Dott. ssa Francesca Viazzi
Nefrologia IV anno – 2005
EQULIBRIO IDRO-SALINO
Ripartizione dell' acqua
• Settore extracellulare = plasma e liquido interstiziale
• Settore intracellulare
• acqua totale corporea
600 ml per ogni Kg di peso corporeo ( 60% )
400 ml (2/3) appartengono al liquido intracellulare (LIC)
200 ml (1/3) a quello extracellulare (LEC)
Compartimenti liquidi
Introduzione
2.2 litri /die
+
metabolismo
0.3 litri /die
-
Uscite
0.9 + 1.5 + 0.1 litri /die
=0
Ripartizione degli elettroliti
• Na+ rappresenta il principale jone del LEC
• K+ rappresenta il principale jone del LIC
OSMOLARITA' PLASMATICA (270-290 mOsm /Kg H2O)
2 Na + Glucosio/18 + BUN/2.8
(mOsm/kg H2O)
N.B. Le pressioni osmotiche del LEC sono pressochè simili a quelle del LIC
ed ogni loro modificazione è accompagnata da uno spostamento di acqua
da un settore all'altro.
Bilancio del sodio e dell' acqua libera
• Volemia ed osmolarità sono regolati in maniera
INDIPENDENTE
• Variazioni del VOLUME vengono percepiti da
RILEVATORI che stimolano MECCANISMI di COMPENSO
che agiscono sulla REGOLAZIONE del BILANCIO
SODICO
• Variazioni dell’ OSMOLARITÀ PLASMATICA vengono
percepiti da RILEVATORI che stimolano MECCANISMI di
COMPENSO che agiscono sulla REGOLAZIONE del
BILANCIO IDRICO
Rilevatori e Meccanismi di compenso
Sistema Renina Angiotensina Aldosterone
Chemocettori (Na+)
Barocettori
ALDOSTERONE
principale ormone mineralcorticoide
sintetizzato zona glomerulosa corticosurrene
Na+
1.- stimola il riassorbimento di Na+ nei tubuli distali e collettori
2.- il riassorbimento di sodio è associato a riassorbimento di acqua
3.- principale regolatore di LEC. Regola il contenuto totale di Na+,
mentre l’ADH ne regola la concentrazione plasmatica
K+
1.- stimola l’escrezione di K+ in scambio con Na+
ALDOSTERONE
principale ormone mineralcorticoide
sintetizzato zona glomerulosa corticosurrene
Controllo della secrezione
Asse ipotalamo-ipofisi-Csurrene
SNS
Chemocettori (MD)
Barocettori (JG)
Renina
ACTH e CRH
AT-I
Funzione di base
ALDOSTERONE
AG
Ace
AT-II
[K+] >10%
[Na+] >10% (solo
in caso di
deplezione di
volume)
Extrarenale
Intrarenale
ALDOSTERONE
ALDOSTERONE
Rilevatori e Meccanismi di compenso
IPOTALAMO
Rilevatori e Meccanismi di compenso
IPOTALAMO
Regolazione secrezione di ADH
nicotina, dolore
(Vasopressin)
Volume plasmatico (solo
se >10%) e/o pressione
arteriosa
ADH (ipofisi)
Osmocettori
(ipotalamo)
Osm Plasm
Riassorbimento
di acqua tubuli
collettori
(acquaporine)
Malattie correlate:
1. Diabete Vasocostrizione
insipido centrale
2. Diabete insipido nefrogenico
Regolazione della Sete
Centro della sete Parete anteroventrale del terzo ventricolo
(area AV3V)
La maggior parte degli stimoli che provocano secrezione di ADH
provoca anche SETE
• Iperosmolarità LEC (neuroni centro sete)
• Riduzione Volemia e PA (Volocettori e Barocettori)
• Angiotensina II
• Secchezza cavo orale e mucose esofagee
Soglia della sete: Aumenti della concentrazione di Na di 2 mEq/L
rispetto al valore normale attivano il meccanismo della sete
Meccanismi di compenso
ANF (ANP) - Fattore natriuretico atriale
Utile nella diagnosi di scompenso cardiaco
Inibisce SRAA e ADH
Aumenta filtrato glomerulare
Rene e osmolarità plasmatica
Il rene elimina acqua in eccesso attraverso l’escrezione di urine
diluite
Il rene trattiene acqua mediante l’escrezione di urine concentrate
Il rene controlla l’osmolarità e la concentrazione del sodio
extracellulare
Le condizioni primarie per la formazione di urine concentrate sono:
-alti livelli di ADH
-elevata osmolarità dell’ interstizio midollare
Meccanismo di concentrazione contro corrente
Impermeabilità all’acqua
