Università degli Studi di Verona
Dipartimento di Scienze Chirurgiche
I^ Divisione Clinicizzata di Chirurgia
Direttore: Prof. C. Cordiano
Il carcinoma del Cardias
Das Cardiakarzinom
Principi di Radicalità Chirurgica
Prinzipien der Chirurgischen Radikalität
1988
2000
Adenocarcinoma del Cardias
ESPERIENZA PERSONALE
Gennaio 1988 - Dicembre 2006
Osservati
337
Resecati
229
Sola Chirurgia
180
Resezione-R0
155 (86 %)
ADENOCARCINOMA CARDIAS / SEDE
Class. Siewert
Tipo I (26%): Centro o > 2/3
 1 cm EGJ
Tipo II (36%): Centro o > 2/3
1cm sopra e 2 cm sotto EGJ
Tipo III (34%) : Centro o > 2/3
tra 2 e 5 cm da EGJ
Tipo IV (4%) : Convolgimento
Esofago e Stomaco > 5 cm
Class. Feketè
Siewert I
 T2
T1 sm
(N+22%) (N+ 72%)
Mediast.Medi 0-3
Mediast.Inf. 5-12
Paracardiali 15-22
Gastrica Sx 3-7
Tripode
0-2
Paraortici
nr
8-16
37-48
55-65
30-39
6-12
nr
Peracchia ‘99, Hagen ‘01, Feith ‘03
Stein ‘05, de Manzoni ‘07,
Siewert I - T1 sm
Resezione EsofagoGastrica limitata
Linfad. D2 + Mediastinici Inferiori
EsofagoGastroplastica Intramediastinica
Siewert I - T2 / T3 / T4
Gastrectomia Prox + Esofagectomia
Linfad. D2 + Mediastinica Standard (2 field)
EsofagoGastroPlastica
IntraToracica Destra SovraAzigotica
Siewert III
de Manzoni on behalf of GIRCG
Gastric Cancer 1999
J Thoracic Cardiovasc Surgery 2007
% N+
T2 T3
Mediast.Inf. 15
Gr. Curva
13
Infrapilorici 6
Gastrica
31
Tripode
18
Ilo Splenico 0
Paraortici
26
17
28
12
48
39
14
33
Siewert III
Gastrectomia Totale + Res. Esof. Distale
Trans-jatale o Trans-toracica*
Linfad. D3 (Paraortici)** + Mediastinica
Inferiore
*Transiatale : Inv. Esofagea < 2 cm; Margini > 5 cm
* TransToracico : Inv. Esofagea > 2 cm;
Margini < 5 cm;
Istologia Diffuso
** No Splenectomia; ev Jinnai
Siewert II
Esofagect.
Subtot.
+ Gastrect.Prox
Gastrectomia
tot. +
Res Esofago
Dist.
Oss.
Pers.
Lett.*
44 % 43 %
56 % 57 %
*Steup ‘96, Fein ‘98, Kodera ‘99, Siewert ‘00, Dresner ‘01, Hoelscher ‘01,Segol ‘01
Siewert II ( T2)
% N+
II C/E
Paracardiali
5
16
48
Gr Curva
----
Infrapilorici
----
Mediast.Medi
Mediast.Inf.
Gastrica Sx
Tripode
Paraortici
22
20
---
II S
0
6
74
21
4
39
30
10
de Manzoni on behalf of GIRCG : Gastric Cancer 1999 ; J Thoracic Cardiovasc Surgery 2007
1988
2000
Trattamento con sola chirurgia
Sopravvivenza Globale 28%
1,0
1,0
,8
,8
P = 0.0001
Percentage Survival
pN0
P = 0.0016
,6
,6
pT1
,4
,4
pN1
pT3
,2
pN2
,2
pT2
pT4
pN3
0,0
M1a
0,0
0
12
24
36
48
60
0
12
24
Time (months)
de Manzoni et al, Br J Surg , 2004; 91:296-303
36
48
60
Time (months)
1988
2000
RISULTATI
 pT1m : Early con Buona Prognosi
 pT1sm : Sopr 5 aa 52% (N+ 43% dei casi)
 pT2 /pT3: Prognosi Simile
 pT4 Nessun caso vivente oltre 14 mesi
Analisi Multivariata: N più importante fattore
Prognostico e Sopravvivenza 0% con pN+ > 6
1988
2000
RECIDIVE
Recidive secondo Tipo di Siewert
Tipo I:
40% Rec. Sistemica - 30% Rec. LR
30% Sistemica + LR
NO Rec. Peritoneale
Tipo II:
47% Rec. Sistemica - 43% Rec. LR
10% Rec. Peritoneale
Tipo III: 30% Rec. Sistemica - 34% Rec. LR
33% Rec. Peritoneale
de Manzoni et al, Eur J Surg Oncol 2003
CRT + Chirurgia
Criteri di Inclusione
 Carcinomi Avanzati T2
 Assenza di Metastasi a Distanza
 Età  75 (1987/95) /
 Performance Status 0-2 (ECOG)
 No RT or CHT nei 5 anni precedenti
 Assenza di altre Neoplasie
CRT Preoperatoria
50 Gy
RT
1
8
15
21
5-FU
180 mg/m2/die
CDDP + DOCETAXEL
25 mg/m2
35 mg/m2
28
35
42
49
56
5-FU
150 mg/m2/die
CDDP
DOCETAXEL
+
25 mg/m2
35 mg/m2
Pasini, de Manzoni,… Cordiano. Ann Oncol. 2005 Jul;16(7):1133-9.
