Metabolismo del galattosio
Riserve energetiche nell’uomo
Fuel
Tissue
Fuel Reserves
(g)
(kcal)
Glycogen
Liver
70
280
Glycogen
Muscle
120
480
Fat
Adipose
15,000
135,000
Protein
Muscle
6,000
24,000
ØIl glicogeno è un polimero del glucosio. Viene costruito a partire da molecole
di glucosio in tessuti come il fegato ed il muscolo scheletrico che lo
immagazzinano come riserva di carboidrati e di energia.
ØNon è il solo materiale energetico immagazzinato dagli animali: infatti
infatti le più
più
grandi riserve energetiche sono quelle del tessuto adiposo che immagazzina
immagazzina
trigliceridi (grassi).
La struttura del glicogeno è
(GLUCOSIO)n
dove n può raggiungere centinaia di unità
unità. La molecola non ha un
numero definito di unità
unità, perché
perché le sue dimensioni cambiano secondo
la particolare condizione metabolica o di attività
attività della cellula. Durante
il digiuno le dimensioni del glicogeno epatico diminuiscono, mentre
mentre
quelle del glicogeno muscolare diminuiscono durante l’
l’esercizio fisico.
Invece dopo i pasti sia le dimensioni del glicogeno epatico sia quelle
del glicogeno muscolare aumentano per l’
l’aggiunta di ulteriori unità
unità.
Struttura del glicogeno
mitocondrio
granuli
1 ramo ogni 8-12
residui
Le molecole di glucosio contenute nel glicogeno
sono unite tra loro da legami covalenti (legami αglucosidici).
glucosidici). Il carboniocarbonio-1 di una unità
unità è legato
mediante un ponte di ossigeno con il carboniocarbonio-4
dell’
dell’unità
unità successiva (legami α-1,41,4-glucosidici) e
così
così via formando filamenti che sono legati tra
loro da legami α-1,61,6-glucosidici, costituendo così
così
una macromolecola ramificata
~ decasaccaride
Il fegato utilizza le sue riserve di glicogeno per regolare la glicemia
glicemia
Il fegato ha un ruolo essenziale nella regolazione della glicemia
glicemia (la
concentrazione di glucosio nel sangue). La glicemia normale nella
nella specie
umana è compresa tra 80 e 110 mg per 100 ml di sangue (e dipende dallo
stato nutrizionale: i valori minimi coincidono con il digiuno fisiologico).
fisiologico).
Tale concentrazione può aumentare (dopo un pasto) o diminuire (in
(in ore
lontane dai pasti) causando transitori stati di iperglicemia o di
di ipoglicemia
che vengono prontamente corretti con processi di regolazione mediati
mediati
dagli ormoni insulina e glucagone.
glucagone.
Insulina e glucagone sono ormoni che regolano la glicemia
L’insulina viene secreta (dal pancreas endocrino, cellule beta) dopo
dopo i
pasti in risposta all’
all’aumento della glicemia e la sua azione è tale che
provoca una diminuzione della glicemia, rinormalizzandola dopo un
breve tempo dalla secrezione. Anche il glucagone viene secreto dal
pancreas endocrino (cellule alfa), ma solo in condizioni di ipoglicemia;
ipoglicemia;
esso stimola il fegato a demolire le riserve di glicogeno (che viene
viene
trasformato in glucosio da una via metabolica detta glicogenolisi)
glicogenolisi)
rinormalizzando ben presto la glicemia.
Quindi il fegato non immagazzina il glucosio (come glicogeno) per
per le sue
proprie necessità
necessità energetiche,
energetiche, ma invece è un organo altruista perché
perché,
riversando le sue riserve di glucosio nel sangue, permette ad altri
altri organi,
come il cervello, di disporre costantemente di questa importante sostanza
energetica (il cervello in condizioni normali consuma solo glucosio
glucosio come
materiale energetico ! ).
Il muscolo invece utilizza le sue riserve di glicogeno come fonte
fonte di energia
per il lavoro meccanico di contrazione muscolare.
La contrazione dei muscoli è una funzione importante che permette agli
animali di spostarsi da un luogo all’
all’altro, di lottare, di fuggire, di lavorare
etc.
