Associazione Scientifica Interdisciplinare
per lo Studio delle Malattie Respiratorie
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Poste Italiane Spa - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 (convertito in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1, DCB MILANO
®
Donner CF
AIMAR Top Seminars 2009 “Inflammation and infection
in the upper and lower respiratory tract”,
Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar,
Stresa, April 1-4, 2009: background statements
AIMAR Top Seminars 2009 “Infiammazione e infezione
nelle vie respiratorie superiori e inferiori”,
Seminario di consenso/dissenso – l’opinione degli esperti,
Stresa, 1-4 aprile 2009: le basi razionali
Uskul BT, Baysungur V, Aksoy F, Turan FE, Sevilgen G, Turker H, Halezeroglu S
Combined use of transbronchial needle aspiration and PET/CT
in mediastinal nodal staging of non small cell lung cancer
Uso combinato di PET/CT e agoaspirato transbronchiale
per la stadiazione linfonodale mediastinica del cancro polmonare
non a piccole cellule
Carrozzi L, Lazzaro C, Nardini S, Pistelli F, Silvi P, Viegi G
La cessazione del fumo in pazienti con malattie respiratorie:
alta priorità, componente integrante della terapia
Smoking cessation in patients with respiratory diseases:
a high priority, integral component of therapy
anno 4 - n. 1 - Reg.Trib. Novara n.120 dell’11/11/2005
ISSN 1828-695X
Multidisciplinary Respiratory Medicine
vol. 4 n.1/february 2009:1-90
4
volume
number
february 2009
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 1
MULTIDISCIPLINARY RESPIRATORY MEDICINE
OFFICIAL SCIENTIFIC JOURNAL OF AIMAR
An Italian scientific journal of AIMAR dedicated to the advancement of knowledge in all
fields of respiratory medicine.
MRM publishes - in Italian and English - original articles, new methodological
approaches, reviews, points of view, editorials, states of the art, position papers and
congress proceedings.
Editors
Fernando De Benedetto, Chieti
Claudio F. Donner, Borgomanero (NO)
Claudio M. Sanguinetti, Roma
Associazione Scientifica Interdisciplinare
per lo Studio delle Malattie Respiratorie
Multidisciplinary
Respiratory
Medicine
Managing Editor
Gianfranco Sevieri, Viareggio (LU)
Editorial Office Manager
Stefano Nardini, Vittorio Veneto (TV)
Editorial Board
Coordinator: Mario Polverino, Cava de’ Tirreni (SA)
Sabina Antoniu, Iasi, Romania
Alberto Braghiroli, Veruno (NO)
Mauro Carone, Veruno (NO)
Lucio Casali, Terni
Mario Cazzola, Roma
Stefano Centanni, Milano
George Cremona, Milano
Roberto Dal Negro, Bussolengo (VR)
Filippo De Marinis, Roma
Francesco Ioli, Veruno (NO)
Giovanni Paolo Ligia, Cagliari
Rasmi Magadle, Baka El-Garbia, Israel
Riccardo Pela, Ascoli Piceno
Luca Richeldi, Modena
Roberto Torchio, Torino
AIMAR Scientific Committee
Coordinator: Luigi Allegra (MI)
Allergology and Environmental Medicine: Emanuele Errigo (PV)
Cardiac Surgery: Mario Viganò (PV)
Cardiology: Nazzareno Galié (BO), Alessandro Palmarini (MI)
Endocrinology: Aldo Pinchera (PI)
Epidemiology: Fernando Romano (CH)
Formation and Quality: Maurizio Capelli (BO), Piera Poletti (PD)
Gastroenterology: Gabriele Bianchi Porro (MI), Lucio Capurso (RM)
General Medicine: Claudio Cricelli (FI)
Geriatrics: Emanuele Tupputi (BA), Stefano M. Zuccaro (RM)
Imaging: Alessandro Carriero (NO), Francesco Schiavon (BL)
Immunology: Giuseppe Montrucchio (TO)
Infectivology: Ercole Concia (VR)
Intensive Care: Marco Ranieri (TO)
Internal Medicine: Roberto Corinaldesi (BO)
Microbiology: Giancarlo Schito (GE)
Neurology: Luigi Ferini Strambi (MI)
Occupational Medicine: Plinio Carta (CA), Giacomo Muzi (PG)
Oncology: Filippo De Marinis (RM), Cesare Gridelli (AV)
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Pharmacology: Ilario Viano (VC)
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Maria (CT), Giuseppe Girbino (ME), Carlo Grassi (MI), Dario Olivieri (PR), Pier Luigi
Paggiaro (PI), Paolo Palange (RM), Riccardo Pela (AP), Mario Polverino (Cava de’ Tirreni, SA).
