FARMACI ANTIARITMICI
Indications for Treatment
One typically treats those arrhythmias that:



CO
- asynchronization (multifocal VT, VFib)
Are likely to convert to a more serious arrhythmia
- contractions too infrequent (bradycardia)
Cause
vascular
stasis
- AFlutter
contractions
frequent (tachycardia)
 too
VTach
- AFib
 thrombus
 embolus
- Sustained
VTCardioversion
VFib
(Rx: anticoagulate for 2-3 weeks prior to DC cardioversion)
Berne & Levy 1996
Treatments for Arrhythmias

Electrical
- DC Cardioversion (AFib, VT, VFib)
 Carotid
Sinus
Massage
- Implantable
Cardioverter-Defibrillators
(ICD) (VT, VFib)
- Rx. For PSVT
- Pacemaker
(SAN Dx., AVN Block)
(can also  vagal tone by:
pressure,
diving reflex,
 Catheter-mediated
or occular
surgical
ablation
ValSalva,
phenylephrine,
edrophonium)
-Rx.
For AVN
bypass tracts,
WPW

Life style modification
-  “Type A” behavior
 Drugs
-  smoking, weight, hypertension, etc.
C
SISTEMA
CARDIOVASCOLARE
C. SISTEMA CARDIOVASCOLARE

C01
TERAPIA CARDIACA
-
C01A
Glicosidi Cardiaci
-
C01B
Antiaritmici, Classe I e III
-
C01E
Altri preparati cardiaci

C07
BETABLOCCANTI

C08
CALCIOANTAGONISTI
- C08D
Calcioantagonisti selettivi con effetto cardiaco diretto
Potenziale d’Azione
+25
-100
Na+out/
K+in
Na+ in
Ca++ in
K+ out
Na+out/ K+in
Potenziale d’Azione






Riposo: -60 -95 mV
 Pompa Na-K ATPasi dipendente: 3Na est. vs 2 K in
Depolarizzazione al potenziale soglia: -40 -60 mV
Depolarizzazione rapida (fase 0): +10-20 mV
 Apertura canali del Na (miocardio atriale e ventric.)
 Apertura canali Ca (nodo SA ed AV)
Ripolarizzazione rapida (fase 1): 0 mV
 Inattivazione canali del Na
Plateau (fase 2): 0 mV
 Apertura canali del Ca / Contrazione cellulare
Ripolarizzazione (fase 3): -60 -95 mV
 Inattivazione corrente in di ioni positivi
 Apertura canali del K
Arrhythmia

Heart condition where disturbances in



Pacemaker impulse formation
Impulse conduction
Combination of the two
Results in rate and/or timing of contraction of
heart muscle that is insufficient to maintain
normal cardiac output (CO)
To understand how antiarrhythmic drugs work,
need to understand electrophysiology of
normal contraction of heart
Normal heartbeat and atrial arrhythmia
Normal rhythm
Atrial arrhythmia
AV septum
Ventricular Arrhythmia

Ventricular arrhythmias are
common in most people and are
usually not a problem but…

VA’s are most common cause of
sudden death

Majority of sudden death occurs in
people with neither a previously
known heart disease nor history of
VA’s

Medications which decrease
incidence of VA’s do not decrease
(and may increase) the risk of
sudden death treatment may be
worse then the disease!
Contraction of
ventricles
Contraction
of atria
Repolarization of
ventricles
Differences between nonpacemaker and pacemaker
cell action potentials


PCs - Slow, continuous depolarization during rest
Continuously moves potential towards threshold for a
new action potential (called a phase 4 depolarization)
Mechanisms of Cardiac Arrhythmias

Result from disorders of impulse
formation, conduction, or both

Causes of arrhythmias





Cardiac ischemia
Excessive discharge or sensitivity to
autonomic transmitters
Exposure to toxic substances
Genetic (channelopathies)
Unknown etiology
Disorders of impulse formation

No signal from the pacemaker site

Development of an ectopic pacemaker




May arise from conduction cells (most are capable of
spontaneous activity)
Usually under control of SA node  if it slows down too much
conduction cells could become dominant
Often a result of other injury (ischemia, hypoxia)
Development of oscillatory afterdepolariztions