63
2000
2007
Chemio-radioterapia Neoadiuvante
POPOLAZIONE IN STUDIO
Gennaio 2000 - Febbraio 2007: 56 Pz. trattati
Siewert tipo I: 27 pz.
Siewert tipo II: 29 pz.
M/ F: 5/1
Età Media (range): 61 (43 - 75) anni.
Follow-up Mediano (range): 36 (5 – 82) mesi.
Operabilità & Resecabilità
60
50
40
30
20
51/5
6
91%
49/5
1
96%
49/5
6
87%
44/5
6
79%
44/4
9
90%
10
0
Re
Op
Re
R0
se
se
/T
er
ca
ca
at
ot
ti/
ti/
i/T
ale
To
Op
ra
ta
tt
er
le
at
at
i
i
R0
/R
es
ec
at
i
Non operati (5 pz):
•Decesso (1 pz)
•Progressione (2pz)
•Rifiuto (2 pz)
Resezione R+:
5 pz
M+ Fegato alla
laparotomia: 2 pz
Pazienti R0
44c. ≥ T2
N0
N1
N2
pT0 (19c.)
17
0
1
1
pTmrd(14c.)
9
2
3
0
pT2 (11c.)
3
6
1
1
T0N0: 39% (17 c.); mrdN0: 20% (9 c.)
Step VI-VII (30 c.): pT0N0 13 (43%)
N3/M1a
59%
Trattamento Neoadiuvante
Risultati Analisi Sopravvivenza
Kaplan-Meier dei 56 pz trattati
Mediana: 23.5 mesi
1,0
Probability of survival
2000
2007
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
12
24
36
Time (months)
48
60
Trattamento Neoadiuvante
2000
2007
Risultati Analisi Sopravvivenza
Kaplan-Meier 82 R0 pz.
Mediana: 19 mesi; 5aa 24%
Kaplan-Meier : 44 R0 pz.
Mediana: 35.5 mesi; 5aa 42%
1,0
,8
,6
P = 0.0001
,4
R0
,2
R1-R2
0,0
0
12
24
36
48
60
Time (months)
de Manzoni et al, Ann Thorac Surg 2002;73:1035-1040
Studio Attuale
Nuovi obiettivi
 Definire la risposta parziale alla terapia
neoadiuvante, ovvero il concetto di MRD
(Minimal Residual Disease)
 Creare pannelli di sequenze geniche che
possano predire la risposta al trattamento
induttivo
Classificazione MRD
Classificazione di Mandard,
Classificazione di Schneider,
TRG (tumor regression grade)
VRTCs (vital residual tumor cells)
TRG1.Regressione completa:
mancanza di cellule
tumorali residue. Il tumore è
sostituito da fibrosi.
1. > 50% VRTCs (risposta scarsa o
assente)
TRG2. Rare cellule tumorali
residue sparse attraverso la
fibrosi.
2. 10-50% VRTCs (risposta
parziale)
3. <10% VRTCs (risposta quasi
completa)
TRG3. Aumento del numero di
cellule tumorali residue, ma
la fibrosi è ancora
predominante.
4. 0% VRTCs (risposta completa)
TRG4. Le cellule tumorali
residue superano la fibrosi.
