Corso di Laurea in Chimica e Tecnologie
Farmaceutiche
Insegnamento di Patologia Generale e
Terminologia Medica
Dr. Marco Cei e Dr. Alberto Genovesi Ebert
UO Medicina 1 - Cardiologia e UTIC
Azienda USL 6 di Livorno
Malattie del sangue
AGENDA
il midollo osseo e le cellule del sangue
terminologia
malattie dell’emostasi
malattie dei globuli rossi
malattie dei globuli bianchi
emocomponenti ed emoderivati
midollo
sangue
dai progenitori midollari alle cellule del sangue
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senescenza ed
emocateresi
distruzione patologica
fattori di stimolazione
fattori di crescita
+ ferro, vitamine
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terminologia
● anemia: riduzione del contenuto di Hb nel sangue
● eritrocitosi, poliglobulia, policitemia: aumento del numero dei
globuli rossi (dell’ematocrito)
● trombocitopenia o piastrinopenia: riduzione del numero delle
piastrine
● trombocitosi o piastrinosi: aumento del numero delle piastrine
● leucopenia: riduzione del numero dei globuli bianchi
- neutropenia, eosinopenia, basofilopenia, linfopenia,
monocitopenia
● leucocitosi: aumento del numero dei globuli bianchi
- neutrofilia, eosinofilia, basofilia, linfocitosi, monocitosi
- blastosi: presenza di cellule immature nel sangue
● emofilia: difficoltà del sangue a coagulare
● trombofilia: facilità del sangue a coagulare (ipercoagulabilità)
● splenomegalia: incremento di volume della milza
● linfoadenomegalia: incremento di volume dei linfonodi
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l’esame emocromocitometrico
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la biopsia del midollo osseo
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malattie emorragiche da difetto vascolare
● porpora simplex; porpora senile o di Bateman
● disordini del collagene vascolare e perivascolare:
sindrome di Ehlers-Danlos
● disordini congeniti del tessuto connettivo: osteogenesi
imperfecta, sindrome di Marfan, pseudoxanthoma elasticum
● teleangectasia emorragica ereditaria (m. di Rendu-OslerWeber): autosomica dominante
● vasculiti da immunocomplessi: porpora allergica o
anafilattoide o di Schonlein-Henoch
- neutropenia, linfocitopenia, monocitopenia
● porpore disprotidemiche: policlonali e monoclonali (m. di
Waldenstrom)
● da steroidi: corticosteroidi e sindrome di Cushing
sono tutte caratterizzate da normalità dell’emocromo e dei test
di screening dell’emostasi
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A
C
D
B
A, porpora senile; B, porpora steroidea; C, porpora vasculitica;
D, teleangectasia emorragica ereditaria
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le piastrinopenie
● congenite e acquisite
● da ridotta produzione midollare: per infiltrazione
neoplastica o per mielodisplasia
● da aumentata distruzione periferica: porpora
trombocitopenica idiopatica o autoimmune
● da consumo: porpora trombotica trombocitopenica,
coagulazione intravascolare disseminata, sepsi
● da sequestro: splenomegalie
● meccanismi multipli: infezione da HIV
● pseudopiastrinopenia da EDTA
● da farmaci: … platelets on the web di James N. George
(http://www.ouhsc.edu/platelets/)
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le piastrinopenie immuno-mediate
● primitive: porpora trombocitopenica idiopatica (PTI),
morbo di Werlhof; sindrome di Evans se associata ad
anemia emolitica autoimmune
● secondarie:
- LES (lupus eritematoso sistemico), sindrome da
anticorpi antifosfolipidi, epatite autoimmune, tiroidite
autoimmune
- leucemia linfatica cronica, linfoma di Hodgkin, leucemia
a grandi linfociti granulati (LGL)
- infezione da HIV, infezione da Helicobacter pylori,
epatite C
- agammaglobulinemia, ipogammaglobulinemia, deficit di
IgA
- farmaci: chinidina, oro, eparina, penicillina,
procainamide, α-metildopa, sulfametossazolo
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A
C
B
A - formazione di Ab antipiastrine
B - opsonizzazione delle piastrine
C - striscio di sangue periferico privo
di piastrine
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forme cliniche della ITP
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romiplostim
eltrombopag
splenectomia?
le diverse linee di trattamento per la ITP
14
meccanismo di azione del rituximab
15
le microangiopatie trombotiche
● porpora trombotica trombocitopenica: PTT, morbo di
Moschowitz
- anemia, piastrinopenia, febbre, insufficienza renale,
sintomi neurologici
● sindrome emolitico-uremica: HUS tipica (da tossina
della Shigella) e atipica (aHUS, mediata da
complemento)
● sindrome HELLP: Hemolysis, Elevated Liver enzymes,
Low Platelets
● eclampsia
● coagulazione intravascolare disseminata (CID)
16
E
schistociti
microtrombi nel miocardio (A), rene (B), surrene (C), intestino (D)
“onion skinning” (E)
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patogenesi della TTP
18
plasmaferesi terapeutica (plasma exchange)
19
patogenesi della piastrinopenia da eparina
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emofilie
●
●
●
malattie X-linked recessive: oltre 500 mutazioni
emofilia A, 80%: mutazione nel gene F8
emofilia B, 20%: mutazione nel gene F9
gravità: correla con l’attività residua del fattore VIII o IX
severa, < 1%
moderata, 1-5%
lieve, 6-30%
sintomi: emartri, ecchimosi ed ematomi dei tessuti molli
e dei muscoli, spontanei o dopo traumi minori; se l’
attività è > 25% l’emofilia viene diagnosticata durante i
test preoperatori o dopo traumi maggiori.
