Cardiomiopatia Diabetica:
Disfunzione Diastolica
Valeria Manicardi
Osp. Di Montecchio-AUSL di Reggio E.
Disfunzione Diastolica
• Definizione e classificazione : che cos’è
• Diagnosi: serve fare diagnosi ?
come fare diagnosi ?
• Epidemiologia: dimensione del fenomeno
prognosi
• Prevenzione e trattamento:
si può prevenire ?
come si tratta ?
Natural history of HF
Asymptomatic
LV diastolic
dysfunction
Symptomaticd
diastolic
HF
?
High risk
pts
Asymptomatic
LV systolic
dysfunction
LV dysfunction
and mild to moderate
HF
LV dysfunction
and severe
HF
Disfunzione diastolica e Diabete
= HF con Normale FE
• Deficit di riempimento diastolico ( ventricolo rigido, con
difficolta’ di rilasciamento ):
• molto precoce, descritto sia clinicamente in giovani
diabetici di tipo 1 con ridotta durata di malattia,
• sia sperimentalmente in ratti resi diabetici con
streptozotocina esposti ad elevati livelli di Glicemia, dopo
brevissimo tempo.
• Ridotta sensibilita’ allo stimolo adrenergico
(down-regulation dei recettori - adrenergici)
• Ridotta performance del VS, legata ad una riduzione della
velocita’ di rilasciamento e contrazione dei miociti.
Pathophysiology of Diastolic Heart Failure
• Abnormal relaxation and increased stiffness are associated
with diastolic filling abnormalities
- and normal exercise tolerance in the early phase of diastolic
dysfunction.
• When the disease progresses, pulmonary pressures increase
abnormally during exercise, producing reduced exercise
tolerance.
• When filling pressures increase further, left atrial pressure
and size increase and exercise tolerance falls as clinical signs
of congestive heart failure appear.
Mechanism responsible for the increased Diastolic Stiffness are different:
Reduced LVEF
AGEs
Fibrosis
Cardiovasc Res 2000;45:822.
Normal LVEF
cardiomyocyte tension
Myocyte hypertrophy
Am Fam Physician 2006;73:841–6
Algorithm for pathophysiology of diastolic heart failure
Adapted with permission from Mandinov L. Diastolic heart failure. Cardiovasc Res 2000;45:822.
Cause di Disfunzione Diastolica
Common causes*
•
•
•
•
•
Cardiac ischemia
Hypertension
Aging
Obesity
Aortic stenosis
• Diabetes
• (women P. di genere?)
Am Fam Physician 2006;73:841–6
Uncommon causes
• Myocardial disorders
• Myocardial diseases
• Infiltrative disease (e.g.,
amyloidosis, sarcoidosis, fatty infiltration)
• Idiopathic and hypertrophic
cardiomyopathy
• Endomyocardial diseases
• Hypereosinophilic syndr.
• Glycogen storage disease
• Hemochromatosis
• Pericardial disorders
• Constrictive pericarditis
• Pericardial effusion
LG –ESC
2007
HFNEF =
HF con FE
conservata
The diagnosis of HFNEF requires the following conditions to be satisfied:
1. signs or symptoms of heart failure;
2. normal or mildly abnormal systolic LV function;
3. Evidence of diastolic LV dysfunction.
Normal or mildly abnormal systolic LV function implies both
• an LVEF > 50% and
• an LV end-diastolic volume index (LVEDVI) < 97 mL/m
.
Diagnosi e Classificazione
Disfunzione Diastolica :
Definitiva
Probabile
Possibile
Segni clinici di
ScCard
Segni clinici di
ScCard
Segni clinici di
ScCard
FE>50% entro 72 h
FE>50% entro 72 h
FE>50% oltre le 72 h
Disf Diastolica
all’ECO-DTI
No dimostraz ECODTI
No dimostraz ECODTI
Disfunzione Diastolica
• Definizione e classificazione : che cos’è
• Diagnosi: serve fare diagnosi ?
come fare diagnosi ?