Riassorbimento attivo di
Na e cotrasporto di K e Cl
Diffusione passiva
di urea
Trasporto attivo di ioni
ADH e aumento permeabilità del tubulo distale e del
collettore all’acqua
Sete
SRAA
SNS
Aldo/ANP
ADH
EDEMA
EDEMA: aumento del volume del liquido interstiziale. E’ necessaria
un’espansione di diversi litri (oltre i 2-3 litri) affinchè l’edema divenga
clinicamente evidente.
Un aumento di diversi Kg. di peso precede in genere la manifestazione clinica.
ASCITE e IDROTORACE si riferiscono all’accumulo di liquido in cavità sierose e
sono da considerarsi manifestazioni particolari di edema.
ANASARCA: indica una forma generalizzata di edema.
Può essere localizzato ad una parte del corpo (+++ zone declivi) o
generalizzato.
Sindromi Edemigene
1.- Sindrome Nefrosica
2.- Cirrosi epatica scompensata
3.- Scompenso cardiaco congestizio
4.- Edema da farmaci
5.- Ostruzione del drenaggio venoso e/o linfatico di arto
6. Edema idiopatico
CIRCULATORY
UNDERFILLING
TEORIA “CLASSICA”
PATOGENESI DELL’EDEMA NELLA
SINDROME NEFROSICA
Varie osservazioni contrastano con la teoria del “vascular underfilling” nella
genesi dell’edema della Sindrome Nefrosica, in cui la ritenzione di sodio è
interpretata come meccanismo di compenso in seguito all’attivazione del
sistema RAA.
1.- Pazienti adulti con SN presentano spesso un volume plasmatico
normale o aumentato e pressione arteriosa aumentata;
2.- I livelli circolanti di ANP sono aumentati suggerendo un “overfilling”
piuttosto che un “underfilling”;
3.- La somministrazione di farmaci che bloccano il sistema RAA non
provocano natriuresi nella maggioranza dei casi.
Pertanto la presenza di ipoalbuminemia e ipovolemia non possono essere
considerate le sole cause di edema in corso di sindrome nefrosica
TEORIA “OVERFILLING”
IPONATRIEMIA
Marilyn Monroe by Andy Warhol 1928-1987
59 aa
IPONATRIEMIA Na+  135 mEq/l
• Dr Jack Orloff conia il termine IPONATRIEMIA (J Clin Invest
1950)
• Fotometro a fiamma introdotto in medicina clinica nel 1952
• compatibile con un volume del liquido extracellulare
normale, aumentato o ridotto, pertanto non sempre
corrisponde al contenuto reale di sodio corporeo.
• E' importante stabilire quale sia il reale volume del LEC al
fine di instaurare una corretta strategia terapeutica.
Osmolalità
(mOsm/Kg/H2O)
Normale
300
Intracellulare
200
100
Extracellulare
0
0
10
20
30
40 VOL (L)
Osmolalità
(mOsm/Kg/H2O)
A. Iponatriemia
1. IPOVOLEMICA
300
200
100
0
2. EUVOLEMICA
3. IPERVOLEMICA
sodiemia 124 mEq/L
IPONATREMIA
Classificare ipoNa+
Iponatremia con aumentata osmolarità
es. iperglicemia
Iponatremia con ridotta osmolarità = VERA
Stati ipovolemici: eliminazione di Na per via gastroenterica o
renale (es. m. di Addison)
Stati ipervolemici: scompenso cardiaco, cirrosi, s. nefrosica,
(escludere polidipsia psicogena)
Stati euvolemici: SIADH
Iponatremia con normale osmolarità
Pseudo-iponatremia
Presenza di concause di iponatremia
Iponatremia con aumentata osmolarità
Aumento delle osmoli extracellulari, con conseguente passaggio di acqua
dal compartimento intracellulare al compartimento extracellulare
Possibile causa: IPERGLICEMIA
H2O
Per ogni 100 mg/dl di glicemia sopra i 100 mg/dl, il sodio plasmatico
diminuisce di 1,6 meq/l.
Na+corretto = Na+osservato + ((glicemia - 100) / 100) x 1,6
(es. ad un valore di sodio di 135 mEq associato a 500 mg/dl di glicemia,
corrisponderà un valore corretto di 135 + (1,6 x 4 ) = 135 + 6,4 = 141,4 mEq/l)
Iponatremia con normale osmolarità
Valutare in prima istanza la possibilità di PSEUDO-IPONATREMIA
Ipertrigliceridemia
Chilomicronemia
Paraproteinemie
CAUSE IPONATRIEMIA VERA Na+  135 mEq/l



