MALATTIE METABOLICHE
EREDITARIE
MAURIZIO SCARPA
DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
CENTRO REGIONALE MALATTIE RARE
IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI
A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA
Le malattie metaboliche sono patologie rare, con una frequenza
complessiva di 1:5000 nati vivi, generalmente ereditate come
malattie autosomiche recessive. La malattia metabolica più
frequente la Fenilchetonuria con una frequenza di 1:12.000.
Generalmente queste malattie esitano con gravi quadri di
compromissione neurologica, ritardo mentale e morte.
Fortunatamente, per alcune patologie, molti effetti gravi
possono essere prevenuti con una diagnosi precoce ed un
adeguato e tempestivo trattamento dietetico.
IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI
A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA
Le malattie metaboliche sono causate da difetti enzimatici che
causano un alterato processamento di molecole semplici,
aminoacidi, o complesse, carboidrati e lipidi. Il deficit
enzimatico previene il metabolismo normale di un nutriente o di
un suo metabolita fino a raggiungere livelli tossici. Inoltre,
alcuni pazienti possono sviluppare delle carenze nutrizionali
perché incapaci di produrre il prodotto metabolico finale.
IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI
A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA
L’anormale metabolismo causa effetti importanti
nell’organismo.
Carenze energetiche o nutrizionali comportano un blocco dello
sviluppo dell’individuo con potenziali danni permanenti
cerebrali in caso di raggiungimento di livelli tossici del
metabolita alterato.
Le alterazioni dovute ad accumulo tossico possono variare a
seconda del tipo di molecola accumulata nell’unità di tempo.
IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI
A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA
Benchè gli effetti potenziali di un difetto metabolico possano
essere estremamente gravi, gli stessi possono essere ridotti
mediante un attento regime dietetico.
Molti bambini con malattie metaboliche si sviluppano e vivono
in maniera normale. Se non trattati o trattati inappropriatamente
i piccoli pazienti sviluppano, nella maggior parte dei casi,
ritardo mentale, deficit neurologico, coma e morte.
IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI
A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA
Il primo trattamento dietietico di una malattia metabolica è stato
descritto nel 1954 dal Dr. Horst Bickel, il quale riportò i benefici
neurologici in pazienti affetti da fenilchetonuria (PKU) dopo
dieta senza fenilalanina.
Sfortunatamente questi pazienti avevano già sviluppato un
grave ritardo mentale. Dopo questa comunicazione,
l’applicazione di una dieta adeguata in caso di PKU ha
permesso di prevenire il ritardo mentale adottando una dieta a
basso regime di fenilalanina già in epoca neonatale..
Metabolic Disorders
 Taken as a whole are common
 There are over 500 Defined and the number
is growing
 As is our understanding and ability to
diagnose and treat
Metabolic Disorders
Diagnosis is difficult due to :
 The nonspecific nature of clinical
presentation (poor feeding, altered mental
status, developmental delay)
 Lack of family history, being autosomal
recessive
 Diagnosis is critical as early treatment
significantly improves outcome for many.
IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI A RISCHIO DI
PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA
SINTOMI NON SPECIFICI IN UN CONTESTO CLINICO EVOCATIVO
-Neonato a termine da gravidanza normale
-Intervallo senza sintomi
-Deterioramento progressivo , senza causa apparente
-Esami di routine nella norma (compresi Rx torace, esame del
liquor, indagini microbiologiche, neuroimaging)
Il peggioramento clinico, inaspettato e inspiegabile di un neonato, dopo un
iniziale periodo senza sintomi è il segnale più importante della presenza di
una patologia metabolica ereditaria di tipo "intossicazione".
IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI A RISCHIO DI
PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA
PRIMO IMPATTO: SINTOMI NON SPECIFICI
-Problemi respiratori, distress respiratorio
-Ipotonia
-Suzione scarsa
-Vomito
-Disidratazione
-Letargia
-Convulsioni
FONDAMENTALE:
-Attivare Indagini eziologiche rivolte a documentare le cause più frequenti
(infezioni)
VALORIZZARE:
-Consanguineità
-Precedenti decessi in epoca neonatale, di nascita a termine di gravidanza
regolare, di intervallo libero dalla nascita alla comparsa dei sintomi
IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI A RISCHIO DI
PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA
Rivalutazione del neonato
- Il sospetto clinico è cruciale per l'identificazione del neonato a rischio di
patologia metabolica ereditaria.
- I segni e i sintomi interpretati come esito di ipossia , infezione o altre cause
comuni diventano evocativi soprattutto in assenza di chiare cause eziologiche.
Comune alla maggior parte degli errori congeniti del metabolismo ad esordio
neonatale è la sintomatologia neurologica (alterazioni del tono muscolare, della
reattività, convulsioni)
ATTENZIONE: l'encefalopatia metabolica può accompagnarsi a sintomi
respiratori (alcalosi o acidosi respiratoria), apnea, bradicardia e ipotermia.
Spesso è presente ipocalcemia, ipo- iper glicemia. A volte leucopenia e
piastrinopenia.
L'errore diagnostico più comune è porre diagnosi di sepsi.
INBORN ERRORS OF METABOLISM
Can be roughly divided into two groups based on cellular localization
and clinical presentation.
Group 1-Predominantly Cytoplasm