Ambedue i tessuti (fegato e muscolo) demoliscono il glicogeno, mediante
mediante
la via metabolica glicogenolisi (vedi glicogenolisi epatica e glicogenolisi
muscolare). Tuttavia il fegato, a differenza del muscolo, possiede
possiede un
enzima detto glucosio 66-fosfatasi che è necessario per l’
l’esportazione di
glucosio nel sangue.
Nel fegato
glicolisi
Nel muscolo
LATTATO
(PIRUVATO)
Schema della struttura del glicogeno: azione della glicogeno fosforilasi
- Unità
Unità di glucosio ad un nodo
- Glucosio in catena
PRIME FASI DELLA GLICOGENOLISI
Glicogenolisi.
Glicogenolisi.
(glucosio)n rappresenta
il glicogeno. Il simbolo
“n” indica il numero di
molecole di glucosio da
cui è costituita una
molecola di glicogeno
enzima
deramificante
H2O
CH2-OH
CH2-OH
glucosio
HO
glucosio
O
CH2-OH
CH2-OH
glucosio
O
CH 2-OH
glucosio
O
glucosio
O
O
Pi
CH2-OH
CH2-OH
glucosio
CH2-OH
glucosio
CH2-OH
glucosio
CH2
CH2-OH
glucosio
glucosio
CH2-OH
glucosio
glucosio
OH
HO
O
O
Pi
O
Pi
O
O
O
Pi
glicogeno
fosforilasi
1)
2)
(glucosio) n
+ Pi
(glucosio) n-1 + glucosio-1-P
l'enzima deramificante stacca blocchi di 3 unità in
vicinanza delle ramificazioni e li trasferisce su un
ramo differente, allungandolo. Poi idrolizza il legame alfa-1,6
Le prime fasi della glicogenolisi prevedono l’
l’attacco del glicogeno da
parte del fosfato inorganico (Pi). Il fosfato rompe il legame α-1,41,4glucosidico; così
così le unità
unità di glucosio si staccano come glucosioglucosio-1-fosfato
dalle estremità
estremità delle ramificazioni, dove sono presenti unità
unità di glucosio
con il gruppo –OH in posizione 4 non impegnato in legami glicosidici
(estremità
(estremità non riducenti del glicogeno). La reazione è catalizzata dalla
glicogeno fosforilasi.
Il distacco delle unità
unità monomeriche avviene in modo sequenziale e
questa azione porta ad un accorciamento dei rami. Quando l’
l’enzima
giunge alla distanza di 4 unità
unità di glucosio da un nodo (il nodo è il sito
molecolare dove c’è
c’è un legame α-1,61,6-glucosidico) non può più
più agire.
Allora la demolizione del ramo prosegue con l’
l’aiuto di un secondo
enzima (enzima
(enzima deramificante)
deramificante) che stacca in una sola volta 3 delle 4
unità
unità di glucosio rimaste e le trasferisce su un altro ramo, allungandolo.
allungandolo.
Infine lo stesso enzima deramificante stacca anche l’
l’ultima unità
unità di
glucosio mediante l’
l’idrolisi del legame α-1,61,6-glucosidico.
La reazione
catalizzata dalla
glicogenoglicogeno-sintasi.
sintasi.
enzima
ramificante
Reazione catalizzata dall’
). I simboli “¡”
dall’enzima ramificante (transglicosidasi
(transglicosidasi).
rappresentano le molecole del glucosio nella molecola del glicogeno
glicogeno
(struttura ramificata). Nel tronco e nei rami le molecole di glucosio
glucosio sono
unite tra loro con legami α-1,41,4-glicosidici, mentre ai nodi un ramo si innesta
nel tronco principale e in un altro ramoscello con legami α-1,61,6-glicosidici.