con volume extracellulare ridotto o disidratazione globale (perdite
prolungate e non compensate di acqua e sodio)

perdite extrarenali:
vomito
diarrea
ustioni estese
sequestro compartimentale (occlusione intestinale, pancreatite, peritonite)

perdite renali:
abuso di diuretici
malattie renali con perdita di Na
con volume extracellulare normale o iperidratazione cellulare

apporto idrico eccessivo
iatrogeno ( eccessiva e/o rapida somministrazione di acqua nelle IRA ed IRC,
etc)
schizofrenia

in alcune malattie:
SIADH
ipocorticosurrenalismi
ipotiroidismo
grave ipopotassiemia
con volume extracellulare aumentato
scompenso cardiaco congestizio
sindrome nefrosica
sindromi proteino-disperdenti
cirrosi epatica
iatrogena (infusione incongrua di liquidi in pazienti edematosi)
TERAPIA IPONATRIEMIA
• Valutare sempre con attenzione lo stato di
IDRATAZIONE
Da dove cominciare?
Valutazione dello stato di idratazione della paziente
Ipovolemia: Cute secca e anelastica, ipotensione,  creatinina
e azoto
Ipervolemia: Edemi
Normovolemia: Assenza di edemi, normotensione
Presenza di elementi clinici che possono spiegare
l’iponatremia
Iponatriemia ipotonica (Na <135, POsm <270)
IpoNA Ipovolemiche
IpoNA Ipervolemiche
IpoNA Isovolemiche
Sodiuria
Sodiuria
Sodiuria
<10 mEq/L
>20 mEq/L
Perdite GI,
sequestro
Perdite
urinarie
Soluzioni ISOtoniche
di Na o lievemente
Ipertoniche
<10 mEq/L
Stati edematosi
con ipovol. Effic.
>20 mEq/L
IRC
Restrizione di H2O e Na
+ Diuretici
>20 mEq/L
SIADH
Polidipsia
Restrizione di H2O
+ Furosemide e 2-3
volte saline
TERAPIA IPONATRIEMIA
• Valutare sempre con attenzione lo stato di IDRATAZIONE
• Valutare sempre con attenzione la rapidità di insorgenza
dell’iponatriemia
• Calcolo deficit totale di Na+ :
(Na+ desiderato - Na+attuale) x peso (kg) x 0,6
• Le soluzioni ipertoniche vanno riservate solo ai pazienti con
natriemia <= 120 mEq/l e gravemente sintomatici per disturbi
del SNC (convulsioni e coma).
QUALI SONO I RISCHI DEL TRATTAMENTO DEL’ IPONATRIEMIA SEVERA?
Sodium correction in
48 hrs
Correzione troppo rapida
Complicati
Non complicati
Sodium correction in 24 hrs
From: Sterns et al, J Am Soc Nephrol, 1994
Effetti delle variazioni di osmolarità sulla cellula
Effetti delle variazioni di osmolarità sul SNC
A
normalità
iponatriemia
B
A: isotonia-barriera ematoencefalica;
B: iponatriemia (<120 mEq/L); il neurone e gli astrociti sono rigonfi, i
