A.O. UNIVERSITARIA CONSORZIALE POLICLINICO
P.0. PEDIATRICO “GIOVANNI XXIII”
U.O. “MALATTIE-METABOLICHE-GENETICA MEDICA”
Dott. S. Lozupone
ASL TA/1
P.O. SS. ANNUNZIATA TARANTO
STRUTTURA COMPLESSA DI PATOLGIA E
TERAPIA INTENSIVA NEONATALE
Dirigente Medico I livello UTIN di TARANTO
Rough ER
Plasma
membrane
Golgi apparatus
Food
Phagocytosis
Lysosomes
Autophagy
Food vacuole
Digestion
Lysosomal Storage Disorders (LSD)
Gruppo eterogeneo di oltre 40 patologie genetiche
dovute al deficit di enzimi lisosomiali che determina
progressivo accumulo di substrati nelle cellule.
L’incidenza totale è stimata circa 1:7700 neonati
normale
affetto
Defective metabolism of glycosaminoglycans (mucopolysaccaridosis)
Mucopolysaccharidoses (MPS I, II, III, IV, VI, VII)
Defective degradation of glycan portion of glycoproteins
Aspartylglucosaminuria, fucosidosis (type I, II) mannosidosis, sialidosis ( type I, II)
Defective degradation of glycogen
Pompe disease
Defective degradation of sphingolipid components
acid sphingomyelinase deficiency, Fabry disease, Farber disease, Gaucher disease, (type I, II,
III), GM1 gangliosidosis (type I, II, III), Tay-Sachs disease (type I, II, III), Sandhoff
disease, Krabbé disease, metachromatic leukodystrophy (type I, II,III)
Defective degradation of polypeptides
pycnodysostosis
Defective degradation or transport of cholesterol, cholesterol esters, or other
complex lipids
neuronal ceroid lipofuscinosis (type I, II, III, IV)
Multiple deficiencies of lysosomal enzymes
Galactosialidosis, mucolipidosis (II, III)
Transport and trafficking defects
Cystinosis, mucolipidosis IV, infantile sialic acid storage disease (ISSD), Salla disease
LYSOSOMAL STORAGE DISORDERS
(based on neonatal screening)
ALCUNI SEGNI DELLE M. LISOSOMIALI
I. RITARDO DI CRESCITA ED ASTENIA
M. di Gaucher
M. di Pompe
Mucopolissacaridosi
II. EPATOSPLENOMEGALIA
•
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•
•
•
•
•
•
M. di Gaucher
Mucopolissacaridosi
Niemman-Pick
Mucolipidosi
Glicoproteinosi
Gangliosidosi GM1
Sialidosi
Mannosidosi
III. CITOPENIA
M. di Gaucher
IV. DOLORI OSSEI E/O FRATTURE
M. di Gaucher
V. ERNIE OMBELICALI/INGUINALI
Mucopolisaccaridosi
Sialidosi
I-cell disease
VI. DEFORMITA’ SCHELETRICHE
•
•
•
•
•
Mucopolissacaridosi
Mucolipidosi
Glicoproteinosi
Fucosidosi
Mannosidosi
M. di Gaucher
DISOSTOSI
MULTIPLA
FEMORE A
FIASCO
Gibbo e scoliosi
CONTRATTURE
VII. IPOTONIA
•
•
•
•
•
•
M. di Pompe
Tay-Sasch
Sandhoff
Leucodistrofia metacromatica
Fucosidosi
Sialidosi
VIII. CARDIOPATIA
CARDIOMIOPATIA
ANOMALIE VALVOLARI E
DISTURBI DEL RITMO:
M. di Fabry
M. di Pompe
Mucopolisaccaridosi
IX. INFEZIONI RESPIRATORIE
•
•
•
•
M. di Pompe
Mucopolisaccaridosi
Fucosidosi
Mannosidosi
X. OPACITA’ CORNEALE
•
•
•
•
Mucopolisaccaridosi
Mucolipidosi