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MRM
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Le raccomandazioni ERS in lingua italiana: un aiuto per smettere
di fumare
ERS guidelines in Italian: an aid help patients stop smoking
6
Piergiorgio Zuccaro
Original Article / Articolo Originale
Combined use of transbronchial needle aspiration and PET/CT
in mediastinal nodal staging of non small cell lung cancer
Uso combinato di PET/CT e agoaspirato transbronchiale per la stadiazione
linfonodale mediastinica del cancro polmonare non a piccole cellule
INDICE / INDEX
Editoriale / Editorial
8
Bahadir T. Uskul, Volkan Baysungur, Ferda Aksoy, Fatma E. Turan, Gokcen Sevilgen,
Hatice Turker, Semih Halezeroglu
Documento ufficiale / Official statement
La cessazione del fumo in pazienti con malattie respiratorie:
alta priorità, componente integrante della terapia
Smoking cessation in patients with respiratory diseases: a high priority,
integral component of therapy
15
Laura Carrozzi, Carlo Lazzaro, Stefano Nardini, Francesco Pistelli, Patrizia Silvi, Giovanni Viegi
Bacground statements / Basi razionali, AIMAR Top Seminars 2009
“Inflammation and infection in the upper and lower respiratory tract”,
Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar, Stresa, Italy, April 1-4, 2009
AIMAR Top Seminars 2009 “Inflammation and infection in the upper and
lower respiratory tract”, Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar,
Stresa, April 1-4, 2009: background statements
AIMAR Top Seminars 2009 “Infiammazione e infezione nelle vie respiratorie
superiori e inferiori”, Seminario di consenso/dissenso - l’opinione degli esperti,
Stresa, 1-4 aprile 2009: le basi razionali
46
Claudio F. Donner
Pathogenesis of respiratory inflammation
Patogenesi dell'infiammazione respiratoria
50
Giuseppe Di Maria
Cytology of inflammation
Citologia dell'infiammazione
50
Matteo Gelardi, Maria Luisa Fiorella, Cosimo Russo, Raffaele Fiorella
Inflammation in upper and lower airways: similarities and differences
Infiammazione nelle vie respiratorie superiori e inferiori: somiglianze
e differenze
52
Glenis Scadding
Relation between infection and inflammation in the airways
Relazione tra infezione e infiammazione nelle vie aeree
54
Wisia Wedzicha
Diagnostic approach: clinical implications of the new experimental evidence
L'approccio diagnostico: implicazioni cliniche delle nuove evidenze sperimentali
55
Mario Cazzola
MRM
3
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Integrated care approach to the upper airway patient
Terapia integrata nella patologia delle vie aeree superiori
56
Delfo Casolino, Davide Padovani, Daria Salsi, Caterina Bruzzi
Integrated care approach to the lower airways patient
Il trattamento integrato del paziente con patologie delle basse vie respiratorie
57
Fernando De Benedetto
Pharmacology of inhaled drugs
Farmacologia dei farmaci assunti per via inalatoria
58
Francesco Scaglione
Clinics of inhaled drugs
Apetti clinici dei farmaci inalatori
60
Fulvio Braido
Pharmacology of antibiotics
Farmacologia degli antibiotici
61
Federico Pea
Clinical aspects of antibiotic therapy in respiratory tract infections
Aspetti clinici della terapia antibiotica nelle infezioni del tratto respiratorio
62
Pierluigi Viale