Can initiate spontaneous activity in nonpacemaker tissue
May be result of drugs (digitalis, norepinephrine) used to treat
other cardiopathologies
Disorders of impulse conduction

May result in


Bradycardia (if have AV block)
Tachycardia (if reentrant circuit occurs)
Reentrant
circuit
Aritmie cardiache e canalopatie (channelopathies)
Circulation. 2007;116:2325-2345
Sindrome di Brugada

E’ una patologia che può provocare sincopi e morte
cardiaca improvvisa in soggetti di giovane età
(tipicamente tra la terza e quarta decade di vita),

Quadro elettrocardiografico: di sopraslivellamento del
tratto ST nelle derivazioni precordiali destre associato a
blocco di branca destra

modalità di trasmissione di tipo autosomico dominante.

nel 1998 mutazioni sul gene SCN5A, sono state
dimostrate in alcune famiglie con SB. Al contrario di
quanto accade per le mutazioni di SCN5A che causano
LQT3, esse portano ad una perdita parziale o totale di
funzione del canale, e quindi ad una riduzione della
corrente del sodio.
Meccanismi D’Azione Degli
Antiaritmici


Aumentato automatismo
 Riduzione frequenza di scarica focus ectopico
 Rallentamento depolarizzazione diastolica
 Innalzamento potenziale di soglia
 Aumento depolarizzazione a riposo
Aritmie da rientro
 Eliminazione blocco unidirezionale
 Aumento velocità di conduzione
 Miglioramento / omogeneizzazione velocità di cond.
 Creazione blocco bidirezionale
 Rallentamento velocità di conduzione
 Allungamento periodo refrattario
Classificazione dei Farmaci
Antiaritmici (I)




Classe I: Bloccanti canale del Na
Classe IA:
 Riduzione Vmax ed aumento durata PdA (chinidina,
procainamide, diisopiramide)
Classe IB:
 Vmax invariata e riduzione durata PdA
(lidocaina, mexiletina, tocainide, moricizina)
Classe IC:
 Moderata riduzione Vmax, marcato rallentamento velocità di
conduzione, allungamento del periodo refrattario
(flecainide, propafenone)
Classificazione dei Farmaci
Antiaritmici (II)

Classe II: Beta Bloccanti
(propranololo, metoprololo, atenololo...)

Classe III: Bloccanti del canale del K con rallentamento della
ripolarizzazione
(amiodarone, bretilio, dofetilide, ibutilide, sotalolo*)

Classe IV: Calcioantagonisti
(verapamile, diltiazem)
Effetto proaritmico

Aggravamento aritmia preesistente

Induzione di nuova aritmia

Modifica caratteristiche circuito di rientro

Aumento della disomogeneità tra diverse aree di miocardio

Induzione di postdepolarizzazioni
Chinidina (I)



Effetti elettrofisiologici diretti
 Rallentamento fase 0 (depolarizzazione rapida)
 Allungamento PdA
 Allungamento Periodo Refrattario
 Lieve eff. inotropo negativo
Effetti neurovegetativi
 Vagolitica:  freq. cardiaca/  vel conduz AV
 Alfa bloccante: vasodilatazione /  att. simpatica riflessa / 
freq. cardiaca/  vel conduz AV
Modificazioni ECGrafiche
 Frequenza sinusale / conduz. AV : =
 Durata QRSe QT: 
Chinidina (II)



Forme farmaceutiche
 Solfato, poligalatturonato, cloridrato, gluconato
Dosi:
 Chinidina solfato: 300-600 mg ogni 6 ore
 Steady state in 24-48 ore
Indicazioni:
 Tachiaritmie sopraventricolari e ventricolari
 Cardioversione FA
 Associazione con dig, betablocc, verapamile !
 Profilassi recidive di FA
  mortalità vs placebo! (2.9 vs 0.8%: 12/413 vs 3/387
pazienti) (Coplan et al. Circ.1990)
Chinidina (III)

Effetti collaterali
 Causa di sospensione terapia nel 30% dei casi




Gastroenterici
SNC (cefalea, acufeni, parestesie, confusione...) (cinconismo)
Ematologici (trombocitopenia, anemia emolitica)
Cardiaci
 Bradicardia / disturbi conduzione AV
 Tachiaritmie (0.5-2% dei casi)
• Torsioni di punta / T.V. / F.V.
Altri antiaritmici della classe IA


