VERBALE RIUNIONE DEL GRUPPO DI STUDIO DI EMATOLOGIA E IMMUNOLOGIA
NEONATALE del 4 APRILE 2014
SEDE: TORINO, CITTA’ DELLA SALUTE E DELLA SCIENZA, OSPEDALE S. ANNA, AULA
ROSSA.
PRESENTI 41 Partecipanti di cui:
DIRETTIVO: Paola Saracco, Paolo Galletto, Stefano Ghirardello, Daniela Regoli, Rossana Bagna.
Iscritti al gruppo, simpatizzanti e ospiti: Cristina Ruspaggiari PARMA, Raffaela Mazzone
TORINO,
Carol Murachelli SERIATE, Davide Montin TORINO, Fabio Timeus TORINO, Emilia Parodi TORINO,
Maurizio Bianchi
TORINO, Antonella Travierso MONCALIERI, Stefania Vedovato
VICENZA,
Daniela Farinasso TORINO, Silvia Gianpietro ROMA, Alberto Berardi MODENA, Zaira Pietrangiolillo
MODENA, Paola Corti MONZA, Sabrina Beccio
CASALE MONFERRATO , Maria Rita Gallina
NOVARA, Ilaria Stasi NOVARA, Barbara Perrone ANCONA, Olearo Elena
TORINO, Oberto Manuela
TORINO, Pace Carlotta TORINO, Maria Francesca TORINO, Anna Paola Barone CHIERI, Cristina Nasi
SAVIGLIANO, Ananda Bauchiero ALBA , Daniela Peruccio TORINO, Patrizia Benech PINEROLO, Silvia
Soldano TORINO, Cuozzo Margherita TORINO, Marco Nangeroni ASL TO 3 TORINO, Claudio Rossano ,
Giuseppe Buonocore SIENA, Nadia Bressani TORTONA, Mariella Magarotto PADOVA, Federica
Magnetti TORINO, Rossana Boccaccini TORINO
Introduzione. Dott.ssa Saracco: Apertura della riunione con i saluti di benvenuto a tutti gli intervenuti con
illustrazione breve degli scopi della riunione. Si ricorda che la Mission dei Gruppi di Studio (GdS) SIN
include la produzione, almeno ogni 2 anni, di un documento con indagini multicentriche, protocolli
operativi, linee-guida che dovrà essere approvato dal CD della Società come documento ufficiale e/o essere
cooptati da parte del CD per la organizzazione del congresso nazionale.
Secondo l’ordine del giorno predisposto per ogni argomento si discute l’impostazione della riunione e si
informa della volontà di creare gruppi di lavoro ad adesione libera nel corso della giornata.
Si ringrazia per la partecipazione quale ospite invitato, il Prof. Buonocore, cofondatore e primo segretario
del GdS di Ematologia Neonatale che illustra rapidamente la storia del gruppo di studio negli anni, e le
varie iniziative portate a termine e presentate anche in ambito internazionale. Il Prof Buonocore auspica una
futura attività del gruppo maggiormente partecipativa con incremento del numero di collaboratori giovani e
motivati.
1. Aggiornamento raccomandazioni sulle profilassi con Vitamina K e registro late bleeding. Coordina
la Dott.ssa Farinasso. Alla luce del recente articolo pubblicato su rivista Pediatrica, che invita il nostro GdS
ad aggiornare le raccomandazioni in atto, si ritiene di dover rivalutare l’argomento con l’obiettivo di
approvare o modificare le attuali raccomandazioni SIN. In particolare valutare i costi dei prodotti disponibili
in commercio, ottenere la disponibilità di prodotti SOLO con Vitamina K, o K e vitamina D senza altre
vitamine o altro ( es DHA, luteina, ecc.) somministrabili eventualmente a parte, per contenere i prezzi dei
prodotti e ridurre i costi per le famiglie, intraprendere come Società scientifica la richiesta di inserimento in
fascia A per la vitamina K per il lattante fino a 3 mesi presso AIFA/Minister o. Viene iIlustrata la revisione
dei protocolli a livello internazionale, non uniformi. Si discute la proposta di concretizzare un registro
nazionale dei casi di “late bleeding” (di difficile attuazione per i costi) oppure in alternativa registri regionali.