Schema generale della glicogenosintesi e della glicogenolisi epatica
11
Glicogeno sintesi
glucosio 6-fosfato
glucosio 1-fosfato + UTP
H2O + PPi
glicogeno(n) + UDP-glucosio
glicogeno(n) + glucosio 6-phosphate + UTP + H2O
glucosio 1-fosfato
UDP-glucosio + PPi
2 Pi
glicogeno (n+1) + UDP
glicogeno (n+1) + UDP + 2 P i
Rigenerazione di UTP
• Nucleoside difosfato cinasi
UDP + ATP ↔ UTP + ADP
• La sintesi del glicogeno richiede due
legami ~P ad alta energia [(G-1-P), UTP]
• Parte dell’energia è conservata nel legame
α 1 → 4 glicosidico
La glucosio-6-fosfatasi è localizzata nel reticolo
endoplasmatico del fegato (e del rene)
Glicogenina:
Glicogenina
È necessaria per “iniziare” la sintesi
del glicogeno
• genera gli 8 residui iniziali del glicogeno
• prima lega una molecola di glucosio donata da UDPglucosio (legame acetalico con una tirosina)
• forma un complesso con la glicogeno sintasi
• UDP-glucosio viene usato per estendere la catena
• resta legata al glicogeno, anche dopo la “fine”
dell’azione della glicogeno sintasi
Enzima
Enz
(CH2)4
N+
HC
O−
−O
H2
C
P
O
H
O−
O
+
N
H
CH3
Base di Schiff tra il PLP e una lisina
Enzyme (Lys)-PLP Schiff base
della glicogeno fosforilasi
Nella fosforilasi, il fosfato del
PLP agisce come catalizzatore
acido-base.
Il Pi substrato si lega tra il fosfato
del PLP ed il legame Oglicosidico del glucosio terminale
di una catena del glicogeno.
Dopo che il fosfato del substrato ha donato un H+ durante la rottura
del legame glicosidico, riceve un H+ dal fosfato del PLP.
Il PLP quindi recupera un H+ quando l’O del fosfato attacca il C1
del glucosio staccato dalla catena per produrre glucosio-1-fosfato.
Regolazione della glicogeno fosforilasi
ØViene regolata sia da metaboliti che
agiscono come effettori allosterici che da
ormoni
ØI complessi meccanismi di regolazione del
metabolismo del glicogeno (glicogenolisi e
glicogeno sintesi) saranno oggetto di una
successiva e approfondita descrizione e
discussione
La fosforilasi è regolata da metaboliti
con meccanismo allosterico
• Quando ATP o G-6P aumentano
nella cellula, l’enzima viene
inibito, mentre quando l’AMP
aumenta l’enzima viene attivato.
• La regolazione è mediata da
cambiamenti
nei
contatti
subunità/subunità: il legame
degli effettori al sito allosterico
influenza il legame dell’enzima
con il fosfato (Pi).
La fosforilasi è anche controllata per
fosforilazione reversibile
• Esiste in due forme dette “a” e “b”
• a e b differiscono per una fosforilazione sulla
Ser 14
• Le forme fosforilate sono attive ed insensibili
alla regolazione allosterica !
• L’apo-enzima è ancora regolato
allostericamente
• Un meccanismo a cascata innescato da ormoni
(glucagone, adrenalina) determina la
fosforilazione dell’enzima
Regolazione reciproca della glicogeno sintasi e
della glicogeno fosforilasi
ØLa GS è attiva quando è defosforilata (glicogeno sintasi a)
Øla defosforilazione è catalizzata dalla fosforilasi-a fosfatasi
(PP1), lo stesso enzima che defosforila la glicogeno fosforilasi.
ØLa GS è inibita quando è fosforilata (glicogeno sintasi b)
(9 differenti serine possono essere fosforilate, con meccanismi
differenti)
Glicogeno
glicogeno
fosforilasi
Glucagone
+Attiva
G-6-P
cAMP
F-6-P
PFK-1
Inibisce
-
F-1,6-P2
PEP
piruvato
cinasi
-Inibisce
Piruvato
PKA
Potente Attivatore della Glicolisi
PFK-2
F-6-P
PFK-1
F-2,6-P2
+
F-1,6-P2
glicolisi
Fructosio-2,6 bisfosfato
Malattie Metaboliche
Congenite
a) manca un gene
b) un gene è sottoespresso
c) c’è un gene mutato poco funzionante
Acquisite
a) malattie di un organo
b) malattie di un tessuto endocrino
Difetti congeniti del metabolismo del
glicogeno