Procainamide
 Rispetto alla chinidina:
 Simili effetti (inclusi quelli proaritmici)
 Minore durata d’azione (circa 4 ore)
Diisopiramide
 Rispetto alla chinidina:
 >>> Effetto inotropo negativo
 >>> Effetto vagolitico (possibilità di secchezza fauci,
ritenzione urinaria, stipsi, glaucoma...)
 Utilizzato nella cardiomiopatia ipertrofica
Lidocaina (I)



Effetti elettrofisiologici diretti
 assenti sulla fase 0 (depolarizzazione rapida)
 PdA
  Periodo Refrattario
  Periodo Refrattario Relativo (PReff/PdA)
 Nessun effetto inotropo negativo
Effetti ECGrafici e neurovegetativi
 assenti
 Attività bloccante dei canali Na in presenza di acidosi,
tachicardia, depolarizzazione, > K extr, ischemia
 Omogeneizzazione caratteristiche elettrofisiologiche aree
ischemiche e non
Lidocaina (II)




Metabolismo
 Epatico
Via di somministrazione e posologia
 e.v.
 bolo di 1-2 mg/kg (circa 100 mg) ripetibile
 infusione a 1-4 mg/min
Indicazioni
 Tachiaritmie soprattutto dell’IMA
Effetti collaterali
 SNC: vertigini, parestesie, confusione, convulsioni, coma
Mexiletina (e tocainide)




Effetti elettrofisiologici diretti
 Simili alla lidocaina
Possibilità di somministrazione anche orale
Indicazioni
 Tachiaritmie ventricolari
 Efficacia scarsa ( 5-50% per os)
 Possibilità d’associazione con farmaci delle classi I e III
Effetti collaterali
 SNC: simili alla lidocaina
 Gastroenterici: pirosi, nausea, vomito...
 Proaritmico (tocainide)
Propafenone e flecainide

Effetti elettrofisiologici e miocardici

 velocità depolarizzazione rapida (fase 0)

() durata Potenziale d’Azione

 Periodo refrattario effettivo

 Velocità di conduzione

 Contrattilità miocardica


Lieve attività betabloccante e calcioantagonista
Modificazioni ECGrafiche

 = Frequenza sinusale

 intervallo PR (conduzione AV)

 durata QRS e QT
Propafenone e flecainide (II)



Indicazioni
 Trattamento acuto e cronico
 Aritmie ipercinetiche sopra- e ventricolari
 Cardioversione della fibrillazione atriale (associazione con
digitale...)
 Profilassi recidiva di FA
Posologia (propafenone)
 orale: 150-300 mg x 3/die
 e.v.: 0.5-2 mg/kg in 3-5 min+infusione a 1-2 mg/min
Effetti indesiderati
 Bradicardia, blocchi AV, blocchi di branca
 Effetto proaritmico
 Insufficienza cardiaca
CAST Trial: Metodi




Presupposti
 La frequenza e complessità dell’extrasistolia ventricolare è
predittiva della mortalità nel postinfarto
Ipotesi
 La soppressione delle aritmie ventricolari con la terapia
antiaritmica determina una miglior prognosi
Casistica
 2372 infartuati (6 giorni-2 anni) con extrasistolia ventricolare
frequente (> 6 BPV/ora) e riduzione lieve-moderata della
funzione VSinx (FE < 40-50%)
Protocollo
 Somministrazione in doppio cieco di placebo o dell’antiaritmico
dimostratosi preliminarmente efficace nel sopprimere l’aritmia (>
80% riduzione BPV)
CAST
Trial:
Risultati
Incidenza di morte aritmica ed arresto cardiaco a 10 mesi

Significativamente maggiore nei pazienti trattati con
flecainide/encainide vs placebo: 4.5 vs 1.2 %
Mortalità totale
 Significativamente aumentata nei pazienti trattati con
flecainide/encainide vs placebo: 7.7 vs 3 %
Implicazioni:
 Anche se ben tollerata acutamente, la terapia antiaritmica può
determinare una > mortalità
 Possibile effetto sinergico con l’ischemia nella creazione di circuiti
di rientro
 Non indicazione al trattamento delle tachiaritmie ventricolari
asintomatiche