Si ipotizza come lavoro del sottogruppo di riverificare con breve questionario presso le Unità di
Neonatologia Italiane, che vogliano contribuire alla raccolta dei dati, se è applicato il protocollo SIN o altro
schema di somministrazione di Vitamina K ai neonati, con preghiera di segnalazione di casi di malattia
emorragica ed in quali casi nelle loro strutture sanitarie. Il GDS di Farmacologia (Prof Caccamo) inoltre
conferma la collaborazione.
2. Registro Italiano trombosi infantili (RITI) : Coordina la Dott.ssa Saracco. Vengono illustrati i risultati
della raccolta dei casi di trombosi neonatali inseriti nel registro dai Neonatologi italiani. Si osserva che
persiste una discrepanza di inserimento a seconda delle regioni Italiane per compliance non ancora estesa
uniformemente. La prossima riunione del Gruppo del registro italiano trombosi infantili (GIRTI) è
programmata per il 14 maggio 2014 ore 10 circa presso Sede Humana, Milano, in cui verranno presentati i
primi Report sulle trombosi sistemiche neonatali (Saracco, Bagna e Magarotto) e pediatriche e sulle trombosi
cerebrali pediatriche. Il compito del gruppo sarà sempre quello di sollecitare l’inserimento di nuovi casi di
trombosi nel registro mediante nuove e periodiche lettere inviate per e-mail tramite BIOMEDIA a tutti gli
iscritti SIP-SIN. Inoltre i partecipanti al sottogruppo organizzeranno una rete di comunicazione con i colleghi
delle Neonatologie in Italia, suddividendo tra di loro le varie macroaeree Regionali (Nord Centro Sud). Un
argomento da approfondite inoltre potrebbe essere lo studio delle complicanze occlusiove e trombosi
correlate a catetere vascolare, in collaborazione con altri GdS.
3. Revisione linee guida trasfusionali. Coordina Dott.ssa Regoli: Viene illustrato l’iter del lavoro a cui ha
partecipato per la stesura delle nuove linee guida SIN-SIMTI, in via di definizione, che escluderanno
l’aspetto clinico della terapia trasfusionale nel neonato, come già concordato nella precedente riunione del
GDS di Ematologia e Immunologia. Il programma dei prossimi mesi sarà la stesura da parte del GDS
Ematologia delle raccomandazioni cliniche della terapia trasfusionale nel neonato, escludendo aspetti
prettamente di competenza SIMTI, ed inclusivo delle problematiche coagulative emorragiche. In alternativa
quest’ultimo argomento, data la specificità , potrebbe meritare la stesura di un documento a parte.
La dott Regoli proseguirà, come approvato nella prima riunione del direttivo, la attività di coordinamento
per la stesura anche di questo/i nuovo/i documento/i.
4. Studio emostasi neonatale tramite Tromboelastografia. Coordina Dott. Ghirardello: Viene
brevemente descritta la indagine tromboelastografica che è una metodica “antica” che valuta le capacità
viscoelastiche del coagulo ematico, dalla sua formazione alla sua lisi (introdotta per la prima volta in
Germania nel 1948) ; recentemente la tromboelastografia ha riguadagnato campo in seguito alla evoluzione
tecnologica del tromboelastografo (TEG) e alla introduzione di un convertitore analogico che traduce il
segnale elettromeccanico in un segnale elaborabile da un software, in modo da ridurre i tempi di esecuzione
e di lettura del grafico. Lo strumento ha assunto il significato di point of care o bedside monitor ed è entrato
nella routine clinica dei trapianti di fegato, cardiochirurgia, chirurgia addominale maggiore, vascolare e
urologica, nonché traumatologica ortopedica, ostetrica e neurochirurgia e recentemente nelle TIN. Il TEG
consente una analisi qualitativa e dinamica della formazione e lisi del coagulo in vivo, evidenziando le
specifiche alterazioni di ogni singola fase e guidando alla terapia in modo mirato (sanguinamento da mancata
emostasi chirurgica, disfunzione piastrinica, anomalie dei fattori coagulativi o dei loro inibitori oppure
precoce o eccessiva fibrinolisi) permettendo di ottimizzare e minimizzare l’uso di emocomponenti. I
vantaggi del TEG risiedono nella facilità di esecuzione dell’esame, minima quantità di sangue e nella
rapidità della lettura dei risultati (20 minuti). Viene illustrata la proposta di applicazione di protocollo
sull’utilizzo della tecnica TEG nelle neonatologie che dispongano dello strumento, su pazienti VLBW per la
raccolta di dati di riferimento in rapporto ai valori dei test di coagulazioni comunemente impiegati. Studi con
TEG : Radicioni a Perugia ha avviato e sta proseguendo uno studio sui cui dati preliminari è in corso una
valutazione. A Milano e Brescia iniziale utilizzo con elaborazione di protocollo. Il centro di Milano invierà
al direttivo GdS il protocollo, prima dell’estensione ad altri centri. La dott Magarotto riferisce che a Padova
nella TIN è già partito uno studio comparativo sia con TEG che con ROTEM. Si possono concordare studi
collaborativi.