Sanguinamenti orofaringei, retroperitoneali o cerebrali
possono mettere in pericolo la vita
21
emartro del ginocchio
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emofilia acquisita
● anticorpi anti-fattori: anti-VIII, più raramente anti-FII, -FV, FIX, -FX e -FXI
● epidemiologia: malattia dell’età adulta (mediana alla
nascita, 60 anni), o della gravidanza-puepuerio, senza
distinzione di genere; 1.5 casi per milione per anno
- mortalità 8-22% se non trattata
● cause: nel 50% idiopatica, oppure secondaria ad altre
malattie autoimmuni, cancro, gravidanza, malattie della pelle
● sintomi: emartri rari, emorragie cutanee, mucose e viscerali
● trattamento:
- sanguinamento: alte dosi di FVIII, concentrati di complesso
protrombinico, rFVIIa (eptagog alfa)
- eradicazione: steroidi + ciclofosfamide, CVP, rituximab
23
diagnosi differenziale degli allungamenti dell’aPTT
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coagulazione intravascolare disseminata (CID)
● disordine causale: neoplasie, sepsi, traumi,
patologie ostetriche, farmaci, veleni
● attivazione coagulazione: incremento PDF,
piastrinopenia
● attivazione fibrinolisi: incremento D-dimero
● consumo inibitori: antitrombina, proteina C
ed S
● danno degli organi bersaglio: aumento
LDH, aumento creatinina, acidosi, ipossia
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diagnosi di anemia secondo OMS
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indici eritrocitari
● emoglobina: contenuto nel sangue, misurato
spettrofotometricamente
● ematocrito (Ht o PCV, Packed Cell Volume”): volume
di sangue percentualmente occupato dalla componente
corpuscolata
● eritrociti (GR o RBC, Red Blood Cells): numero di
globuli rossi per mmc (microlitro)
● reticolociti: numero dei giovani eritrociti per mmc
● volume corpuscolare medio (MCV, Mean Cell
Volume): volume medio dei GR in femtolitri (fl)
● contenuto cellulare medio di emoglobina (MCH,
Mean Cell Hemoglobin)
● concentrazione cellulare media di emoglobina
(MCHC, Mean Cell Hemoglobin Concentration)
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bassi
●
●
●
-
anemie
reticolociti
MCV basso
carenza di ferro
malattie croniche
talassemie (non sempre)
intossicazione da piombo
alcune anemie sideroblastiche
MCV normale
aplasie midollari, aplasie pure
IRC
mieloftisi
forme miste
MCV elevato
deficit di B12
deficit di folati
farmaci, chemioterapia
malattie del fegato
mielodisplasie
●
●
●
●
-
alti
emorragie acute
aplasie
durante la fase di recupero
emolisi da difetti corpuscolari
sferocitosi, ellissocitosi,
stomatocitosi, acantocitosi,
echinocitosi
deficit di G6PDH o di PK
altri deficit più rari
emoglobinopatie, anemia
falciforme
emolisi da difetti
extracorpuscolari
immunomediate
microangiopatiche
traumatiche
ipersplenismo
EPN
infezioni
28
i meccanismi di compenso renale e midollare alla anemia
29
i meccanismi di compenso midollari
● nel caso di perdita ematica o emolisi: incremento del
numero di reticolociti in seguito allo stimolo
eritropoietinico
● nel caso di difetti nella sintesi dell’emoglobina: il
midollo produce globuli rossi più piccoli (microcitosi)
con quantità di emoglobina minore e concentrazione
normale o ridotta
● nel caso di difetti nella sintesi del DNA: il midollo
produce globuli rossi più grandi (macrocitosi e
megalocitosi), il cui contenuto di emoglobina può
essere aumentato, con concentrazione normale o
ridotta
30
A
B
D
C
A = normociti; B = microciti, ipocromia, anisopoichilocitosi; C = macrociti; D =
reticolociti con residui di RNA (blu di metilene)
31
regolazione dell’assorbimento del ferro
32
il bilancio del ferro
33
●
●
●
-
ridotto apporto: diete vegetariane
ridotto assorbimento:
gastriti atrofiche, gastrectomia
inibitori di pompa protonica
infezione da Helicobacter pylori
aumentate richieste:
rapido accrescimento
gravidanza e allattamento
perdita di sangue
- ciclo mestruale
- donazioni di sangue
- qualunque malattia emorragica
- qualunque lesione sanguinante
ageing
cause di carenza di ferro
34
emoglobina: dai geni all’eterodimero
35
la curva di dissociazione dell’emoglobina
36
patogenesi dell’anemia falciforme
37
Hypothetical Mechanisms of Clinical Subphenotypes of Sickle Cell Disease.