Arrhythmogenic Mechanisms of Sympathetic
Activation


Direct
 Abnormal electrophysiology
 Increased automaticity
 Triggered activity (delayed afterdepolarizations)
 Reentrant circuits
 Nonuniform effects on conductivity and repolarizations
 Increased sensitivity to arrhythmogenic mechanisms
 Ischemia / infarction
 Electrolyte disturbances (e.g. hypokaliemia)
 Drugs (digitalis, diuretics, antiarrhythmics)
Indirect
 Acute coronary syndromes
 LV dilatation and remodeling
 Electrolyte abnormalities
Beta bloccanti




Effetti elettrofisiologici e miocardici
 = () Velocità depolarizzazione e durata PdA
  durata periodo refrattario
  contrattilità
Effetti ECGrafici
  Frequenza sinusale
 () durata PR
 = durata QRS
 () durata QT
Effetti indiretti, dipendenti dall’attivazione adrenergica
Indicazioni:
 Tachiaritmie sopra- e ventricolari soprattutto da iperattività
adrenergica (QT lungo, PVM); Postinfarto
Effects of Beta Blockers on the Mortality of Postinfarction
Patients: Metanalysis of 27 Controlled Trials (>27,000 patients)
OVERALL
Mode of death
Sudden
Non sudden
Non fatal
reinfarction
Type of beta blocker
Without ISA
With ISA
Non selective
Selective
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
2
Odds ratio (active:control)
(Yusuf et al. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335)
Effects of Beta Blocking Agents on the Incidence
of Sudden Death in Postinfarction Patients
15
Atenolol
ISIS-1
n.s.
Metoprolol
Metanalysis
<.0001
Propranolol
BHAT
No CHF CHF
n.s. <.05
Timolol
Norwegian
<.0001
10
Sudden
death
(% patients)
5
0
-4%
Placebo
-41%
-12%
Beta1 selective
-47%
-45%
Non-selective
(modified from Eichorn & Bristow, AJC 79:794;1997)
The Cardiac Insufficiency
Bisoprolol Study II (CIBIS-II)
1
Survival
Bisoprolol
0,8
34% all cause death
(95% CI: 0.54-0.81; P<0.0001)
Placebo
44% sudden death
(95% CI: 0.39-0.80; P<0.0011)
0,6
0
0
200
400
600
800
Time after inclusion (days)
(CIBIS II, Lancet 1999;353:9)
Sotalolo (I)



Azione beta bloccante (L-sotalolo) + azione tipo
antiaritmico tipo III (L- e D-sotalolo)
Effetti elettrofisiologici e miocardici
 = () Velocità depolarizzazione
  durata PdA
  durata periodo refrattario
  contrattilità
Effetti ECGrafici
  Frequenza sinusale
 () durata PR
  durata QRS
  durata QT
Sotalolo (II)



Indicazioni
 Trattamento acuto e cronico
 Aritmie ipercinetiche sopra- e ventricolari
 Profilassi recidiva di FA
 Profilassi delle AIV maligne (efficace nel 25-40%pz)
Posologia
 orale: 120-320 mg/die suddivisi in 2-3 somministraz.
Effetti indesiderati
 Bradicardia, blocchi AV, blocchi di branca
 Effetto proaritmico
 Insufficienza cardiaca
 Effetti indesiderati dei beta bloccanti
Effetti del d-Sotalolo sulla Mortalità in Pazienti con
Disfunzione Vsinx Postinfartuale
(Survival
W OR D
ith
al
-sotalol
Trial)
(waldo et al., Lancet 1996; 348:7)
Proportion event free
1
0,98
Placebo
0,96
0,94
D-Sotalolo
0,92
0,90
Relative risk=1.65
95% CI= 1.15-2.36
p= 0.006
0,88
0,86
0
60
120
180
240
Time from randomization (days)
300
Amiodarone (I)




Antiaritmico tipo III + bloccante fase 0, alfa e beta
bloccante, calcioantagonista ed inibizione T3 T4
Effetti elettrofisiologici e miocardici
 = () Velocità depolarizzazione
  durata PdA
  durata periodo refrattario
  velocità conduzione
Effetti ECGrafici
  Frequenza sinusale, () durata PR
  durata QRS,  durata QT
Effetti emodinamici
 Debole azione inotropa negativa
 Lieve azione vasodilatatrice sistemica
Amiodarone: Farmacocinetica