5. A. Assistenza al neonato con alloimmunizzazione, esclusa anti ABO. Coordina Dott. Bagna: viene
illustrato il protocollo interno del centro di Torino, parte neonatologica, di assistenza diagnostico terapeutica,
precisando che è ormai datato di almeno due anni e che si propone di allargare la collaborazione a chi lo
desidera per l’aggiornamento. Faranno parte del protocollo completo anche la parte di gestione ostetrica
materna, la parte immunoematologica e la parte di ematologia di laboratorio in versioni utili ai fini
dell’assistenza neonatale, con la collaborazione di colleghi ginecologo/ostetrico, immunoematologo ed
ematologo di laboratorio individuati. Durante la discussione confronto tra i partecipanti sull’applicazione di
protocolli sul trattamento fototerapico nella pratica comune.
5. B. Proposta di studio in alloimmunizzazione anti ABO. Coordinano Dott Berardi e Dott.ssa
Pietrangiolillo: Viene illustrata la letteratura in merito all’uso di immunoglobuline nel neonato
alloimmunizzato e l’evidenza inconclusiva sulla loro reale efficacia. Due studi randomizzati in doppio cieco
sul trattamento dell’ittero da incompatibilità Rh sono stati pubblicati recentemente (Smits-Wintjens VEHJ,
Pediatrics 2011; Santos MC,.Transfusion. 2013). Gli studi hanno confrontato il trattamento con Ig e.v. +
fototerapia vs placebo + fototerapia. Entrambi gli studi non hanno evidenziato alcuna differenza tra i trattati
con immunoglobuline ed i trattati con placebo. Una recente revisione sistematica sull’argomento (Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed. 2014 Feb ) evidenzia come la maggior parte degli studi condotti in passato a favore
dell’uso di Ig e.v. riguarda piccole casistiche. Si tratta spesso di studi retrospettivi, non randomizzati e non
esenti da potenziali importanti bias. La revisione sistematica sottolinea l’importanza di promuovere studi
randomizzati ben disegnati per chiarire definitivamente il ruolo delle Ig e.v. nell’ittero da incompatibilità, in
particolare nella sensibilizzazione ABO
Viene proposto e illustrato un protocollo di studio randomizzato in doppio cieco sull’impiego delle
immunoglobuline nelle MEN ABO. Tale studio dovrà essere sottoposto al comitato etico di Modena e sarà
inviato ai centri interessati.
6. Percorso cordone-placenta. Coordina Dott. Ghirardello. Percorso: timing clampaggio, donazione
sangue cordonale, valutazione PH cordonale, esame istologico e microbiologico placentare. Questo
argomento potrebbe essere proposto come tema di un corso teorico-pratico SIN da programmare in futuro.
La Dott. Bagna illustra quando nell’Ospedale S. Anna è richiesto l’esame istologico/batteriologico
placentare e cordonale. I casi in cui richiedere l’esame non fanno ancora parte di un protocollo preciso, ma
tutte le placente vengono conservate in sala parto una settimana e su richiesta dell’ostetrico o del
neonatologo viene avviato l’esame che nel tempo si è rivelato utile per affinare diagnosi e patogenesi di
anemie neonatali, trombosi neonatali, sofferenze, outcome sfavorevole o discrepanza tra storia clinica
ostetrica e condizioni cliniche del neonato, con riscontro anatomopatologico di trasfusioni feto-materne, di
vasculopatia trombotica fetale, di corioamnioniti/funisiti subacute e croniche neonatali.