• Epidemiologia: dimensione del fenomeno
prognosi
• Prevenzione e trattamento:
si può prevenire ?
come si tratta ?
Diagnosis and Management of Diastolic Dysfunction
and Heart Failure
• Diastolic heart failure occurs when signs and symptoms of heart failure
are present but left ventricular systolic function is preserved (i.e., ejection
fraction greater than 45 percent).
• The incidence of diastolic heart failure increases with age; therefore,
50 % of older patients with heart failure may have isolated diastolic
dysfunction.
• With early diagnosis and proper management the prognosis of diastolic
dysfunction is more favorable than that of systolic dysfunction.
• Distinguishing diastolic from systolic heart failure is essential because
the optimal therapy for one may aggravate the other.
• Although diastolic heart failure is clinically and radiographically
indistinguishable from systolic heart failure, normal ejection fraction and
abnormal diastolic function in the presence of symptoms and signs of
heart failure confirm diastolic heart failure.
• The pharmacologic therapies of choice for diastolic heart failure are
angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers,
diuretics, and beta blockers.
Am Fam Physician 2006;73:841–6.
Diagnosi
• Cateterismo Cardiaco gold standard per la diagnosi
Ma nella pratica clinica quotidiana
• ECOCARDIO -2D + Doppler Tissutale
sono
la metodica non invasiva più accurata per confermare la diagnosi
+
dosaggio di Biomarkers
• BNP= Brain Natriuretic Peptide (o proBNP)
• è elevato nella disfunzione Vn.Sx ,
• non è influenzato dalla glicemia ,
• ha elevata specificità e sensibilità ,
ma non permette di distinguere tra Disf Sist e Diastolica
Valutazione della funzione diastolica
all’ecocardiogramma
ECOCARDIOGRAMMA COLOR-DOPPLER
• Pattern di flusso transvalvolare mitralico e
flusso venoso polmonare
• Doppler tissutale (DTI)
• M-mode color-Doppler del flusso transmitralico
Ruolo del BNP
Mean BNP levels for normal vs
diastolic or systolic LV dysfunction
BNP
pg/ml
1200
900
600
300
0
Normal
n=105
Systolic
n=53
Diastolic
n=42
Systolic and
Diastolic
n=14
Maisel et al, Am Heart J 2001; 141: 367-74
Bedside BNP in the Emergency Diagnosis of Heart Failure
with Reduced or Preserved Ejection Fraction
A.Maisel, JACC 2003;41:2010-17
1000
500
300
Median = 34 pg/ml
BNP Concentration (pg/ml)
200
Median = 821 pg/ml
100
Median = 413 pg/ml
50
30
20
10
p < 0.001
5
Non-CHF
n=844
Non-Systolic
n=165
Systolic
n=287
Disfunzione Diastolica
• Definizione e classificazione : che cos’è
• Diagnosi: come fare diagnosi ?
serve fare diagnosi ?
• Epidemiologia: dimensione del fenomeno
prognosi
• Prevenzione e trattamento:
si può prevenire ?
come si tratta ?
Valutazione subclinica del coinvolgimento miocardico in pazienti con
diagnosi recente di diabete mellito tipo 2, con e senza ipertensione
arteriosa: applicazioni del Myocardial Performance Index (MPI)
.P. Pattoneri, A. Piazza, E. Catellani, R. Iotti, M. Michelini, D. Dall’Asta,
L. Finardi, V. Manicardi
Studio: 23 DT2 ipertesi
vs 22 DT2 normotesi
vs 20 Controlli.
urata DT2 : 3,5 anni.
METODI : La funzione diastolica è stata analizzata
valutando le onde E ed A ricavata dal pattern di
flusso transmitralico e quantificata in termini di
picco di velocità (vmax) e di integrale tempovelocità (tvi).
Inoltre è stato valutato l’indice di performance
globale miocardica (MPI) calcolato sottraendo al
tempo tra l’onda A e l’onda E di due cicli successivi
al Doppler pulsato transmitralico, il tempo di
eiezione ventricolare sinistro e dividendo il risultato
per il tempo di eiezione stesso.