Gladwin MT, Vichinsky E. N Engl J Med 2008;359:2254-2265.
The Vicious Cycle of the Acute Chest Syndrome.
Gladwin MT, Vichinsky E. N Engl J Med 2008;359:2254-2265.
talassemie
● patogenesi: difettosa sintesi di una catena
globinica (alfa- o beta-talassemia) e accumulo di
quella normalmente prodotta
- ipocromia e microcitosi
- accumulo di catene altamente insolubili
- anemia emolitica
- eritropoiesi inefficace, iperplasia eritroide
compensatoria e poi esuberante → deformità ossee
● quadri clinici:
- talassemia minor o tratto talassemico (“trait”)
- talassemia intermedia
- talassemia maior
40
41
striscio periferico di ϐ-talassemia intermedia
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la vitamina B12 (cobalamina)
● sintesi da parte di microrganismi: nei ruminanti si
assorbe dal primo tratto intestinale ma negli umani
solo da cibi di origine animale
- carne, pesce, caseari
● frutta e vegetali: contengono B12 solo se
contaminati da batteri
● dieta usuale: apporta 5-30 μg di cobalamina qd
● perdite: urine e feci, 1-3 μg qd (= al fabbisogno)
● riserve: 2-3 mg (3-4 anni in caso di completa
assenza di B12)
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cause di carenza grave di vitamina B12
● nutrizionali: diete vegane
● malassorbimento: anemia perniciosa
● gastriche: assenza congenita di fattore intrinseco,
gastrectomie
● intestinali: resezioni ileali, morbo di Crohn, sprue
tropicale, deficit di transcobalamina II, fish
tapeworm, intestinal loop syndrome
- diverticolosi digiunale
- fistola ileocolica
- anse cieche
- stenosi intestinali
● altre cause di malassorbimento di B12 provocano
forme meno severe...
44
assorbimento della vitamina B12
45
interazioni folato - cobalamina - acidi nucleici
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quadri clinici di carenza di vitamina B12
●
●
●
●
sangue: anemia macrocitica
midollo: eritropoiesi inefficace
epiteli: tubo digerente, respiratorio, genito-urinario
difetti del tubo neurale: anencefalia,
meningomielocele, encefalocele, spina bifida
● malattie neurologiche: degenerazione dei cordoni
posteriori del midollo spinale
● malattie CV: infarto, ictus, embolia polmonare
(aumento omocisteina)
47
reperti ematici e midollari nella anemia megaloblastica
48
autoanticorpi nell’anemia perniciosa
● tipo I o “bloccanti”: 55% dei casi, prevengono la
combinazione tra cobalamina e fattore intrinseco
● tipo II o “leganti”: 35% dei casi, prevengono l’
attacco del fattore intrinseco alla mucosa ileale
● APCA, anti-cellule parietali gastriche: 90% dei
casi, diretti contro le subunità α e β della pompa
protonica gastrica (H+, K+ - ATPasi)
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RV, 61 anni
●
●
●
●
●
●
●
●
●
RBC: 1.470.000 (4.40 - 5.80/1012/L) ↓↓↓
Hb: 5.3 (12 - 15 d/dL) ↓↓↓
Ht: 17 (35 - 45%) ↓↓↓
MCV: 116 (81 - 98 fl) ↑↑
MCH: 36.1 (27 - 33 pg) ↑
MCHC: 31.5 (32 - 35.5%) ↓
reticolociti: 34 (28 - 90 x 109/L) N
indice reticolocitario: 0.1 ↓↓↓
vitamina B12: 83 (189 - 883 pg/mL) ↓↓↓
50
51
test di Coombs o all’antiglobulina
52
esempi di test di Coombs
53
patogenesi dell’emoglobinuria parossistica notturna (EPN)
54
patogenesi e quadri clinici dell’EPN
55
patogenesi dell’emolisi da carenza di G6PDH
56
farmaci associati ad emolisi nella carenza di G6PDH
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compatibilità AB0
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frazionamento del sangue in emocomponenti
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emocomponenti ed emoderivati
● emocomponenti: prodotti preparati nei Centri
Trasfusionali, ricavati per donazione dal sangue
intero mediante frazionamento o aferesi,
disciplinato dal “buon uso del sangue” e da linee
guida professionali
- concentrati di globuli rossi
- concentrati di piastrine
- plasma fresco congelato
● emoderivati: specialità medicinale ottenuto per
processazione industriale a partire dal plasma,
soggetti a normative farmaceutiche
- albumina
- immunoglobuline
- fibrinogeno, fattori di coagulazione
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