Il dott. Ghirardello illustra le problematiche inerenti il timing del clampaggio del cordone al parto nei nati
pretermine. Le European Consensus Guidelines on resuscitation of the preterm infant raccomandano un
ritardo di 30-45 sec prima di clampare il cordone al fine di facilitare una trasfusione placento-fetale; peraltro
sinora gli studi effettuati sono stati di numerosità ridotta, imprecisi nella definizione di outcomes e privi di
follow up a lungo termine; la stessa definizione di early e late clamping varia da studio a studio. Sono
attualmente in corso almeno 5 trial nel mondo; qualche dato è stato già pubblicato per verificare le
ripercussioni sui flussi neonatali..
Hanno manifestato interesse alla partecipazione all’argomento anche il GDS di rianimazione neonatale (dott
Trevisanuto) e di cardiologia neonatale (dott Fiocchi) con proposta di : a) indagine conoscitiva su chi
attualmente pratica o pensa di poter applicare il late camping (organizzare il ritardato clampaggio nel
rianimare il nato vlbw non è cosa facile) b) documento congiunto dei 3 GdS in cui si danno tutte le
informazioni sullo stato dell'arte del clampaggio del funicolo nel nato a termine e nel nato pretermine, per
poi proporlo come indicazione generale alle neonatologie.
Si propone pertanto un futuro incontro congiunto.
7. Integrazione marziale nei late preterm newborns. Coordina la Dott.ssa Parodi. Nell’esperienza
pediatrica comune, condivisa dai partecipanti, molto frequentemente il neonato late preterm o di basso peso,
anche se non VLBW, sviluppa anemia ferrocarenziale. La presentazione evidenzia come la comune pratica
di profilassare con ferro i neonati pretermine non sia supportata da evidenza scientifica; in particolare, non
esiste letteratura EBM che dimostri l’efficacia della supplementazione marziale in termini di outcome a
lungo termine (sviluppo neurocognitivo) e che definisca l’assenza di un possibile stress ossidativo correlato
all’assunzione di ferro. Non è inoltre definito:- quali gruppi di neonati debbano essere sottoposti ad
integrazione marziale (tutti i neonati pretermine, compresi i late-preterm, indipendentemente dal peso
neonatale? Tutti i neonati di basso peso?) - il timing di inizio e fine supplementazione- quali parametri
ematologici debbano essere presi in considerazione per stabilire la necessità di profilassi e monitorare la
risposta al trattamento; - quale dosaggio di ferro elementare debba essere somministrato; - quale tipologia di
sale di ferro debba essere utilizzata. A questo proposito vengono rapidamente elencate le caratteristiche dei
pochi prodotti a disposizione in commercio, relativamente ai quali è estremamente carente letteratura in
merito a efficacia, tollerabilità, assorbimento, ecc. Al momento non esiste pertanto una documentazione
scientifica che possa supportare la produzione di raccomandazioni SIN relative alla supplementazione
marziale a scopo profilattico nei neonati pretermine, in particolare nel gruppo dei late-preterm.
Vengono presentate 3 proposte operative: 1) effettuazione di una survey nazionale nei centri SIN, mediante
compilazione di questionario, relativa alle modalità di somministrazione di profilassi marziale in neonati
pretermine; 2) proposta di studio multicentrico mirato alla definizione di range di riferimento nel neonato
late-preterm relativi non solo a valori di Hb (dato già presente in letteratura) ma anche a parametri
reticolocitari (conta reticolocitaria assoluta, CHr). A questo proposito la Dott.ssa Mazzone di Torino ricorda
come sia stata effettuata recentemente una tesi di laurea relativa alla definizione dei medesimi range di
riferimento su un campione di circa 300 neonati VLBW e ELBV, in corso di stesura per pubblicazione 3)
proposta di studio prospettico multicentrico mirato alla definizione dell’efficacia della supplementazione
marziale in neonati late preterm (sia in termini di variazione di parametri ematologici che, se possibile, in
termini di outcome a lungo termine); outcome secondari saranno la identificazione del dosaggio di ferro
elementare, del timing di inizio/sospensione della supplementazione e del follow-up più favorevoli e il
confronto tra le diverse formulazioni di ferro disponibili in commercio.