Mannosidosi
Sialidosi
MPS I H
Hurler
α-L-iduronidasi
Dermatansolfato,
eparansolfato
MPS I S
Scheie
α-L-iduronidasi
Dermatansolfato,
eparansolfato
MPS I H/S
Hurler-Scheie
α-L-iduronidasi
Dermatansolfato,
eparansolfato
MPS II
Hunter
Iduronato-sulfatasi
Dermatansolfato,
eparansolfato
MPS III A
Sanfilippo A
Eparan-N-sulfatasi
Eparansolfato
MPS III B
Sanfilippo B
a-N-acetilglucosaminidasi
Eparansolfato
MPS III C
Sanfilippo C
AcetilCoA: α-glucosaminidasi
acetiltransferasi
Eparansolfato
MPS III D
Sanfilippo D
N-acetilglucosamino-6-sulfatasi
Eparansolfato
MPS IV A
Morquio A
Galattosio-6-sulfatasi
Keratansolfato
MPS IV B
Morquio B
β- galattosidasi
Keratansolfato
MPS VI
Maroteaux-Lamy
N-acetilgalattosamina-4-
MPS VII
Sly
β- glucuronidasi
Dermatansolfato,
eparansolfato
Ialuronidasi
Ialuronato
MPS IX
sulfatasi
Dermatansolfato
MPS I
(Hurler, Hurler-Scheie, Scheie)








Esordio 6-24 mesi (Hurler)
Dismorfismi facciali
Deformità scheletriche (disostosi multipla)
Compromissione neurologica, idrocefalo comunicante
Cardiopatia (stenoinsufficienza valvolare)
Epatosplenomegalia, ernia ombelicale/inguinale
Opacità corneale, glaucoma
Ostruzione delle vie aeree superiori
Otiti medie ricorrenti
Disease progression:
Attenuated MPS I
3 years
24 years
31 years
54 years
MPS II (HUNTER)
596anni
mesi
anni
30 anni
Martin R, Pediatrics 2008
MPS VI
Età: 11 anni
M. GAUCHER
↓ glucocerebrosidasi
↑↑↑ glucocerebrosidi nei
mastociti:
 Epatospenomegalia
 Infiltrazione del MO
 Complicanze scheletriche
M. GAUCHER
Tipo 1
NON NEURONOPATICO
Incidenza 1: 40.000 – 60.000
Estrema variabilità fenotipica
Tipo 2
NEURONOPATICO ACUTO
Epatosplenomegalia
Pancitopenia
Coinvolgimento osseo
+
Incidenza 1: 100.000
Comparsa dei sintomi nel I anno di vita
Morte entro il II anno di vita
Tipo 3 NEURONOPATICO CRONICO
Incidenza 1: 100.000
Meno severa del tipo II
Comparsa dei sintomi nella tarda infanzia
SN <6 mesi
Forma neonatale:
Idrope fetale
Ittiosi congenita
+
SN infanzia
età adulta
M. GAUCHER
SPENOMEGALIA
Infarto splenico ➪ dolori addominali
addome acuto
EPATOMEGALIA
Funzionalità normale/alterata
Infarto epatico
Cirrosi
Ipertensione portale
Carcinoma epatocellulare
Goldblatt J, J Med Genet. 1988
M. GAUCHER
COMPLICANZE SCHELETRICHE
Deformità a fiasco di Erlenmeyer
Osteopenia
Osteonecrosi
Osteosclerosi
Dolori ossei
Crisi ossee
Fratture patologiche
Collasso vertebrale
Ritardo di crescita
Wenstrupr RJ, The British Journal of Radiology
(2002)
M. GAUCHER
DIAGNOSI
↓ Hb, PLT, pancitopenia
striscio periferico (linfociti vacuolati)
↑ transaminasi, alterazione della coagulazione
Attività della glucocerebrosidasi < 30%
(leucociti periferici o colture di fibroblasti)
Chitotriosidasi
Ecoaddome
Rx scheletro/RMN
EEG/RMN encefalo
GLICOGENOSI
Malattie da accumulo di glicogeno