MPI Indice di Performance Miocardica in DT2
L’Indice di Performance Miocardica (MPI) è risultato
aumentato nei Diab (0,49 +/- 0.1) rispetto ai C (0,37
+/-0,7) e correla significativamente con i valori di
HbA1c (r = 0. 37, p < 0,001). Consclusioni
(r = 0. 37, p < 0,001).
0.8
0.7
0.6
MPI
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
1.5
3.5
5.5
7.5
9.5
HbA1c
11.5 13.5
Consclusioni 
Le alterazioni della
performance ventricolare
sinistra potrebbero
riflettere una condizione
pre-clinica di
cardiomiopatia diabetica,
influenzata dal grado di
compenso metabolico del
Diabete
DIAST – CHF
• Iperglicemia e Insulino resistenza sono in stretta relazione con la
disfunzione diastolica sperimentale
• Nell’ambito dello Studio osservazionale DIAST-CHF sono stati
inclusi 1085 paz di cui 637 con OGTT pregresso e sono stati
suddivisi in
• Normali –> Prediabete  DT2 in ter orale DT2 in ter Insulin.
• Studio ECO2D: la prevalenza e gravità della disfunzione
diastolica aumenta con l’aumentare della Intolleranza Glucidica
• Il rapporto E/è correla con l’HbA1c
Controllo
metabolico.
DADD Study:
L’Ottimizzazione
del controllo
metabolico non
ha migliorato la
performance
VnSx
Left ventricular DYsfunction in DiAbetes
DYDA Study
970
patients enrolled
Enrollment
July 24, 2006 –
March 31, 2008
960
study population
End point primario
Prevalenza di disfunzione ventricolare sinistra sistolica e/o diastolica
all’ecocardiogramma all’arruolamento.
Identificazione delle variabili indipendentemente associate alla
presenza di disfunzione ventricolare sinistra (sistolica/diastolica).
DYDA Study
ARRUOLAMENTO:
• 960 Diabetici tipo 2 asintomatici e senza eventi CV
• 37 Centri di Diabetologia e Servizi Cardiologici
Base
• Anamnesi -Visita diabetologica -Visita cardiologica
• Profilo metabolico - ECG (centralizzato)
• Ecocardiogramma (centralizzato)
• BNP; HbA1c; sPCR; microalbuminuria (centralizzato)
• Terapia Farmacologica
Follow-up a 24 mesi
• Raccolta Eventi Visita diabetologica
• Visita cardiologica ECG -Ecocardiogramma
Patients with systolic and diastolic function
measurable (n. 687)
LV dysfunction
n = 386 (56,2%)
Sys Dysf: EF ≤50% and/or MFS ≤15%
Diast Dysf : deceleration time ≤140 or 1.5<E/A<0.75
Systolic + diastolic
LV dysfunction: n = 87
+
Isolated diastolic LV
dysfunction : n = 148
=
235 /687 ( 34,2%)
Isolated systolic
LV dysfunction
n = 151
22.0%
21.5%
Isolated diastolic
LV dysfunction
n = 148
Systolic + diastolic
LV dysfunction
n = 87
12.7%
43.8%
Normal
LV function
n = 301
Independent predictors of LV dysfunction
(n. 450/751 pts)
Model adjusted for
clinical variables and laboratory examinations
Age (continuous variable)
HbA1c (continuous variable)
Triglycerides (continuous variable)
Waist circonference
(continuous variable)
OR
1.05
95%CI
1.03-1.08
p
<.0001
1.25
1.08-1.46
1.003 1.000-1.005
.0032
.0191
1.016 1.000-1.033
.0475
Independent predictors of systolic
dysfunction (n. 243/709 pts)
Model adjusted for
clinical variables and laboratory examinations
and pharmacological treatments
OR
Waist circonference
(continuous variable)
95%CI
1.024 1.006-1.043
p
.008
Model adjusted for
clinical variables and laboratory examinations
and pharmacological treatments and ECG
OR
Waist circonference
(continuous variable)