Catabolism of Amino Acids, Fatty Acids and Carbohydrates.
Present acutely after a brief asymptotic period
Presentation may include reduced level of consciousness,
respiratory distress, hypertonia, seizures, order
Group 2-Predominantly Organellar



Lysosomal storage and mitochondrial
Have a more chronic course
Often do not present until late childhood or adult hood
IDENTIFICAZIONE DEI NEONATI E DEI LATTANTI
A RISCHIO DI PATOLOGIA METABOLICA EREDITARIA
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Cardiomiopatia restrittiva
Insufficienza cardiaca congestizia
Edema polmonare
Meningiti ed Encefaliti
REYE Syndrome
Apnee
Gastroenterite
Urinarie e Sepsi
Pielonefriti
Epatiti
Ipoglicemia
Stenosi pilorica
SIDS
Infezioni Vie
Screening
Early Diagnosis = Early treatment

Children
• Urine
• Blood
• Blood or urine on fllter
paper (spots)

Newborns
• Dried blood spots
PATOLOGIE METABOLICHE EREDITARIE
SCREENABILI MEDIANTE TANDEN MASSA
Difetti legati all'ossidazione degli acidi grassi
Deficit di acil-CoA deidrogenasi per acidi grassi a corta catena (SCAD)
Deficit di acil-CoA deidrogenasi per acidi grassi a media catena (MCAD)
Deficit di acil-CoA deidrogenasi per acidi grassi a corta catena (LCAD)
Deficit multiplo di acil-CoA deidrogenasi (MADD)
Deficit di 3-OHacil-CoA deidrogenasi (LCHAD)
Deficit di carnitina palmitoil transferasi (CPT-II)
Deficit di 2,4-dienoil-CoA reduttasiDeficit di traslocasi
Difetti legati al catabolismo degli amminoacidi ramificati
Deficit di propionil-CoA carbossilasi (PA)
Acidemia metilmalonica (tutti i tipi) (MMA)
Deficit di isovaleril-CoA deidrogenasi (IVA)
Deficit di metilcrotonil-CoA carbossilasi (3-MCC)
Deficit di beta-chetotiolasi (beta-KT)
Deficit di glutaril-CoA deidrogenasi (GA-I)
Deficit di 3OH-3metilglutaril-CoA liasi (HMG)
UREA CYCLE DISORDERS
UREA CYCLE DEFECTS
Clinical Synopsis
METABOLIC :
Episodic ammonia intoxication
Respiratory alkalosis
NEUROLOGIC :
Irritability
Lethargy
Ataxia
Coma
Seizures
Cerebral edema
Developmental delay
Mental retardation
GASTROINTESTINAL :
Protein avoidance
Vomiting
GROWTH :
Failure to thrive
DIAGNOSTIC LABORATORY :
Hyperammonemia
High plasma citrulline (1000-5000 micromolar)
High plasma glutamine
Hepatic argininosuccinate synthetase deficiency
MOLECULAR :
Mutations in argininosuccinate synthetase
INHERITANCE :
Autosomal recessive
MAPLE SYRUP
URINE DISEASE
MAPLE SYRUP URINE DISEASE
Clinical Synopsis
INHERITANCE :
Autosomal recessive
GROWTH :
Other
Feeding problems
ABDOMEN :
Pancreas Pancreatitis
Gastrointestinal Vomiting
NEUROLOGIC :
Central nervous system, Letharg,Seizures, Coma Mental retardation
Hypertonia, Hypotonia, Cerebral edema
METABOLIC FEATURES :
Ketosis, Hypoglycemia, Lactic acidosis in E3-deficiency
LABORATORY ABNORMALITIES :
Elevated plasma branched chain amino acids (leucine, isoleucine, valine)
Maple syrup urine odor
Branched chain ketoaciduria (alpha-keto isocaproate, alpha-keto-beta methylisovalerate, alpha-keto
isovalerate)
Elevated plasma alloisoleucine
Positive urine DNPH screening test
MISCELLANEOUS :
Five clinical variants of MSUD: (1) Classic severe form, (2) Intermittent form, (3) Intermediate form, (4)
Thiamine-responsive form, (5) Dihydrolipoyl dehydrogenase (E3)-deficient
In inbred Old Order Mennonite population of Lancaster County, MSUD prevalence is 1/176 newborns
Onset of symptoms 4-7 days of age in classical severe form
Death in untreated children
MOLECULAR BASIS :
Caused by mutations in the catalytic subunit genes of the branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase
complex, including
E1 alpha subunit gene, E1 beta subunit gene E2 subunit gene E3 subunit gene
Glucocerebroside-laden
Gaucher Cells
Gaucher Disease Type 1
Young Severe

Initially, patient had
severe liver and spleen
involvement
• Patient shown postsplenectomy. Liver fills
abdominal cavity.


