Nuovi orientamenti
terapeutici nel fallimento
secondario agli
ipoglicemizzanti orali:
Analoghi dell’insulina
CASO CLINICO
Alessandro Ciresi
Università degli Studi di Palermo
Facoltà di Medicina e Chirurgia
U.O.C. di Endocrinologia e Malattie Metaboliche
18 Settembre 2010
Palermo, NH Jolly hotel
Foro Italico
F.B., uomo, 42 anni
Anamnesi
- Nonno paterno con T2DM, madre e zia con tiroitide di Hashimoto,
entrambi i genitori ipertesi.
- Nulla di rilevante all’anamnesi remota.
- Da sempre lievemente sovrappeso (BMI 27.3), con massimo peso
raggiunto 79 kg 2 anni fa.
- Alvo e diuresi riferiti regolari. Non fuma. Non assume alcolici.
- Due anni fa in concomitanza con reazione orticarioide di ndd praticava
ciclo di 20 gg di terapia con prednisone .
- Dopo poche settimane: polidipsia, saltuaria nicturia, astenia cronica (in
assenza di variazioni di peso) 
 Glicemia a digiuno 192 mg/dl
 Urine: glucosio++, miceti +, nitriti ++. Chetoni assenti.
 Colesterolo totale 228, HDL 44, LDL 106 mg/dl
 Funzionalità epatica e renale nella norma
…………………………  HbA1c 8,1%
Iniziale approccio terapeutico
Il paziente si rivolge al medico curante, che
pone diagnosi di T2DM e prescrive:
-
dieta ipoglucidica
-
terapia con metformina 500 mg ai 2 pasti
principali
Dopo 6 mesi di terapia
Glicemia a digiuno 148 mg/dl
Hba1c 7,8%
Routine nella norma
Es. urine nella norma
Peso 75 kg (-4 kg)
BMI: 25,9 kg/m2
Iter diagnostico-terapeutico

Aumentare metformina

Associare altri OHA

Aggiungere terapia insulinica

Richiedere ulteriori accertamenti?
New ADA/EASD treatment algorithm
for Type 2 diabetes
Tier 1: Well validated core therapies
At diagnosis:
Lifestyle
+
Metformin
STEP 1
Lifestyle + Metformin
+
Basal insulin
Lifestyle + Metformin
+
Intensive insulin
Lifestyle + Metformin
+
Sulfonylurea
STEP 2
STEP 3
Tier 2: Less well validated therapies
Lifestyle + Metformin
+
Pioglitazone
No hypoglycaemia
Oedema/CHF
Bone loss
Lifestyle + Metformin
+
GLP-1 agonist
No hypoglycaemia
Weight loss
Nausea/vomiting
Lifestyle + Metformin
+
Pioglitazone
+
Sulfonylurea
Lifestyle + Metformin
+
Basal insulin
Nathan DM et al., Diabetes Care 31: 1-11; 2008
New ADA/EASD treatment algorithm
for Type 2 diabetes
Tier 1: Well validated core therapies
At diagnosis:
Lifestyle
+
Metformin
STEP 1
Lifestyle + Metformin
+
Basal insulin
Lifestyle + Metformin
+
Intensive insulin
Lifestyle + Metformin
+
Sulfonylurea
STEP 2
STEP 3
Tier 2: Less well validated therapies
Lifestyle + Metformin
+
Pioglitazone
No hypoglycaemia
Oedema/CHF
Bone loss
Lifestyle + Metformin
+
GLP-1 agonist
No hypoglycaemia
Weight loss
Nausea/vomiting
Lifestyle + Metformin
+
Pioglitazone
+
Sulfonylurea
Lifestyle + Metformin
+
Basal insulin
Nathan DM et al., Diabetes Care 31: 1-11; 2008
Iter terapeutico