95%CI
1.024 1.006-1.043
p
.008
Independent predictors of diastolic
dysfunction (n. 294/805 pts)
Model adjusted for
clinical variables and laboratory examinations
and pharmacological treatments
Age (continuous variable)
OR
1.07
95%CI
1.05-1.10
p
<.0001
HbA1c (continuous variable)
Doxazosine
Glitazone
1.25
2.64
0.45
1.10-1.43
1.32-5.30
0.23-0.88
.0008
.0062
.0196
Metformin
1.55
1.06-2.28
.0250
CONCLUSIONI
DYDA
• Lo studio DYDA ha rilevato una prevalenza molto elevata
di Disfunzione Ventricolare Sinistra asintomatica in
soggetti affetti da Diabete di tipo 2 (Durata media 7 anni)
• Nella popolazione di diabetici studiati la LVD si
accompagna ad un aumento della MVS, dello spessore di
parete, e a un aumento della prevalenza di IVS
concentrica
• Alcuni predittori clinici e di laboratorio sembrano in
grado di identificare la progressione della LVD.
• In particolare il grado di compenso metabolico (HbA1c ) e
l’obesità viscerale (Circ Vita) evidenziano correlazioni
statisticamente significative con la LVD



1760 paz DT2 sottoposti dal 2001 al 2007 a screening ECOcardiografico per
disfunzione Diastolica preclinica ( dimostrata nel 23% dei casi)
Definita dal rapporto E/è > 15 ( E= picco vel transmitralica protodiastolica) e (è = vel
onda protodiastolica di rilassamento miocardico al Doppler Tissutale)
Seguiti al follow up di 5 anni per insorgenza di ScCardiaco


Rischio di Scompenso Cardiaco a 5 anni:
Rischio di morte a 5 anni
Rischio di Scompenso Card a 5 anni è:
HR di 1,61
HR di 2,18
p<0.003
p<0.001
Mortalità a 5 anni e disfunzione diastolica :
Sc Card
Disf Diast SI’
Disf Diast NO
Mortalità
Disf Diast SI’
Disf Diast NO
A 1 anno
13,1%
5,2%
1 anno
6,9%
3,1%
A 5 anni
36,9%
16,8%
5 anni
30,8%
12,1 %
Perché un paziente con disfunzione diastolica
asintomatico è a rischio di ricovero per SC acuto?
Fattori precipitanti più frequenti
•
Crisi ipertensiva ( > 160/100)
•
Fibrillazione atriale
•
Infusione eccessiva di liquidi e.v.
•
IM acuta in corso di ischemia miocardica
Vasan, Circulation; 2000;101:2118-21
Disfunzione Diastolica
• Definizione e classificazione : che cos’è
• Diagnosi: come fare diagnosi ?
serve fare diagnosi ?
• Epidemiologia: dimensione del fenomeno
prognosi
• Prevenzione e trattamento:
si può prevenire ?
come si tratta ?
Management della Disfunzione Diastolica
Primary prevention of diastolic heart failure includes
• smoking cessation and
aggressive control of
• hypertension,
• hypercholesterolemia,
• and coronary artery disease.
Lifestyle modifications such as
• weight loss,
• dietary changes,
• limiting alcohol intake,
• and exercise
are equally effective in preventing diastolic and systolic heart failure.
Am Fam Physician 2006;73:841–6
Diagnosis and Management of Diastolic Dysfunction
and Heart Failure
• Diastolic heart failure occurs when signs and symptoms of heart failure
are present but left ventricular systolic function is preserved (i.e., ejection
fraction greater than 45 percent).
• The incidence of diastolic heart failure increases with age; therefore,
50 % of older patients with heart failure may have isolated diastolic
dysfunction.
• With early diagnosis and proper management the prognosis of diastolic
dysfunction is more favorable than that of systolic dysfunction.
