CONTROLLO ORMONALE DEL METABOLISMO GLUCIDICO DA
PARTE DI GLUCAGONE, ADRENALINA E INSULINA
QUESTI ORMONI REGOLANO IL FLUSSO DEI METABOLITI
NELLA GLICOLISI, NELLA GLICOGENO-SINTESI, NELLA
GLIGENO-LISI E NELLA GLUCONEOGENESI.
AGISCONO IN FUNZIONE DELLA CONCENTRAZIONE
PLASMATICA DI GLUCOSIO (GLUCAGONE, INSULINA), O DI
STIMOLI NERVOSI (ADRENALINA).
Concentrazioni plasmatiche di glucosio
inferiori a quelle normali (~ 5 mM)
Condizioni di stress fisico, mentale o
emotivo: stimolazione nervosa
Digiuno prolungato
Produzione e secrezione di
adrenalina da parte della
midollare surrenale
Produzione e secrezione di
glucagone da parte del
pancreas (cellule α)
Inibisce la secrezione
di insulina da parte del
pancreas (cellule β)
stimola la
GLUCONEOGENESI
epatica
Recettori epatici
associati a proteine Gs
stimola la
GLICOGENOLISI epatica
INNALZAMENTO DELLA
GLICEMIA
Recettori su vari tessuti,
muscolo ricco di recettori β
associati a proteine Gs
stimola la
GLICOGENOLISI
muscolare
Incremento della
GLICOLISI e produzione
di ATP nel muscolo
Stimola la
GLUCONEOGENESI
renale
Nelle cellule muscolari stimolate dall’adrenalina è attiva la glicolisi
NEL MUSCOLO: NON ESISTE LA G6P-FOSFATASI, IL GLUCOSIO 1-P
CONVERTITO IN GLUCOSIO 6-P ED E’ INDIRIZZATO
VERSO IL FLUSSO GLICOLITICO PER PRODURRE
ATP E FAR FRONTE ALLE ESIGENZE DELLE CELLULE
MUSCOLARI
Negli epatociti stimolati dal glucagone la glicolisi è inibita.
NEL FEGATO: IL GLUCOSIO 1-P CONVERTITO IN GLUCOSIO 6-P VIENE
DEFOSFORILATO E RILASCIATO NEL CIRCOLO EMATICO.
GDP
Proteine G
stimolatorie
GTP
+ PPi
Il segnale è trasmesso al 2° messaggero
e amplificato attraverso una cascata di
fosforilazioni
Concentrazioni plasmatiche di
glucosio superiori a quelle normali
(~ 5 mM)
Produzione e secrezione di insulina da
parte del pancreas (cellule β)
Effetto dell’insulina sul metabolismo
glucidico:
a) Inibizione secrezione di glucagone
b) Captazione del glucosio plasmatico
(attiva i trasportatori di membrana
nei tessuti insulino-sensibili)
c) Attivazione della esochinasi
d) Accumulo di glucosio sottoforma di
glicogeno (epatico e muscolare)
e) Attivazione della glicolisi
f) Inibizione della gluconeogenesi.
