Aspetti biomolecolari delle neoplasie
intestinali: come il biologo ed il
patologo aiutano l’oncologo
Milo Frattini
Formazione interna ICP – 11.01.2011
Domande
Esistono marcatori biologici in grado di predire:
la prognosi di pazienti con cancro?
quali pazienti debbano essere sottoposti a
chemioterapia?
l’efficacia dei trattamenti chemioterapici?
Marcatori
prognostici
Indicatori prognostici
La stadiazione patologica fornisce le migliori indicazioni
prognostiche :
profondità di invasione
numero di linfonodi metastatici
Dukes
Meyerhardt et al, NEJM 2005;352:476-487
TNM
Premessa
Le valutazioni definitiva dei vari marcatori molecolari in
rapporto alla prognosi e alla predizione di efficacia dei vari
trattamenti chemioterapici sono problematiche a causa di:
• Criteri di inclusione dei pazienti nelle casistiche
• Metodologie di analisi
• Analisi dei dati
Generazione di instabilità dei microsatelliti (MSI)
Chung, Annals of Int Med 2003;138:560-570
MSI - prognosi
Da meta-analisi della letteratura, 13 studi identificati
In 11 studi c’è significatività statistica di miglior prognosi
per pazienti con MSI-H rispetto a MSI-L o MSS
Probabile causa: la minor frequenza di mutazioni in questi
tumori in K-Ras e p53, generalmente considerati come
fattori di prognosi avversa
Locker et al, J Clin Oncol 2006;24:5313-5327
MSI e predizione di efficacia di 5-FU
Da meta-analisi della letteratura, 6 studi identificati
2 lavori mostrano che pazienti MSI-H trattati con 5-FU non
migliorano la sopravvivenza, a differenza di MSI-L o MSS
2 studi trovano che pazienti trattati con 5-FU hanno
sopravvivenza milgiore se MSI-L o MSS rispetto a MSI-H
Locker et al, J Clin Oncol 2006;24:5313-5327
Conclusioni - MSI
Forti ma non conclusive evidenze che MSI-H rappresenti
un indicatore indipendente di prognosi favorevole
Evidenze ancora troppo preliminari che MSI-H
rappresenti un fattore che determina resistenza al
trattamento con 5-FU
Cromosoma 18q - prognosi
Jen et al, NEJM 1994; 331;213-221.
Cromosoma 18q - prognosi
Da meta-analisi della letteratura, 16 studi identificati
12 lavori mostrano che pazienti con LOH del Ch18q hanno
prognosi avversa
Di questi, 2 studi trovano che pazienti con tumore a stadio II
hanno prognosi sfavorevole
Locker et al, J Clin Oncol 2006;24:5313-5327
Cromosoma 18q e trattamento con 5-FU
Da meta-analisi della letteratura, 3 studi identificati
1 lavoro mostra che pazienti trattati con 5-FU hanno miglior
sopravvivenza se mostrano LOH del Ch18q
1 lavoro mostra che pazienti trattati con 5-FU hanno peggior
sopravvivenza se mostrano LOH del Ch18q
1 lavoro non mostra differenze
Conclusioni - Cromosoma 18q
Forti ma non conclusive evidenze che LOH del Ch18q
rappresenti un indicatore indipendente di prognosi
sfavorevole
LOH del Ch18q puo’ rappresentare un utile indicatore di
selezione dei pazienti in stadio II da trattare con 5-FU
in adiuvante
Evidenze troppo preliminari sulla relazione tra LOH
del Ch18q ed efficacia del trattamento con 5-FU
Proposte su marcatori dal valore prognostico
Analisi a tappeto su tutti i casi per lo stato di MSI e lo
stato di LOH del cromosoma 18q?
Analisi di LOH del cromosoma 18q in casi in cui siamo sotto
la soglia di 12 linfonodi individuati e analizzati?
Marcatori
predittivi
HER (ErbB)-Family
cell proliferation
tumoral invasion
tumoral metastasization
angiogenesis
Ciardiello and Tortora, N Engl J Med 2008;358:1160-1174
EGFR-targeted therapy
Monoclonal Antibodies
Cetuximab (Erbitux®)
Panitumumab (Vectibix®)
Ciardiello and Tortora, N Engl J Med 2008;358:1160-1174
K-Ras mutations: meta-analysis
K-Ras
Wild Type
Mutated
Response Rate Response Rate
KRAS
(%)
(%)
Study
Patients mutations (%)
Moroni et al
31
32
38
20
Di Fiore et al
59
37
32
0
Frattini et al
27
37
53
10
Benvenuti
et
al
48
33
31
6
mutations
associated
with
cetuximab/panitumumab
resistance
Khambata-Ford et al
80
38
10
0
Karapetis et al
394
42
13
1
Lievre et al
89
27
40
0
and
account
for
about
40%
of
NR
patients
De Roock et al
113
41
41
0
Amado et al
427
43
17
0
Van Cutsem et al
540
36
59
36
Bokemeyer et al
233
42
61
33
Plesec et al, 2009
http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm172905.htm
New algorithm
Evaluation of KRAS status
Mutated KRAS
Very low or no probability
of clinical benefit
(Sartore-Bianchi et al, 2009)
Wild-type KRAS
Mutated BRAF
or
Mutated PIK3CA
or
Loss of PTEN
Evaluation of
BRAF, PIK3CA,
and PTEN status
High probability
of clinical benefit
Wild-type BRAF
and
Wild-type PIK3CA
and
Normal PTEN
Methods
• primary tumor DNA samples from 11
European centres
• 747 patients with CPT11-refractory CRC,
treated with cetu+CPT11,
between 2001-2008
• retrospective KRAS, BRAF, NRAS and
PIK3CA mutation analysis
De Roock W. Lancet Oncol 2010; 11: 753-762
Objective response
wt
41.2%
wt
39.9%
wt
38.4%
wt
36%
De Rock W. Lancet Oncol 2010; 11: 753-762
Disease control
wt
76%
wt
82%
De Roock W. Lancet Oncol 2010; 11: 753-762
Summary in CRC
K-Ras
BRAF
EGFR IHC: no
PTEN IHC: not yet
EGFR FISH: not alone
PIK3CA ex20
K-Ras cod 61
N-Ras
Effect of K-Ras mutations on EGFR-targeted therapies
K-Ras codon 13 mutation
K-Ras codon 12 mutation
(A)Any cetuximab vs. no cetuximab[e1] [i2]
(De Roock et al, JAMA 2010 in press)
K-Ras wild-type
Effect of K-Ras mutations on EGFR-targeted therapies
K-Ras codon 13 mutation
(A)Cetuximab monotherapy vs. no cetuximab
(De Rocck et al, JAMA 2010 in press)
K-Ras codon 12 mutation
K-Ras wild-type
Summary in CRC
K-Ras cod 12
BRAF
EGFR IHC: no
PTEN IHC: not yet
EGFR FISH: not alone
PIK3CA ex20
K-Ras cod 61
N-Ras