dei canali
inguinali
g
L apertura attraverso la fascia trasversale forma ll’anello
L’apertura
anello
inguinale interno. L’apertura attraverso le aponeurosi del
muscolo obliquo esterno forma l’anello inguinale esterno
DISCESA DEI TESTICOLI - C
Lo spessore del
gubernaculum si
incrementa sino a
che l’ampiezza
l ampiezza del
canale inguinale si
avvicina a quella dei
testicoli
Nell’embrione umano il movimento dei testicoli dalla cavità addominale attraverso
il canale inguinale sino a dentro lo scroto usualmente interviene durante il settimo
mese di gestazione, procede con la degenerazione della porzione del gubernaculum
in contatto con l’epididimo ed il testicolo. Il continuo sviluppo della muscolatura
addominale causa la chiusura degli anelli inguinali e la obliterazione del processus
vaginalis che si verifica alla nascita
Fattori che contribuiscono alla
discesa testicolare
• Ormone antimulleriano (AMH o MIF)
Sintetizzato nel tubulo seminifero embrionario, controlla la
degenerazione della porzione prossimale del ripiegamento
peritoneale. Assente attività biologica di AMH comporta
testicoli localizzati nello spazio retroperitoneale
• Insulin-like
I
li lik ffactor
t 3 (I
(InsL3)
L3)
• Pressione intraddominale
• Azione biologica degli androgeni
•Non può essere palpato (solo esplorazione chirurgica)
•Impone
Impone il cariogramma
•Testosterone basale e dopo HCG
•Se unilaterale va distinto dalla disgenesia gonadica mista
in cui i testicoli sono presenti solo da un lato e dall’altro
residui tessuto gonadico
Criptorchidismo
1
1.Intra addominale (10%)
2.Canalicolare (20%)
3 Alto scrotale (40%)
3.Alto-scrotale
•Ha attraversato ll’anello
anello inguinale esterno ed è presente nel
canale inguinale
•Si muove nel canale sino a raggiungere la parte superiore
dello scroto
•Incapace di superare ll’anello
anello inguinale esterno
•Difficile da palpare
4.Ingresso scrotale (30%)
2
4
La mancanza di discesa è dovuta ad una
barriera fisica
s
formata
o
da
d u
una corda
o d che s
si
crea tra la tasca inguinale
e la parte interna della fascia scrotale.
•Lungo la via di discesa non raggiunge la base dello scroto
•Più piccolo del controlaterale
•Può retrarsi nel canale inguinale
•Il testicolo destro è più interessato del sinistro
3
• Da un punto di vista istologico diminuzione del
volume dei tubuli seminiferi ed del numero di
spermatogoni,
i incremento
i
del
d l tessuto
peritubulare. Alcuni tubuli contengono solo
cellule di Sertoli
• Normali cellule di Leydig
• La gravità delle anomalie è proporzionale al
tempo
p di ritenzione
Sindrome da disgenesia testicolare
(the “oestrogen hypothesis”)
Esposizione fetale agli estrogeni !
+2-4%
• criptorchidismo
+0.3/0.7%
0.3/0.7%
• ipospadia
• oligospermia
• cancro del testicolo
Ni l Skakkebaek
Niels
Sk kk b k – Lancet
L
t - 1993
+0 3/0 8%
+0.3/0.8%
Azione biologica
g
degli
g steroidi
Patogenesi della sindrome da
disgenesia testicolare
1.
2.
3.
4.
5.
Innalzato feed-back negativo
Insufficiente sviluppo delle cellule di
Leydig ed inadeguata produzione di
testosterone
Riduzione della produzione di androgeni
Riduzione della espressione del recettore
androgenico
Soppressione InsL3 (relaxin-like)
Inquinanti ambientali
Iperproduzione endogena
Sequele
Circa il 10% dei tumori testicolari origina in un testicolo
criptorchide,
p
, ed il p
più alto rischio è associato alla ritensione
intra-addominale. Queste neoplasie spesso coinvolgono le cellule
germinali (seminomi o carcinomi embrionari). In caso di
gonadectomia considerare lo sviluppo precoce della neoplasia.
In un quinto dei casi il testicolo controlaterale normalmente
disceso può comunque essere sede di un tumore
tumore. La possibilità
comunque di sviluppo di un tumore in un testicolo criptorchide
è molto rara anche se un ffollow-upp p
prolungato
g
è consigliabile.
g
Nell’uomo in cui un testicolo è criptorchide può essere presente
una riduzione qualitativa della spermatogenesi anche se il
rimanente testicolo è posizionato fisiologicamente nello scroto.
Diagnosi differenziale con
anorchia
•
•
•
•
•
Inibina B ed AMH molto importanti
FSH / LH e testosterone importanti
Test all’HCG utile
St di di immagine
Studi
i
i (RMN)
Esplorazione chirurgica
Diagnosi differenziale
• pseudocriptorchidismo (testicolo retrattile)
• anorchia bilaterale (vanishing testis)
• forme virilizzanti della iperplasia surrenale
congenita (cariotipo!)
Diagnosi differenziale
T ti l ectopico
Testicolo
t i
Raramente il testicolo può deviare dalla sua normale via
di discesa ed ass
assumere
me e una
na locali
localizzazione
a ione ectopica
Sedi ectopiche più comuni:
•
•
•
•
•
Perineo
P
i
Canale femorale
Tasca inguinale superficiale
Area prepubica
Scroto controlaterale
Trattamento
Inibina B!!!
Il trattamento può essere medico e/o chirurgico e
dovrebbe essere intrapreso prima dei 5 anni di età.
In caso di testicolo intra-addominale monolaterale o
bilaterale deve essere esclusa la vanishing testis
syndrome e riportato il testicolo nello scroto. I
t ti li che
testicoli
h non possono essere riportati
i t ti nell’addome
ll’ dd
vengono rimossi per orchidopessi
Trattamento medico
• Gonadotropina corionica - hCG (stimola il testosterone
endogeno)
g
)
• GnRHa intranasale
Apoptosi delle cellule
germinali!!