Recettore tirosin-chinasico: formato da 2 dimeri che si
associano in seguito al legame con l’insulina e si
autofosforilano. Il recettore attivato fosforila a sua volta
diverse proteine citosoliche (IRS = substrati del recettore
insulinico)
Sono attivate
diverse cascate
di eventi cellulari
varie cascate di
fosforilazione/defosforilazione
Uno degli IRS è la FOSFATIDIL-INOSITOLO 3’-CHINASI (PI3’-K)
che produce FOSFATIDIL-INOSITOLO 3,4,5-TRIFOSFATO (PIP3)
È il 2° messaggero intracellulare responsabile
del controllo del metabolismo glucidico da
parte dell’insulina
fosforila e INIBISCE la
PROTEINA FOSFATASI-1
(PP1) che è inibita anche
dal legame con l’inibitore I-1
GDP
GTP
Proteine G
stimolatorie
+ PPi
fosforila e INIBISCE
Ca2+
Attivata dalla
fosforilazione e dal
legame con il Ca2+
- OH
Glicogeno
Defosforilata
inattiva
Glicogeno
Fosforilata
attiva
Controllo del metabolismo del glicogeno da parte del glucagone/adrenalina:
Attivazione della cascata di fosforilazione mediata da Gs – cAMP – PKA
Fosforilazione della FOSFORILASI CHINASI
ATTIVATA
Fosforilazione della GLICOGENO FOSFORILASI
Attiva nella forma a fosforilata
Degradazione del glicogeno
Fosforilazione della GLICOGENO SINTASI
(Fosforilata sequenzialmente da varie chinasi,
tra cui la principale è la glicogeno sintasi
chinasi 3 (GSK3))
Inattiva nella
forma fosforilata
Fosforilazione della
PROTEINA FOSFATASI-1 (PP1)
(inibita anche dal legame con l’inibitore I-1)
Inattiva nella forma
fosforilata
Fosforila e inibisce
la GSK-3
Attivata la proteina
fosfatasi-1 (PP1)
Inibisce per
defosforilazione la
Fosforilasi chinasi e la
Glicogeno fosforilasi
(GSK-3)
Forma
defosforilata
attiva
GSK-3 inattiva
Forma
fosforilata
inattiva
Controllo ormonale della gluconeogenesi
Glucagone: attiva la gluconeogenesi e inibisce la glicolisi
Insulina: attiva la glicolisi e inibisce la gluconeogenesi
1) Controllo a lungo termine (espressione dei geni codificanti gli enzimi glicolitici e
gluconeogenici).
Regolata positivamente dal
FOSFOENOLPIRUVATO CARBOSSICHINASI (PEPCK)
glucagone che ne induce la
L’insulina riduce la velocità di sintesi della PEPCK,
spegne la gluconeogenesi
trascrizione genica favorendo la
gluconeogenesi (digiuno
prolungato).
2) Controllo a breve termine sulla glicolisi/gluconeogenesi: PIRUVATO CHINASI
Sotto controllo ormonale negli epatociti e nelle cellule intestinali dei mammiferi
È defosforilata e ATTIVATA da una
proteina fosfatasi stimolata
dall’insulina in risposta a un’alta
[glucosio] ematica
Favorita la glicolisi
È fosforilata e INIBITA dalla PKA, attivata a
sua volta dal glucagone in risposta a una
bassa [glucosio] ematica
Favorita la gluconeogenesi
epatica.
3) Controllo a breve termine sulla glicolisi: 2a tappa irreversibile della
gluconeogenesi e della glicolisi
FosfoFruttochinasi 1
H
glicolisi
gluconeogenesi
β-D-Fruttosio 1,6-bisfosfato
(F1,6P)
Fruttosio 1,6bisfosfatasi 1
Una delle due vie deve prevalere sull’altra altrimenti avremmo un ciclo futile. Quale
delle due prevale è determinato regolando l’attività dei due enzimi:
Fosfofruttochinasi 1 (PFK1)
Fruttosio 1,6-bisfosfatasi (FBPasi-1)
Il MODULATORE che agisce è il
FRUTTOSIO 2,6-BISFOSFATO
Attiva la PFK-1
Inibisce la FBPasi-1
Incrementa la glicolisi
Il fruttosio 2,6-bisfosfato è prodotto dall’azione di un enzima bifunzionale:
PFK-2/FBPasi-2
Quando l’enzima è fosforilato è attiva la funzione fosfatasica (FBPasi-2)
si riduce il livello di fruttosio 2,6-bisfosfato
Quando l’enzima è defosforilato è attiva la funzione chinasica (PFK-2)
aumenta il livello di fruttosio 2,6-bisfosfato
Punto critico del controllo ormonale della gluconeogenesi è la
fosforilazione/defosforilazione dell’enzima bifunzionale PFK2/FBPasi2
Fruttosio 2,6bisfosfato
La PKA attivata dal glucagone fosforila
PFK2/FBPasi2 attivando la fosfatasi: la
gluconeogenesi è stimolata.
Fruttosio 6fosfato
PFK-1
+ attiva
Accelera la
glicolisi
Fruttosio 6fosfato
La PFK-1
non è
stimolata
Fruttosio 2,6bisfosfato
L’insulina attiva una fosfatasi che mantiene
defosforilato PFK2/FBPasi2 e attiva la chinasi:
la gluconeogenesi è inibita