Metformina 500 x 2  500 x 3  850 x 2

Glimepiride 2 mg a cena  3 mg
Dopo 4 mesi di terapia
Glicemia a digiuno 131 mg/dl
Hba1c 7,5%
Routine nella norma
Es. urine nella norma
Peso 71 kg (-8 kg)
BMI: 24,5 kg/m2
Il paziente lamenta qualche ipoglicemia nel corso della
giornata e astenia.
Iter diagnostico-terapeutico

Aumentare metformina e sulfanilurea a pieno
dosaggio

Modificare OHA

Aggiungere terapia insulinica

Richiedere ulteriori accertamenti
 Il medico curante decide di inviarlo alla nostra attenzione per un migliore
inquadramento diagnostico-terapeutico.
E.O. all’ingresso:
Peso: 69 kg (-10 kg)
BMI: 23,87 kg/m2
PAO: 125/70 mm/Hg; FC 76 sist/min
Nei limiti tutti gli organi e apparati esplorati
Esami eseguiti all’ingresso:
Glicemia a digiuno 146 mg/dl
HbA1c 7,9%
Trigliceridi 256 mg/dl
Es.urine nei limiti, non glicosuria, non chetonuria.
Terapia praticata:
metformina 850 x 2, glimepiride 3 mg/die
Iter diagnostico-terapeutico

Aumentare metformina e sulfanilurea a pieno
dosaggio

Modificare OHA

Aggiungere exenatide

Aggiungere I-DPPIV

Aggiungere terapia insulinica

Richiedere ulteriori accertamenti
Iter diagnostico-terapeutico

Aumentare metformina e sulfanilurea a pieno
dosaggio

Modificare OHA

Aggiungere exenatide

Aggiungere I-DPPIV

Aggiungere terapia insulinica

Richiedere ulteriori accertamenti
DMT2 e funzione β-cellulare
Al momento della diagnosi di diabete tipo 2 circa il 50% della funzionalità βcellulare risulta essere persa.
L’obesità, una malattia acuta o semplicemente l’avanzare dell’età possono
manifestare od aggravare il deficit β-cellulare portando alla comparsa di diabete
franco.
Funzione della -cellula (%)
100
80
60
40
IFG - IGT
20
Diabete tipo 2
0
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
Anni dalla diagnosi
UKPDS Study Group, UKPDS 16 – Diabetes 1995; 44: 1249-1258
Natural History of T2DM
Obesity
IGT Diabetes
Symptomatic
Hyperglycemia
Postmeal
Glucose
Plasma
Glucose
Fasting Glucose
120 (mg/dL)
Relative -Cell
Function
Insulin Resistance
Diabetes
100 (%)
-20
-10
0
10
20
Years of Diabetes
30
Approfondimento diagnostico
 Valutare il grado di insulino-resistenza
 Valutare l’insulino-secrezione e la riserva funzionale
b-pancreatica
Quali altri accertamenti richiedere?
 Dosaggio di insulinemia a digiuno
 Dosaggio di insulinemia durante OGTT
 Clamp euglicemico iperinsulinemico
 Test al glucagone con valutazione C-peptide basale e
dopo stimolo
Esami eseguiti
Test al glucagone:
Glicemia
(mg/dl)
CPR
(ng/ml)
CPU: 30 Gamma/die (34-83)
0’
138
6’
252
0,8
0,9
Esami eseguiti
Clamp euglicemico iperinsulinemico
(previa correzione della glucotossicità):
M: 3,8 mg/k/min (v.n. >3,5).
INSULINO SENSIBILE
Sulla base dei risultati…..
DM 2 in secondary failure agli O.H.A.
in soggetto normopeso con ridotta
riserva -pancreatica
Terapia…???
DIABETE DA TRATTARE CON INSULINA
- Tipo 1
- Tipo 2 con controindicazione all’uso di OHA
- Tipo 2 in “ secondary failure”
- Tipo 2 in presenza di complicanze acute
- Intervento chirurgico
- Diabete gestazionale
- Gravidanza in diabetica
Principali critiche all’algoritmo
ADA/EASD
- Il suggerimento di iniziare sempre con metformina non tiene
conto delle diverse caratteristiche dei pazienti.
- Scelta terapeutica orientata solo dal valore di HbA1c , senza
considerare glicemia a digiuno o p.p.
-Terapia insulinica iniziale proposta solo come basal-bolus in
aggiunta agli OHA, senza tener conto del profilo glicemico
domiciliare
data
1
prima di
colazione
2h dopo
colazion
e
121
4
118 158
7
8
9
prima di
cena
2 h dopo
cena
prima di
coricarsi
121
127
3
6
2h dopo
pranzo
128 166
2
5
prima di
pranzo
178
190
118 192
188
Terapia prescritta
Insulina analogo rapido “lispro” prima dei 3 pasti
principali:
 5 unità prima di colazione
 8 unità prima di pranzo
 8 unità prima di cena
Il paziente rifiuta la terapia insulinica e ritiene di poter
migliorare il compenso con una dieta ipoglucidica
(mai seguita rigorosamente) e gli OHA già praticati
in passato  lost of follow-up
 Dopo 6 mesi il paziente torna alla nostra osservazione per
progressivo decremento ponderale, rialzo dei valori glicemici,
candidiasi genitale.
Peso: 67 kg (-2 kg)
BMI: 23,1 kg/m2
Esami esibiti:
Glicemia a digiuno 166 mg/dl
HbA1c: 8,8%
Es.urine : glicosuria ++, chetonuria tracce, miceti +, nitriti +,
batteri e leucociti ++.
Terapia praticata:
metformina 500 x 3, repaglinide 2 mg x 3, pioglitazione 15
mg/die.
Esami eseguiti:

Azotemia 51 mg/dl, creatinina 1,2 mg/dl
 Clearance creatinina 58 ml/min
 Microalbuminuria 76 mg/die

Emocromo: lieve anemia normocitica
 Funzionalità epatica e assetto lipidico nei limiti

HbA1c 8,9%
Approccio terapeutico

Sospendere la terapia OHA

Avviare terapia insulinica
….come?
SCHEMA CONVENZIONALE
Insulina premiscelata 30/70
a colazione ed a cena
8
12
16
20
Ore
24
4
8
SCHEMA SEMINTENSIVO
Insulina pronta a colazione e pranzo
Insulina premiscelata 30/70 a cena
8
12
16
20
Ore
24
4
8
SCHEMA INTENSIVO
Insulina analogo rapido ai tre pasti
Insulina intermedia ore 22-23
8
12
16
20
Ore
24
4
8
TERAPIA OTTIMALE
Insulina analogo rapido ai pasti
Insulina analogo intermedio bed time
8
12
16
20
Ore
24
4
8
Quali altri esami potrebbero essere utili ?
E’ UNA VERA
SECONDARY
FAILURE?
Secondary failure
Insufficiente controllo metabolico, in un
paziente precedentemente ben controllato,
nonostante la terapia con più farmaci orali
a dose piena.
Incidenza: 5-7% all’anno nei pazienti
trattati con due farmaci orali.
Secondary failure
• Deficit secrezione: prevalente
iperglicemia postprandiale
•
Peggioramento sensibilità insulinica:
prevalente iperglicemia a digiuno
Quali altre indagini potrebbero essere utili per
un migliore inquadramento?
Summary
- Esordio presunto due anni addietro
- ↓ peso totale di 12 kg nell’ultimo anno
- HbA1c mai a target nonostante la triplice terapia
OHA
- Bassi valori di C-peptide basale e soprattutto
stimolato da glucagone
- Indice M durante clamp > 3.5 (insulino-sensibile)
- Prevalenti iperglicemie post-prandiali
Anamnesi
- Nonno paterno con T2DM, madre e zia con tiroitide di Hashimoto, entrambi i
genitori ipertesi.
- Nulla di rilevante all’anamnesi remota.
-Da sempre lievemente sovrappeso (BMI 27.3), con massimo peso raggiunto 79 kg
1 anno fa.
- Alvo e diuresi riferiti regolari. Non fuma. Non assume alcolici.
-Due anni fa in concomitanza con reazione orticarioide di ndd praticava ciclo di 15
gg di terapia con prednisone .
-Dopo poche settimane: polidipsia, saltuaria nicturia, astenia cronica (in assenza
di variazioni di peso) 
Glicemia a digiuno 192 mg/dl
Urine: glucosio++, miceti +, nitriti ++. Chetoni assenti.
Colesterolo totale 228, HDL 44, LDL 106 mg/dl
Funzionalità epatica e renale nella norma
…………………………  HbA1c 8,1%
Anamnesi
- Nonno paterno con T2DM, madre e zia con tiroitide di Hashimoto, entrambi i
genitori ipertesi.
- Nulla di rilevante all’anamnesi remota.