P0. 0% cancro residuo
TRG5. Assenza completa di
regressione.
P2. >50% cancro residuo
Classificazione di Swisher,
pP (pathologic response)
P1. 1-50% cancro residuo
Classificazione MRD
non è possibile misurare oggettivamente la risposta parziale
il metodo non è standardizzabile, perché troppo operatore
dipendente
non vengono prese in considerazione delle variabili
importanti:
 numero dei focolai residui di
malattia
 sede dei focolai residui
 dimensioni dei focolai residui
1987-2006
•286 pazienti sottoposti CRT neoadiuvante
•234 carcinoma squamoso
•56 adenocarcinoma
49 pazienti con risposta parziale
a prima lettura anatomopatologica
Rivalutazione Anatomopatologica
Esclusi 15 pazienti con malattia residua superiore ai 10 mm
Popolazione di Studio: 34 pazienti
Rivalutazione Istopatologica
 Numero di focolai residui di malattia
 Dimensioni dei focolai residui
(comprese tra <1mm e 10mm)
 Sede dei focolai residui
(mucosa, sottomucosa, muscolare, avventizia)
Esame istopatologico
 tumore o area sospetta completamente inclusi
 campioni fissati formaldeide e inclusi paraffina
 rilievi istopatologici classificati secondo il
sistema UICC TNM
 sezioni multiple dello spessore di 4-5 μm
 preparati colorati con ematossilina-eosina
 in caso di dubbio diagnostico: Alcian-PAS o
indagini immunoistochimiche con citocheratine.
CRT Neoplasie Esofago / MRD
Sopravvivenza
a 5 anni:
43%
(mediana: 38 mesi)
100
90
survival (%)
80
CRT neoadiuvante
70Sopravvivenza
60
50Mediana:
globale a 5 anni : 30%
23 mesi
40
30 pCR
20
10
Sopravvivenza globale a 5 anni : 75%
0 Mediana:
0
number
remaining 34
o.p.o.
12
23
24
36
time (months)
15
10
48
60
8
8
Numero microfocolai
100
90
Sopravvivenza a 5 anni: 47%
80
P = 0.994
Mediana: 33 mesi
2 lesions
Sopravvivenza a 5 anni: 40%
survival (%)
70
60
50
40
Mediana: 38 mesi
1 lesion
30
20
10
0
0
12
24
36
time (months)
48
60
n°lesions
1
18
13
8
6
4
4
2
16
13
9
5
5
5
Allo stato attuale, il
numero di microfocolai
non risulta essere un
indice prognostico
attendibile
Sede microfocolaio
più profondo
100
90
80
P = 0.623
survival (%)
70
60
mucosa
/submucosa
50
40
muscolaris /serosa
30
20
10
0
0
12
24
36
48
60
time (months)
site
submucosa
17
12
10
7
6
6
muscolaris
17
12
6
4
3
3
Sopravvivenza a 5 anni: 47%
Mediana: 40 mesi
Sopravvivenza a 5 anni: 38%
Mediana: 38 mesi
Allo stato attuale, la
sede del microfocolaio
più profondo non risulta
essere un indice
prognostico attendibile
Dimensioni microfocolaio
più grande
100
Sopravvivenza a 5 anni: 53%
Mediana: 74 mesi
90
80
P=0.062
survival (%)
70
60
Sopravvivenza 5 anni: 20%
<=1 mm
50
Mediana: 12 mesi
40
30
20
2-10 mm
10
0
0
12
size (mm)
24
36
time (months)
48
60
22
19
13
9
8
8
2-10 12
6
3
2
1
1
<=1
Le dimensioni del focolaio
più grande potrebbero
essere un indice
prognostico attendibile
MRD
“MRD consiste in malattia
residua minima caratterizzata
dalla presenza di uno o più
microfocolai, di cui il più
grande non superi 1 mm in
diametro, indipendentemente
dal numero e dalla sede delle
lesioni”
Biologia Molecolare
Alcuni SNPs (single nucleotide
polimorphysms) sembrano correlati alla
risposta ai chemioterapici e alla RT
Possibilità di creare pannelli di SNPs
che predicano la risposta alla terapia
neoadiuvante
Nuovi orizzonti
 Significato mrd e formulazione
nuova stadiazione dopo CRT
 Individuare i pz not responders da
indirizzare subito alla chirurgia
 Individualizzare terapia, con
somministrazione solo di trattamenti
efficaci