Biodisponibilità: 40-70%
Inizio comparsa degli effetti di tipo beta bloccante a 5-10
gg efficacia antiaritmica a 5-6 settimane dall’inizio terapia
Metabolismo epatico / Metabolita attivo: desetilamiodarone
Accumulo in polmoni, fegato, tess. adiposo, cute, cornea...
Concentrazione miocardica = 10-50 volte quella plasmatica
senza rapporti precisi tra di loro
Eliminazione in due fasi:
 50% del farmaco eliminato dai tessuti meglio perfusi
entro 5-10 gg dalla sospensione

25-120 gg. dagli altri tessuti
Amiodarone: posologia e
modalità di somministrazione


Per via orale

1a settimana: 400 mg x 3/die

2a settimana: 400 mg x 2/die

3-4a settimana: 200 mg x 2-3/die

Successivamente: minima dose efficace: 200-400
mg/die / possibile intervallo di 1-2 giorni

Controlli ogni 1-3 gg. dell’ECG nelle prime
settimane /(ospedalizzazione)

In assenza di carico: steady state in 256 gg!
Per via e.v.

2.5-10 mg/kg in 20-30 min + infusione continua
Amiodarone: indicazioni

Tutte le tachiaritmie sopra- e ventricolari



Cardioversione e profilassi delle recidive
Prevenzione della morte improvvisa (effetto
antifibrillatorio)

Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Postinfarto (pz. non beta bloccati)

(Insufficienza cardiaca)
Cardiomiopatia dilatativa idiopatica (?)
Amiodarone: Effetti collaterali

Dose dipendenti (n.s. vs placebo a 300 mg/die)

Fibrosi polmonare (rara con < 300 mg/die)

Epatopatia (> enzimi epatici; cirrosi epatica rara)

Cutanei (fotosensibilizzazione, colorazione bluastra)

Microdepositi corneali

Ipertiroidismo (1-2%) ipotiroidismo (2-4%)

Disturbi gastroenterici

Bradiaritmie

Tachiaritmie (eff. proaritmico raro)



516 pz. con IC
randomizzati ad
amiodarone (300 mg/die) o
terapia standard
Pz in classe IV: 31%
IC non ischemica : 60%
Con amiodarone,
riduzione:
 28% Mortalità totale
 27% morte improvvisa
 23% morte per IC
progressiva
 Effetto indipendente
dalla presenza di
tachicardia ventricolari
non sostenute all’ECG
dinamico
GESICA Trial
Grupo de Estudio de la Sobrevida en
lnsuficiencia Cardiaca en Argentina
100
95
90
85
Sopravvivenza (%)

Amiodarone
80
75
70
65
60
Placebo
55
50
Log rank test
p=0.024
45
40
0
90 180 270 360 450 540 630 720
Giorni dalla randomizzazione





674 pazienti con IC , FE <
40% e > 10 BPV/ora
randomizzati ad amiodarone
(300 mg/die)
Pz in classe III/IV: 42%
IC non ischemica: 30%
Non significativa
modificazione:
 Mortalità totale
 Incidenza di morte
improvvisa
Tendenza a miglioramento in
cardiopatia non ischemica
Con amiodarone:
 miglioramento FE
 Soppressione BPV
 n.s. effetti collaterali
Survival trial of
Antiarrhythmic Therapy
in CHF (CHF-STAT)
1
0,9
0,8
0,7
Sopravvivenza (%)

0,6
Amiodarone
0,5
Placebo
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54
Mesi
Ibutilide





class III
Success rate: In 34-50% patients of AF or AFL
Iv during the 30-min, 2 mg dosing or ensuing
30-40 minutes
More effective than iv procainamide or sotalol
Adverse effect:



torsade de pointes
Can be treated and prevented by with iv MgSO4
Can be limited by cautious use in patients at higher
risk
Ibutilide

Higher risk patient





Bradycardia
Hypokalemia
Hypomagnesemia
Ventricular hypertrophy or failure
Female gender
Effetti emodinamici acuti dei principali gruppi di
calcioantagonisti
Diidropiridinici
(es. nifedipina)
Fenilalchilamine Benzotiazepine
(es. verapamile) (es. diltiazem)
Resistenze
periferiche