GLICOGENOSI
EPATICHE
IPOGLICEMIA A DIGIUNO
EPATOMEGALIA
Defict enz. glucosio-6-fosfatasi (Tipo I o M. di Von Gierke)
Deficit enz. deramificante (Tipo III o M. di Cori o Forbes)
Deficit dell’enzima ramificante (Tipo IV o M. di Andersen)
Deficit della fosforilasi epatica (Tipo VI o M di Hers)
Deficit della fosforilasi chinasi epatica
Deficit di glicogeno sintetasi
Difetto del trasportatore del glucosio-2 (S. di Fanconi-Bickel)
GLICOGENOSI
MUSCOLARI
IRC
MIOPATIA
Deficit di α-glucosidasi acida (Tipo II o M. di Pompe)
Deficit di miofosforilasi (Tipo V o M. di McArdle)
Deficit di fosfofruttochinasi (tipo VII)
Deficit di fosfoglicerato chinasi, fosfoglicerato mutasi o
lattato deidrogenasi
MALATTIA DI POMPE
(Glicogenosi tipo II)
Deficit dell’enzima lisosomiale α-glucosidasi (GAA)
Accumulo di glicogeno
×
o Muscolo scheletrico
o Cuore
•Trasmissione autosomica recessiva (cr. 17q25)
•Incidenza: 1 : 40.000
Infantil-onset
(< 12 mesi)
Non classic
infantil-onset
Late-onset
◊ prima infanzia
◊ adolescenza
◊ età adulta
Ipotonia severa
Cardiomiopatia
Scompenso cardiorespiratorio (< 1aa)
Cardiomiopatia meno severa
Sopravvivenza fino a 2 aa
Lenta progressione della miopatia
Muscoli del tronco, musc. prox arti inf
Diaframma
Insufficienza respiratoria
Morte per insufficienza respiratoria
MALATTIA DI POMPE
App. Musculoscheletrico
Infantil-onset
oDebolezza muscolare progressiva
oIpotonia severa
oArresto delle tappe dello sviluppo motorio
oLassità dei muscoli facciali
oMacroglossia
oAreflessia
MALATTIA DI POMPE
Late-onset
oDebolezza progressiva della muscolatura prox
oRitardato tappe dello sviluppo motorio
oDisturbi dell’andatura
oSegno di Gower
oIntolleranza agli sforzi
oScoliosi, lordosi, e cifosi
oAlgie in regione lombare
o↓ dei riflessi tendinei profondi
MALATTIA DI POMPE
App. Cardiovascolare
Infantile-onset
Cardiomegalia severa
ECG: ipertrofia biventricolare
↓ intervallo PQ
inversione onda T
depressione ST
Late-onset:
Cardiomegalia rara
MALATTIA DI POMPE
App. Respiratorio
Insufficienza respiratoria
Infezioni respiratorie ricorrenti
Sleep apnea
Ortopnea
Dispenea da esercizio fisico
Late-onset
App. Gastrointestinale
Difficoltà nella suzione
Difficoltà nella deglutizione, masticazione
Epatomegalia moderata
MALATTIA DI POMPE
DIAGNOSI
↑↑↑ CK , CK-MB, GOT, GPT, LDH
Glicemia normale
Assente/↓ attività di α-glucosidasi acida
colture di fibroblasti cutanei/ biopsia muscolare/ linfociti
purificati
correlazione fenotipo-attività enzimaticaa residua
Analisi genetica (cr. 17q)
Quadro patologico degli oligosaccaridi urinari
Linfociti vacuolati
Rx torace, Eco + ECG, Elettromiografia
MALATTIA DI FABRY
deficit di alfa-galattosidasi A (Xq22.1)
Ictus precoce
Ipo/anidrosi
Angiocheratomi
Acroparestesi
di mani e piedi
Ipertrofia ventr. sin.