soluti intracellulari diluiti
TERAPIA SIADH
Velocità di correzione Na: 0.6 mEq/L/h (14 mEq/L/24 h)
RISCHIO
MIELINOLISI CENTRALE PONTINA
QUALI SONO I RISCHI DEL TRATTAMENTO DEL’ IPONATRIEMIA SEVERA?
Mielinolisi Pontina
From: Tomlinson et al, QJMed, 1976
LA PAZIENTE VIENE SOTTOPOSTA A
RESTRIZIONE IDRICA E NEL GIRO DI
POCHI GIORNI VIENE OTTENUTA
NORMALIZZAZIONE DELLA SODIEMIA
Iponatriemia Severa
• Na <115-118 mEq/L
• La distinzione tra iponatriemia moderata e severa è
giustificata dall’alta morbilità e mortalità
• Segni e sintomi
--Iponatriemia cronica: Anoressia, nausea, vomito,
stanchezza, crampi muscolari, cefalea, difficoltà alla
concentrazione e perdita della memoria
-- iponatriemia acuta: Confusione, allucinazioni,
obtundimento, incontinenza fecale e urinaria, insuf.
resp., coma, epilessia
IPONATRIEMIA SEVERA ACUTA E’ ASSOCIATA A EDEMA CEREBRALE
From: Gross P, Kidney Int. 2001
IPONATRIEMIA SEVERA CRONICA NON E’ ASSOCIATA A EDEMA CEREBRALE
116 mEq/L
From: Gross P, Klin Whochenschr.1989
Iponatriemia Severa
In particolare vanno trattati i pazienti
1. affetti da SIADH
2. post chirurgici con iponatriemia sintomatica secondaria
dovuta a somministrazione non indicata di acqua libera
3. anziani in trattamento con tiazidici
4. psicotici in sovraccarico idrico
5. soggetti che assumono farmaci che alterano la capacità
renale di eliminare acqua.
IPONATREMIA NEL 3% DEI PAZIENTI RICOVERATI
NEL 40% DEI CASI LA CAUSA E’ SIADH
CAUSE DI SIADH
SECREZIONE ECTOPICA DI ADH
Es. ETP polmone a piccole cellule, pancreas, duodeno, vescica,
prostata, linfoma.
MALATTIE DEL SNC
Es. tumori, trombosi, emorragie, infezioni virali/batteriche
MALATTIE POLMONARI
Es. tumori, polmoniti, TBC, fibrosi cistica, asma
IPOTIROIDISMO, IPOSURRENALISMO
FARMACI
Es. morfina, carbamazepina, clofibrato, vincristina, vinblastina,
aloperidolo, bromocriptina; (> secrezione ADH)
FANS, ciclofosfamide, clorpropamide (> sensibilità all’ADH)
ALTRO nicotina, stress, dolore, nausea
Fattori che alterano il bilancio idrosalino nei pazienti
sottoposti a interventi chirurgici
Elevati livelli di ADH

Volume deplezione

Nausea

Dolore

Diretto stimolo chirurgico
Riassorbimento renale di H2O
Aumento riassorbimento tubulare di H2O per
- volume deplezione preesistente
- perdita di sangue durante intervento
- ipotensione
Introduzione eccessiva di H2O