Resistenze
coronariche



Frequenza
cardiaca
() 


( )


( ) 


Conduzione A-V
Contrattilità
The different binding sites of CCBs result in differing
pharmacological effects
Use-dependent binding (targets cardiac cells)
+20
mV
-80
out
Cell
membrane
in
1

1
2


Diltiazem
Verapamil
Voltage-dependent binding (targets smooth muscle)
+20
-30
-80
mV
out
Cell
membrane
in
 1

1
2

Nifedipine
Effetti collaterali dei calcioantagonisti



Nifedipina (18%)
 Edemi malleolari
 Cefalea
 Vertigini
 Rash cutaneo
 Ipotensione
 Cardiopalmo
 Aggravamento dell’angina
Verapamile (10%)
 Stipsi
 Blocco AV, bradicardia
 Insufficienza cardiaca
 Vertigini, Cefalea
Diltiazem (5%)
 Blocco AV, bradicardia
 Vertigini, Cefalea, rash cutaneo
Reentry - VM/PF Junction
Unidirectional
PFBlock
twig
Subendocardial
Ischemia
Ventricular
Cavity
V. Septum
R.Ventricle
Vent. Wall
Ventricular Apex
Reentry - VM/PF Junction
Unidirectional
Block
Subendocardial
Ischemia
V. Septum
R.Ventricle
Vent. Wall
Ventricular
Cavity
Reentrant Circuit
Established
3 Requirements:
• 2 Parallel pathways
• Unidirectional block
• CT > ERP
Ventricular Apex
Class I & III Effects on Reentry (Ventricular)
Sustained V Tach:
Normal Sinus Rhythm
PF twig
Subendocardial
Ischemia
3 Reentry Requirements:
III: Pathways
• Class
2 Parallel
•
Undirectional
Block
APD ( ERP
>CT )
• CT>ERP
Reentrant Circuit
Established
Ventricular Apex
Class I Drug Effects:
•  ERP
Block IKr
• Selective Block at Depold. Vm
Class II -  Blockers
•  AV
Node ERP
-  AVN reentry
- rate control during atrial tachycardia
• Reduce exercise-induced arrhythmias
(catecholamine-induced)
• Clinical trials:
- significantly reduce incidence of
re-infarction & sudden death after
an MI (prevent / reverse remodeling).
Class IV Drugs (diltiazem, verapamil)
Mechanism of Action:
Ca channel blockers inhibit L-type Ca
channels by the same State & Vmdependent mechanism as Na channel
blockers inhibit Na channels.
% Ca
Channels
Blocked
100
50
0
diltiazem
“Dispersion of
Refractoriness”
AVN Rentry
Atrium
Premature
Atrial Beat
Ischemia
 Normal
ERP
Long ERP
PSVT:

•140-220 min -1
• sudden onset
• palpitations,dizziness
Normal ERP
His Bundle
Class IV & AVN Rentry
Atrium
Ischemia
+ diltiazem
ERP>CT


Long ERP
PSVT:
•140-220 min -1
• sudden onset
• palpitations,dizziness
Normal ERP
Long ERP
His Bundle
Class IV - Clinical Study
• 8 Pts. with a history of AVN Reentry
• Defined AVN ERP
• Induced PSVT by Programmed Electrical Stimln.
• Administered i.v.boluses of diltiazem, verapamil or
nifedipine
• Remeasured AVN ERP
Class IV & Human AVN ERP
diltiazem
verapamil
nifedipine
500
500
500
AVN ERP 400
(msec)
300
400
400
300
300
200
C
200
D
C
P<0.05
200
V
P<0.05
C
N
P<0.05
Kawai et al., 1981
Different Treatments for AVN Reentry

Prophylactic Rx:
diltiazem (Cardizem ®)
verapamil (Isoptin, Calan ®)
propranolol (Inderal ®)

Acute Rx:
adenosine (Adenocard ®)
-for rapid i.v. administration (6 or 10 mg)
- t1/2 <10 secs; >90% effective
Different Treatments for Rate Control
During Atrial Tachyarrhythmias - “Protect the ventricle”
diltiazem (Cardizem ®)
verapamil (Isoptin, Calan ®)
propranolol (Inderal ®)
digoxin (Lanoxin ®)
amiodarone (Cordarone ®)
Major Side Effects