Questo argomento potrebbe essere proposto per
PRETERM) .
prossimo Congresso SIN (tematica LATE
8. Neonati da madre con anticorpi antifosfolipidi. Coordina Dott. Galletto: l’intento illustrato per i
prossimi mesi è di stilare protocollo assistenziale per questo gruppo di neonati in collaborazione anche con
gli ostetrici. La proposta di istituzione di un registro Nazionale non si è concretizzata.
L’analisi
preliminare dei dati del Registro Europeo Neonatale (M Motta, Lupus 2012) su 141 neonati, riporta il
trasferimento placentare degli anticorpi rispettivamente del 20 % per lupus anticoagulant, 25%
anticardiolipina e 43% anti-b2-glicoproteina ; a 24 mesi di follow up 4 bambini presentavano anomalie
neurocomportamenatli; l’incidenza di eventi trombotici nel neonato è ridotta ma comunque presente.
9. Immunologia neonatale: coordina il dott Davide Montin. Il Dott. Montin illustra interessanti gruppi di
gravi patologie ad emergenza anche neonatale, rare, ma con carattere di urgenza negli aspetti diagnostici e
terapeutici, di cui bisogna tenere conto. In particolare l’attenzione viene concentrata sulle SCID (Severe
Combined Immunodeficiency), gravi disturbi del sistema immunitario tipicamente associati a infezioni
severe o opportunistiche. Non bisogna tuttavia dimenticare che molte SCID, ma anche altre gravi
immunodeficienze primitive come la sindrome IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy,
Enteropathy, X-linked) si possono manifestare anche con altri segni o sintomi peculiari che rappresentano un
campanello d’allarme importante, ad esempio la diarrea intrattabile o l’eritrodermia neonatale. Pertanto si
propone di elaborare delle raccomandazioni, in collaborazione con il GDL Immunologia e immunodeficienze
dell’AIEOP, per la diagnosi tempestiva e il trattamento delle immunodeficienze primitive ad esordio
neonatale.
Vengono inoltre presentati i dati riguardanti lo screening neonatale delle SCID mediante analisi dei TRECS
in Real-Time PCR e del deficit di ADA mediante spettrometria tandem mass, sottolineando l’importanza di
promuovere tale programma anche a livello istituzionale.
Vengono infine proposti alcuni spunti di studio: Valutazione longitudinale dell’immunofenotipo linfocitario
in gruppi definiti di neonati (ad es.: VLBW, neonati con diagnosi clinica di sepsi, ecc.) per valutare eventuali
difetti quantitativi o disturbi della maturazione linfocitaria. Studio dell’immunità innata (valutazione della
via di segnalazione di TLR4 e quantificazione dei precursori eritroidi CD71+) nei neonati affetti da NEC.
10. Oncoematologia neonatale. Coordinano il Dott. Bianchi ed il Dott. Timeus. I tumori a esordio
neonatale sono molto rari (tra 1/12500 e 1/27500 nuovi nati/anno); gli istotipi più comuni sono teratomi e
neuroblastomi, seguiti da sarcomi parti molli e tumori renali. Spesso sono associati a malformazioni
congenite e/o anomalie cromosomiche. La gravità e la prognosi non sono necessariamente correlate al grado
di malignità. La diagnosi è spesso incidentale; è quindi importante il ruolo della diagnosi prenatale
ecografica. La loro complessità di gestione richiede un approccio multidisciplinare spesso pre-natale
(gestione dell’unità materno-fetale e del neonato con sospetto prenatale di neoplasia) e solleva
problematiche etiche e terapeutiche . Vengono illustrate le caratteristiche dei principali tumori ad esordio
neonatale con incidenza, prognosi e terapie (teratomi, neuroblastomi, tumori cerebrali, retinoblastomi,
sarcomi tessuti molli e leucemie). Si raccomanda una gestione congiunta neonatologo-oncologo
(collaborazione con AIEOP) dei neonati con patologia neoplastica in quanto la “care” sia medica che
infermieristica in ambiente specifico neonatale è quella ottimale per gestire il neonato con tumore.