Note bowing of legs due to
long bone involvement.
Rapid progressive
disease signs are more
commonly seen in
children.
Gaucher Disease Type 2
Visceromegaly
 Strabismus
 Cortical thumbs
 Retroflexion of the
neck
 Failure to thrive
 Cachexia

Gaucher Disease Type 3
Typical presentation
of severe early onset
 Massive visceral
enlargement
 Progressive
developmental delay

Skeletal Complications of
Gaucher Disease
Skeletal Pathology of Gaucher Disease
Haemorrhagic
infarction
Necrosis
Osteosclerosis
Severe
osteoporosis
Loss of
cortical bone
Gaucher Cells in Bone Marrow
T1-weighted MR Image
Erlenmeyer Flask Deformity
Mineral Bone Damage
Platyspondyly
Thickened Interlobular Septa
T1 MRI of Splenic Nodules in Gaucher’s
Hepatosplenomegaly in
Gaucher’s
Femur Before and After 48 Months of
Ceredase Treatment
Before
After
Gaucher Disease Before and After 3 1/2
Years of Ceredase Treatment
Before
After
Gaucher Disease Before and After 33
Months of Ceredase Treatment
Before
After
MUCOPOLYSACCHARIDOSES
LSD ARE DUE TO
GAG STORAGE
Lysosomal Storage of GAG
(Buchino et al., 1997) Photo reproduced by permission of Arnold Publishers.
Multisystemic Manifestations
Neurologic
Skeletal
Respiratory
Auditory
Ocular
Cardiovascular
Gastrointestinal
Disease Progression - Severe MPS I
12 months
10 months
22 months
34 months
39 months
Disease Progression - Attenuated
MPS I
3 years
6 years
4 years
8 years
11 years
MPS IH
MPS IHS
HurlerScheie
Hurler
MPS IS
MPS II
MPS II
MPS IIIA
MPS IIIB
Scheie
Hunter
Hunter
Sanfilippo
Sanfilippo
LE MUCOPOLISACCARIDOSI
MPS IV
MPS IV
MPS VI
MPS VII
Morquio
Morquio
Maroteaux-Lamy
Sly
Current Disease Management
 Symptomatic management
• supportive care
• treatment of complications
• can improve quality of life
 Bone marrow transplantation
• more severe cases
 Enzyme Replacement Therapy
Clinical Studies
 Phase 1/2 Study (N=10)
 Phase 3 Study (N=45)
 Phase 3 Extension Study (N=45)
 Compassionate Use Program (N=18)
Phase 3 Study: Aldurazyme
Reduced Hepatomegaly
Double-blind
26 wk
Open-label Extension
24 wk 50 wk
5
Mean % Change in Liver
Volume
1.3
0
Placebo/
Aldurazyme
-5
-10
Aldurazyme/
Aldurazyme
-12.6
-15
-20
-18.9*
-21.7
-25
*P=0.001 compared to placebo.
Shift from abnormal to normal liver volume with Aldurazyme: 64% after 6 months, 80% after 12 months.
Phase 3 Study: Aldurazyme
Reduced Urinary GAG Levels
Double-blind
Open-label Extension
300
Mean Urinary GAG Levels
(μg/mg Creatinine)
Placebo patients
begin Aldurazyme
Placebo/Aldurazyme
Aldurazyme/Aldurazyme
+47%
P<0.001
150
-69%
-54%
-65%
Upper limit of normal for 13–18 yo age range (38.5 μg/mg creatinine)
0
Baseline
Week 26
Week 50
Phase 3 Study: Aldurazyme
Improved FVC Levels
Mean Change in FVC, Percentage Points
Double-blind
6
Open-label Extension
Placebo/Aldurazyme
Aldurazyme/Aldurazyme
P=0.001*
4
2
P=0.009*
(between group)
P=0.065†
0
-2
Placebo patients
begin Aldurazyme
-4
Baseline
* Change from Baseline
Week 26
†
Change from Week 26
Week 62
Phase 3 Study: Aldurazyme
Increases 6MWT Distance
Double-blind
Open-label Extension
50
40
Placebo/Aldurazyme
Mean Change, Meters
Aldurazyme/Aldurazyme
P=0.005*
30
20
10
P=0.066*
(between group)
0
P=0.023†
-10
-20
-30
Placebo patients
begin Aldurazyme
-40
-50
Baseline
Week 26
*Change from Baseline. †Change from Week 26.
Week 62
Phase 3 Study: Aldurazyme
Increases Shoulder Flexion
Shoulder Flexion Median (90.5 o) at Baseline
Double-blind
26 wk
Open-label Extension
24 wk 50 wk
20
15.2
15
Degrees
9.6
10
8.7
5
Aldurazyme/
Aldurazyme
0
-5
Placebo/
Aldurazyme
-4.8
-10
n=12 n=7
n=12 n=9
The End