Insufficienza renale
Acroparestesie di Mani e Piedi
Dolore urente costante
Esordio nella I decade di vita, ↓ con l’età
Scatenate da febbre, ∆ di T, esercizio fisico,
astenia, stress emotivi
Resistenti ad analgesici
Provocate da neuropatia delle piccole fibre
ANGIOCHERATOMI
Lesioni cutanee rosso-violacee che non
schiariscono con la digito-pressione
Compaiono con l’adolescenza, ↑ in età adulta
Desnick R.J. 2001
Manifestazioni Oculari
➭CORNEA
VERTICILLATA
Dg: lampada a fessura
OPACITA’ LENTICOLARI
DILATAZIONE DEI VASI
CONGIUNTIVALI E RETINICI
Desnick R.J. 2001
Manifestazioni
Cardiache
Manifestazioni
Cerebrovascolari
Ipertrofia ventr. sn
Valvulopatie
Difetti della conduzione
Aritmie
Infarto miocardico
➭ Ictus ischemico precoce
Manifestazioni
Gastrointestinali
Manifestazioni
Renali
Dolore post-prandiale
Crampi addominali
Nausea e diarrea
Proteinuria
IR
Dialisi
R.J. Desnick, PhD, MD
TERAPIA DELLE LSD
TRAPIANTO DI M.O.
TERAPIA ENZIMATICA
SOSTITUTIVA
…Alcuni casi clinici
♂, Età: 1 anno e 2 mesi
Sviluppo staturo-ponderale e
sviluppo psico-motorio nei limiti della
norma
Ecoaddome ed Ecocardio: nella norma
L1 e L2 : vertebre
ipoplasiche e deformate
a sperone
Aspetto conoide del II, III,
IV, V del metacarpo bilater.
Cromatografia oligosaccaridi urinari: insuff.
Mucopolisaccaridi urinari (GAG urinari): 16,9
(vn 10-63 ug/mg/creat)
Elettroforesi dei mucopolisaccaridi urinari dubbia
Dopo 2 mesi:
Cromatografia oligosaccaridi urinari: insuff.
Mucopolisaccaridi urinari-GAG urinari:294 (vn 10-63
ug/mg/creat)
Elettroforesi dei mucopolisaccaridi urinari evidenzia
banda riferibile al keratan-solfato
Galattosio-6-sulfatasi: 2,2 (8,6-19,4 nm/mg/h)
➭ MORQUIO A (MPSIV A)
Gene GALNS: PRESENZA IN OMOZIGOSI DELLA
MUTAZIONE GENICA c236>A ESONE 2
♂ 12 anni
Perviene all’osservazione c/o UO di Ortopedia
per coxalgia bilaterale e zoppia
EO: Crescita staturoponderale (altezza =10°, peso =25°)
e sviluppo psicomotorio nei limiti della norma
 iperlordosi lombare
 dolore alle articolazioni coxo-femorali nei
movimenti di intra/extrarotazione.
RX SCHELETRO:
aspetto displasico delle teste femorali
e aspetto dentellato del contorno superiore del tetto acetabolare
ECODOPPLER CARDIACO: nella norma
ECOADDOME COMPLETO: nella norma
Cromatografia oligosaccaridi urinari: normale
Mucopolisaccaridi urinari (GAG urinari): 44 (vn
10-63 ug/mg/creat)
Livelli di arisulfatasi A leucocitaria ai limiti
inferiori della norma.
CONSULENZA NEFROLOGICA: paziente con
ipovitaminosi D ➭ terapia con Vitamina D
CONSULENZA REUMATOLOGICA:
Diagnosi di Morbo di Perthers bilaterale
Dopo 2 mesi:
Mucopolisaccaridi urinari-GAG urinari: 12
(vn 10-63 ug/mg/creat)
Galattosio-6-sulfatasi: 3,2 (8,6-19,4 nm/mg/h)
➭ MORQUIO A (MPSIV A)
INDAGINE MOLECOLARE: L’amplificazione degli
esoni del gene hanno riscontrato un genotipo
H154Q/G290S (eterozigosi composta)
GRAZIE PER
L’ATTENZIONE