Il Dott. Fabio Timeus presenta la principale patologia oncoematologica del neonato affetto da Sindrome di
Down, a maggior rischio rispetto agli altri neonati di sviluppare leucemia: transient abnormal myelopoiesis
(TAM) con mieloblasti di tipo megacarioblastico (leucemia M7). La TAM può essere fatale, evolvere
successivamente in leucemia mieloide o in remissione spontanea (nella maggior parte dei casi). Un recente
studio su 200 neonati con SD riporta che in oltre il 97,5% alla valutazione morfologica accurata dello striscio
periferico erano presenti blasti (1-77%); nell’8,5% le metodiche di routine evidenziavano mutazioni di
GATA-1 (tutti i pazienti mutati in GATA-1 avevano oltre il 10% di blasti allo striscio). Con metodica più
sensibile (NGS) la mutazione è risultata presente nel 100% dei neonati Down con TAM e nel 20% di quelli
senza TAM. Ancora non chiara la correlazione tra numero di blasti, mutazioni di GATA-1 e sviluppo
successivo di leucemia, anche se sembra ragionevole ipotizzare alterazioni genetiche o epigenetiche
aggiuntive. Inoltre non esistono linee guida uniformemente accettate riguardo al criterio di diagnosi di TAM,
e alle indicazioni al trattamento chemioterapico (Ara-C). La proposta è quella di preparare protocollo di
gestione clinica e follow up di questi neonati in collaborazione con il GDS Mielodisplasie dell’AIEOP.
Discussione e programma pratico di lavoro: negli schemi allegati, preparati durante la riunione
raccogliendo adesioni libere, c’è l’elenco dei partecipanti ad ogni gruppo di lavoro con il referente
coordinatore e la suddivisione dei compiti scelti da ognuno o congiuntamente dal gruppo. Ogni partecipante
attivo dovrà ricercare la letteratura recente sull’argomento ed elaborare report o aggiornarlo. Dove previsto si
preparino i questionari per le indagini conoscitive. Il referente coordinatore del sottogruppo presenti entro
due mesi (inizio giugno) il lavoro elaborato al Segretario e al Direttivo, ma in itinere informi Segretario e
Direttivo su problematiche e sullo sviluppo dell’attività. Preghiamo tutti di rispondere alle e-mail ricevute
entro e non oltre 3 giorni feriali, a meno di motivi che richiedano necessariamente più tempo per la risposta
completa.
Prossima riunione: si concorda per il 20 giugno 2014 a Torino oppure altra sede alternativa di facile
raggiungimento come Roma . Orario e sede verranno precisati in seguito.
Fine riunione 4 aprile 2014 ore 16.10 circa.
Iscrizione al Gruppo di Studio di Ematologia ed Immunologia Neonatale: Per aderire alle iniziative del
gruppo è necessario essere iscritti alla Società Italiana di Neonatologia, con esclusione di chi partecipa come
collaboratore non neonatologo, già iscritto ad altre società scientifiche (AIEOP, Ginecologi/ostetrici,
oncologi, SIMT, laboratorio ecc, ecc).
Si ricorda che l’iscrizione al Gruppo di Ematologia sarà possibile pagando la quota su bollettino postale,
intestato a “Società Italiana di Pediatria”, Via Temolo 4, 10126 Milano, numero conto corrente postale
67412643, specificando nella causale: iscrizione Società Italiana di Neonatologia (70 euro) + iscrizione al
Gruppo di Studio di Ematologia Neonatale (20 euro), quota 2014.
Per chi ha un’età < 35 anni le quote saranno iscrizione Società Italiana di Neonatologia (35 euro) +
iscrizione al Gruppo di Studio di Ematologia Neonatale (20 euro), quota 2014.
Chi ha già regolarizzato per il 2014 la quota SIN, dovrà solo integrare 20 euro per l’iscrizione al gruppo di
Ematologia.
Allegati: Modalità Stesura elaborati, Elenco partecipanti e Schede argomenti dei gruppi di lavoro.
Il Segretario ed il Direttivo GIEN