EPILESSIA AUTOSOMICA
DOMINANTE
TEMPORALE LATERALE:
aspetti clinici e genetici
Lia Santulli, Federico II , Napoli
Ereditarietà autosomica dominante,
a penetranza incompleta (67%)
Esordio nell’adolescenza o giovane
età adulta
Crisi focali a prevalente semeiologia
uditiva
Crisi secondariamente
generalizzate, prevalentemente in
sonno
RM cerebrale negativa
EEG: modeste anomalie temporali o
negativi
Crisi lievi, con in genere buona
risposta agli AEDs
Sindrome clinica
ad andamento
“CRONICO” con
comportamento
“BENIGNO”
Autosomal Dominant Lateral Temporal Epilepsy
Michelucci 2009, Nobile et al 2010
Gruppo omogeneo di pazienti con:
• TLE con sintomi uditivi
•Non anomalie strutturali
• Assenza di familiarità
 Mutazioni de novo di LGI 1 si ritrovano in circa 12 % dei pazienti IPEAF
gene
proteina

Nel 50% delle famiglie ADLTE (30% di quelle Italiane) sono descritte
mutazioni in LGI1

Famiglie non mutate clinicamente sovrapponibili (ETEROGENEITÀ
GENETICA).
(Michelucci et al 2003, Michelucci et al 2013)
Le mutazioni
testate
compromettono la
secrezione della
proteina.
(da Nobile et al 2009, modificato)
(Fukata et al 2012)
 Pazienti afferenti al Centro dell’ Epilessia dal 2008
al 2012:
 530 prime diagnosi di Epilessia Focale secondo l’ILAE
1989
 270 di Epilessia del Lobo Temporale
pazienti con crisi a semeiologia
suggestiva di origine dal lobo
temporale laterale
4 sintomatici
11 IPEAF
 diagnosi di epilessia parziale con evidenza di
trasmissione autosomica dominante;
 semeiologia critica suggestiva di un origine dal lobo
temporale dorso-laterale (aura uditiva, afasica,
vertiginosa) in almeno un membro della famiglia ;
 assenza di segni neurologici focali e di anomalie
strutturali dell’encefalo;
 consenso all’esecuzione dell’indagine genetica per la
ricerca di mutazioni in LGI1.
 Tutti i pazienti hanno effettuato:
 Anamnesi ed EON (accurata definizione della
semeiologia critica secondo Choi et al 2006)
 Video-EEG (di base e dopo veglia)
 RM encefalo
 Test genetico
 Sequenziamento esoni, CNVs analysis, MLPA, realtime qPCR
 Test di secrezione (fam. A e B)
 Alcuni pazienti (fam. A e B) hanno effettuato una
valutazione psichiatrica strutturata:
 SCID I; SCID II; SAR: Scala Alessitimica Romana, BIS-11:
Barratt Impulsivity Scale-11, BDI: Beck Depression Inventory,
STAY-Y: State Trait Anxiety Index.
 Quattro nuove famiglie per un totale di 71 individui , di cui
18 affetti (3 deceduti)
 Età di esordio: range 9-78 anni, media 22.9
 Nessun antecedente degno di nota in anamnesi patologica
remota (in particolare non CF)
 Crisi generalizzate 15/18 pazienti, Crisi focali in 14/18,
entrambe 11/18
 Bassa frequenza episodi critici
 Ottima risposta alla terapia AEDs (10/15 pz seizure-free)
 Ricaduta alla sospensione, quando tentata (tranne
in un caso)
 EEG: una registrazione critica, intercritico positivo
in 7 pazienti, con anomalie parossistiche in 4
 Nei pazienti che hanno effettuato la valutazione
psichiatrica strutturata:
 Tutti almeno una diagnosi di Asse I o Asse II
(Disturbo Bipolare, Personalità Borderline,
Disturbo del Comportamento Alimentare nas)
 Tutti punteggi elevati alla Scala di Barratt (BIS-11
tra 67 e 87): discontrollo degli impulsi
 Non depressione
A
B
C
 FAM. A: c.1219C>T
Arg407Cys
 FAM. B: c.1138A>G
T380A
•Aa conservati
•Segregano col fenotipo
•Alta patogenicità (Polyphen)
•Non identificate
rispettivamente in 220 e
130 controlli sani
•Non compromettono la
secrezione
Normale
B
A
Mutato
c.1138 A>G
G
 FAM. C:
 FAM. D:
NON MUTAZIONI
AL
SEQUENZIAMENTO
DEGLI ESONI di LGI1
LGI1 esone 2
CMA
DELEZIONE
PRIMI 4
ESONI
MLPA
DELEZIONE
ESONE 2
Normale
Deleto
LGI1 esone 2
 Le forme familiari costituiscono il 30% delle epilessie a
semeiologia uditiva nella nostra casistica ambulatoriale.
 Diagnosi di ADLTE meno rara di quanto riportato in
Letteratura.
 Criteri di diagnosi meno stringenti, massima attenzione
anamnestica alle manifestazioni accessuali minori.
 Elevata frequenza di crisi generalizzate in sonno e rischio
di misdiagnosi di epilessia generalizzata idiopatica.
 Clinicamente (età di esordio, benignità dell’epilessia, etc), le
nostre famiglie sono simili a quelle descritte in Letteratura, ad
eccezione di una minore frequenza complessiva di sintomi
uditivi.
 Importante e specifica comorbidità psichiatrica (discontrollo
degli impulsi), che potrebbe rientrare nel fenotipo dell’ADLTE.
 Dal punto di vista genetico: quattro nuove mutazioni con
interessanti peculiarità
 Due mutazioni missense che non compromettono
significativamente la secrezione
 Due delezioni individuate nelle famiglie negative al
sequenziamento degli esoni
 Assenza di correlazioni genotipo-fenotipo.
Ampliamento dello spettro delle manifestazioni
cliniche nell’ADLTE, associata a mutazioni di LGI1.
Attenzione alla comorbidità psichiatrica.
Indicazioni per proseguire lo studio genetico nelle
famiglie negative al sequenziamento degli esoni
(ricercare le delezioni!)
Una migliore definizione fenotipica delle famiglie ADLTE e
l’identificazione e caratterizzazione funzionale di nuove
mutazioni possono contribuire alle conoscenze sui meccanismi
fisiopatologici di LGI1 nell’epilessia.
GRAXIE DELL’ATTENZIONE!