• Distinguishing diastolic from systolic heart failure is essential because
the optimal therapy for one may aggravate the other.
• Although diastolic heart failure is clinically and radiographically
indistinguishable from systolic heart failure, normal ejection fraction and
abnormal diastolic function in the presence of symptoms and signs of
heart failure confirm diastolic heart failure.
• The pharmacologic therapies of choice for diastolic heart failure are
angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers,
diuretics, and beta blockers.
Am Fam Physician 2006;73:841–6.
Mortalità annuale : 8.7% vs 18.9%
The Framingham Study: prognosi dello scompenso diastolico.
(73 pz con età X di 72 a, FE>50%)
Vasan RS, JACC 1999;33:1948
Trattamento e Obiettivi Terapeutici
Gli obiettivi terapeutici nei pazienti, con scompenso cardiaco a
funzione sistolica conservata sono:
• 1 – controllo dei valori pressori e regressione della ipertrofia
ventricolare sx ( riduzione del post-carico): ACE – I ; ARBs
• 2 – riduzione della pressione di riempimento ventricolare sx (
riduzione del pre-carico): diuretici, ACE – I, Nitrati, riduzione
del sodio
• 3 – Ripristino (elettrico o farmacologico) del ritmo sinusale
nella fibrillazione Atriale recente o parossistica, per
recuperare la sistole meccanica atriale
• 4 – riduzione della Frequenza Cardiaca per favorire il
riempimento diastolico: Beta-bloccanti, (calcio-antagonisti),
(digitale solo se c’è FA)
• 5 – Controllo Lipidi con STATINE
Quale terapia per il Diabete ?
Farmaco
Vantaggi
Svantaggi
METFORMINA
Cardioprotezione (AMPK)
Ac.lattica
TZD
Migliorano la Funz Diast
NO in NYHA III-IV
SU e Glinidi
Non CI
Blocco precondiz Ischemico
Inbitori delle Glucosidasi
NO CI
Insulina
Migliora la contrattilità
Incretine
GLP1
Migliorano la performance
Miocardica
Alto costo
Inib DDP4
Adattato da Tsujino Am J cardiovasc Drugs 2006
- 14 pazienti con CAD e
funzione ventricolare
preservata
-Trattati con sitagliptin o plcb
(dose singola)
- 75 gr glucosio
- Test da stress con
dobutamina
- Sitagliptin migliora la
frazione di eiezione
rispetto ai controlli,
probabilmente attraverso il
ripristino dell’utilizzo di
glucosio invece di FFA
Diabete e Scompenso cardiaco sono in crescita esponenziale.
La Disfunzione Diastolica asintomatica è molto diffusa e precede
lo Scompenso cardiaco .
Serve fare Diagnosi ? La diagnosi precoce è importante per
prevenire alterazioni strutturali irreversibili che conducono alla
disfunzione sistolica
Come ?
- L’ECO 2D + Doppler Tissutale a tutti ? Sfavorevole rapporto
costo/beneficio
- pro-BNP o BNP (elevato nella DD): test semplice a basso costo ,
utile per screenare i Diabetici da avviare all’ECO 2D.
-AER (elevata nella Disfunzione sistolica) : migliora lo screening
-Ma soprattutto
Trattare aggressivamente
tutti i fattori di rischio
che portano all’HF
Disfunzione Diastolica
CONCLUSIONI:
• Il 50% dei pazienti con Sc Cardiaco ha una disfunzione
diastolica
• La disfunzione diastolica è spesso asintomatica ed è presente
diversi anni prima che compaiano i primi segni clinici
• La disfunzione diastolica di solito precede la disfunzione
sistolica ed ha una migliore prognosi
• La diagnosi precoce è importante per prevenire alterazioni
strutturali irreversibili che conducono alla disfunzione
sistolica
• La Disfunzione Diastolica può trarre beneficio da uno stile di
vita corretto: abolizione fumo, attività fisica, riduzione peso
corporeo….e della circ vita
Am Fam Physician 2006;73:841–6