-Da sempre lievemente sovrappeso (BMI 27.3), con massimo peso raggiunto 79 kg
1 anno fa.
- Alvo e diuresi riferiti regolari. Non fuma. Non assume alcolici.
-Due anni fa in concomitanza con reazione orticarioide di ndd praticava ciclo di 15
gg di terapia con prednisone .
-Dopo poche settimane: polidipsia, saltuaria nicturia, astenia cronica (in assenza
di variazioni di peso) 
Glicemia a digiuno 192 mg/dl
Urine: glucosio++, miceti +, nitriti ++. Chetoni assenti.
Colesterolo totale 228, HDL 44, LDL 106 mg/dl
Funzionalità epatica e renale nella norma
…………………………  HbA1c 8,1%
Anamnesi
- Nonno paterno con T2DM, madre e zia con tiroitide di Hashimoto, entrambi i
genitori ipertesi.
- Nulla di rilevante all’anamnesi remota.
-Da sempre lievemente sovrappeso (BMI 27.3), con massimo peso raggiunto 79 kg
1 anno fa.
- Alvo e diuresi riferiti regolari. Non fuma. Non assume alcolici.
-Due anni fa in concomitanza con reazione orticarioide di ndd praticava ciclo di 15
gg di terapia con prednisone .
-Dopo poche settimane: polidipsia, saltuaria nicturia, astenia cronica (in assenza
di variazioni di peso) 
Glicemia a digiuno 192 mg/dl
Urine: glucosio++, miceti +, nitriti ++. Chetoni assenti.
Colesterolo totale 228, HDL 44, LDL 106 mg/dl
Funzionalità epatica e renale nella norma
…………………………  HbA1c 8,1%
- Diagnosed after age 35
- ~20% of those with T2DM
- Slow onset
- Low or no c-peptide
- No family history
- Non insulin-requiring at onset
- Diagnosed after age 35
- ~20% of those with T2DM
- Slow onset
- Low or no c-peptide
- No family history
- Non insulin-requiring at onset
- Positive antibodies
Caratteristiche cliniche del LADA
(Latent Autoimmune Diabetes of the Adult)
- Diagnosed after age 35
- ~20% of those with T2DM
- Slow onset
- Low or no c-peptide
- No family history
- Non insulin-requiring at onset
LADA
- Positive antibodies
15-20%
DM2
monogenico
5%
DM2
poligenico
75-80%
Nel nostro paziente:

GAD65: 15,6 IU/ml (<5)
 IA2: assenti

antiTPO: assenti
 IgA anti-transglutaminasi: negativi
Terapia:
Analogo rapido “lispro” prima dei 3 pasti principali
+
Analogo intermedio (lispro protamina) bed-time
Analogo rapido
Profilo fisiologico
0
2
4
6
8
10
12
14
Lispro-protamina
16
18
20
22
24
De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289: 2254-2264 - Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: 174-183
Barnett AH et al. Lancet 1997; 349: 47-51 - Hedman et al. Diabetes Care 2001;24:1120-1121
Palermo, NH Jolly hotel
Foro Italico