Reidratanti ipotoniche

Fluidi di irrigazione
Farmaci

Diuretici tiazidici

Antiemetici

Narcotici
Complicanze nei pazienti sottoposti a
interventi chirurgici
600
25 million
500
400
300
1%
250,000
200
50,000
100
25,000
0
Totale interventi Iponatriemia
in USA
postoperatoria
Encefalopatia
Iponatriemica
Danno cerebrale
permanente o morte
Trattamento Iponatriemia
Molto importante PREVENIRE evitando infusione di liquidi ipotonici
Misurare osmolarità plasmatica per confermare ipoosmoticità
Se SINTOMI e/o ACUTA (intento correggere <1-2 mEq/h)
- Iniziare infusione di soluzioni ipertoniche (2-3 volte saline)
- Usare una pompa infusionale
- Monitorare condizioni del paziente e natriemia ogni 2 ore
- Rallentare correzione quando raggiunti 126-130 mEq/L
- Interrompere ipertonica quando
scomparsi sintomi
correzione più rapida di 20-24 mEq in 48 ore
corretti 20-25 mEq
- Evitare iper/normonatriemia nei primi 5 giorni di terapia
Se ASINTOMATICA e/o CRONICA (intento correggere <0,5 mEq/h)
- Restrizione idrica
- Terapia disordini sottostanti
- Ipertonica solo se Na <115- 118 mEq/L
TERAPIA SIADH
Iponatremia asintomatica:
Restrizione idrica
Iponatremia sintomatica (<120/125 mEq/L):
Salina isotonica/ipertonica (3%) +
Furosemide
Altri farmaci:
Demeclociclina
Carbonato di litio
Urea
(V2 antagonisti)
TERAPIA IPONATRIEMIA
• Se presenza di edemi o SIADH, può essere opportuno l’utilizzo di
diuretici
• Negli anni ’80 circa 600 peptidi antagonisti dell’ADH
• Nel 1993 antagonista dell’ ADH derivato dalle benzodiazepine….
Nascono gli ACQUARETICI V2 antagonists
Placebo
Acquaretic
Furosemide
600
500
300
200
100
0
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
-0,2
-0,4
-0,6
Na excretion, mEq/4h
400
Clear H2O, ml/min
Urine volume, ml/4h
TERAPIA IPONATRIEMIA
140
120
100
80
60
40
20
0
Aldosterone regola i volumi
ADH regola osmolarità
Osmolalità
(mOsm/Kg/H2O)
Normale
300
Intracellulare
200
100
Extracellulare
0
0
10
20
30
40 VOL (L)
Osmolalità
(mOsm/Kg/H2O)
A. Iponatriemia
1. IPOVOLEMICA
2. EUVOLEMICA
3. IPERVOLEMICA
2. EUVOLEMICA
3. IPERVOLEMICA
300
200
100
0
B. Ipernatriemia
Osmolalità
(mOsm/Kg/H2O)
1. IPOVOLEMICA
300
200
100
0
Ipernatriemia e riduzione volemia
Riduzione 10%
vol. circolante.
Aumento 2% osm. pl.
Riduzione 20-30%
pressione art.
+
Osmocettori SNC
Barocettori
Tono vagale
-
+
+
+
Secrezione ADH
Angiotensina II
+
Antidiuresi
Aldosterone
Conservazione di acqua
Riassorbimento di Na
-
Centro della sete
Assunzione di acqua
ANP
 Volume circolante
 Osmolarità plasm.
ANP
Ipernatriemia(Na >135 mEq/L, POsm >290mOsm/Kg H2O)
IperNA Ipovolemiche
IperNA Isovolemiche
IperNA Ipervolemiche
Sodiuria
Sodiuria
Sodiuria
<10 mEq/L
>20 mEq/L
Diarrea
osmotica
Diuresi
osmotica
Soluzioni ISOtoniche
di Na e poi
Ipotoniche
<10 mEq/L
Perdite insensibili
>20 mEq/L
Diabete
insipido o
nefrogeno
Aument. apporto di H2O
>20 mEq/L
Iatrogene
Iperaldosteronismo
Diuretici