Anticholinergic
Class Ia - m2 blockade (quinidine, disopyramide)
- ganglionic blockade (procainamide)
Quinidine & Atrial Flutter 
500
Quinidine
3 mg/kg
Beats (min-1)
Atrial
400
Antimuscarinic!
• O2 demand>supply
•  CO
300
200
Ventricular
0
Rx: +Digoxin
(protect the ventricle)
5
Minutes
10
15
Major Side Effects

Anticholinergic
Class Ia - m2 blockade (quinidine, disopyramide)
- ganglionic blockade (procainamide)

Negative Inotropic Effects
Class IV (verapamil, diltiazem)
Class II (propranolol, other -blockers)
Class Ia (quinidine, procainamide)

Bronchoconstriction
Propranolol (2-blockers)

Neurologic Side Effects
Class Ib (lidocaine) - CNS stimulation or depression
- ringing in ears, metallic taste, slurred
speech
Major Side Effects (cont.)

Proarrhythmia
(Class I 10%)
(Class Ic > Class Ia & Class Ib)
Proarrhythmia
PF twig
Subendocardial
Ischemia
V. Septum
R.Ventricle
Vent. Wall
Ventricular
Cavity
“Mild ischemia”
Ventricular Apex
Proarrhythmia
PF twig
Subendocardial
Ischemia
V. Septum
R.Ventricle
Vent. Wall
Ventricular
Cavity
+ Class I or III
(ERP)
Ventricular Apex
Proarrhythmia
Unidirectional
PFBlock
twig
Subendocardial
Ischemia
V. Septum
R.Ventricle
Vent. Wall
Ventricular
Cavity
+ Class I or III
(ERP)
Ventricular Apex
“Drug Induced Arrhythmia”
Major Side Effects (cont.)

Proarrhythmia
(Class I 10%)
(Class Ic > Class Ia & Class Ib)
Torsade de Pointes (Quinidine, Sotalol, Class III)
Torsade Mechanism (EADs)
Multifocal Ventricular Tachycardia
(INa, ICa, INa/Ca)?
Roden, ‘96
Major Side Effects (cont.)

Drug-Specific:
Quinidine: syncope, cinchonism, diarrhea
Procainamide: systemic lupus-like syndrome
(20-25% of all patients after 1 year)
Amiodarone: pulmonary fibrosis, constipation,
corneal deposits (100% >1 yr),
bluish skin, hypo- or hyper-thyroidism, peripheral
neuropathy, elevated transaminases.
Regional Selectivity
• Class Ib - Rx for Ventricular arrhythmias only
• Class Ia - Rx for Ventricular & Atrial arrhythmias
Vm
(mV)
% Na
Channels
Blocked
20
ventricular
atrial
0
100
lidocaine
ventricular
atrial
0
Nuovi farmaci in fase di studio
The generation of pacemaker potentials relies on a complex
interplay between different types of currents carried by
cation channels.
I(f) is an inward current activated by hyperpolarization of the
membrane potential and by intracellular cyclic nucleotides
such as cAMP.
Specific agents have been developed for their ability to
selectively reduce heart rate by lowering cardiac pacemaker
activity where f-channels are their main natural target.
These drugs include alinidine, zatebradine, cilobradine, ZD7288 and ivabradine.
Drugs of the Future
Drugs Fut 2007, 32(3): 245
ISSN 0377-8282
Copyright 2007 Prous Science
CCC: 0377-8282
DOI: 10.1358/dof.2007.032.03.1072639
Gap junction modifying antiarrhythmic peptides:
Therapeutic potential in atrial fibrillation
Haugan, K., Petersen, J.S.
Rotigaptide is a synthetic AAP* analogue that prevents metabolic
stress-induced atrial conduction velocity (CV) slowing and rapidly
reverts established atrial CV slowing in vitro. …
in dog models of ischemia-related AF and chronic atrial dilatationinduced AF, rotigaptide has significant antiarrhythmic effects.
Rotigaptide also has a favorable safety profile.
*antiarrhythmic peptide