Clinical implications of pharmacologic evidence: inflammation
Conseguenze cliniche delle evidenze farmacologiche: l'infiammazione
63
Fulvio Braido
Clinical implications of pharmacologic evidence:
management approach to infection
Conseguenze cliniche delle evidenze farmacologiche:
approccio al trattamento delle infezioni
64
Lucio Casali, Valentina Malafoglia
Pathogenetic and clinical framework of rhinosinusal disease
Inquadramento patogenetico e clinico nella patologia rinosinusale
66
Luisa Bellussi
Links between allergic rhinitis and asthma
I legami tra asma e rinite allergica
67
Attilio Boner
Medical treatment of allergic rhinitis and rhinosinusitis
Terapia medica della rinite allergica e della rinosinusite
69
Michele de Benedetto
Acute exacerbations of COPD
Riacutizzazioni della BPCO
70
Gianni Balzano
Inflammation in COPD and tobacco smoking
L'infiammazione nella BPCO e nel fumo di tabacco
71
Stefano Nardini, Caterina Baghiris
New evidence from large international trials
Nuove evidenze da ampi studi internazionali
Robert Stockley
4 MRM
72
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Rhinitis and sinusitis
Le rinosinusiti
73
Desiderio Passali
Asthma and rhinitis
Asma e rinite
74
Alfredo Potena
COPD
BPCO
75
Stefano Centanni, Silvia Della Fiore
Upper and lower respiratory tract infections
Infezioni delle alte e basse vie respiratorie
77
Pierluigi Viale, Luigia Scudeller
Innovation in pharmacological respiratory research
Innovazione nella ricerca farmacologica in campo respiratorio
78
Giuseppe Recchia
80
From the CFC Bulletin
83
L'Angolo della Cultura (non solo Medicina...)
Nello sguardo dell’amico scopriamo noi stessi
In the eyes of a friend we discover ourself
85
RUBRICHE
AIMAR Newsletter
Francesco Iodice
88
Meeting Calendar
Avviso importante ai Soci
Si rammenta a tutti i Soci che, come più volte comunicato negli
scorsi numeri di MRM, la rivista, non sarà più inviata senza
la regolarizzazione dell'iscrizione ad AIMAR.
A coloro che regolarizzeranno la loro posizione societaria
in occasione del 2° Convegno Nazionale di Napoli (4-7 marzo
prossimi) Mrm 1/09 sarà inviata nel corso del mese di marzo.
Le modalità di pagamento della quota societaria per l'anno 2009
sono riportate nella penultima pagina di questo numero.
MRM
5
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Editoriale / Editorial
Le raccomandazioni ERS in lingua italiana:
un aiuto per smettere di fumare
ERS guidelines in Italian: an aid help patients
stop smoking
Piergiorgio Zuccaro
Istituto Superiore di Sanità, Osservatorio Fumo, Alcol e Droga
Il documento “Smoking cessation in patients with
respiratory diseases: a high priority, integral component of therapy” prodotto dalla Task Force on
Smoking Cessation della Società Respiratoria Europea
(ERS) [1] che viene pubblicato su questo numero di
Multidisciplinary Respiratory Medicine (e che da
qualche mese è disponibile sul sito dell'Osservatorio
Fumo, Alcol e Droga dell'Istituto Superiore di Sanità
all'indirizzo http://www.iss.it/ofad/index.php?lang=1)
oltre che sancire in maniera inequivocabile che il
fumo di tabacco è un importante determinante per
le malattie respiratorie, introduce una serie di nuovi elementi di riflessione, non soltanto per coloro ai
quali è destinato, cioè gli specialisti pneumologi e
tutti coloro che si occupano di malattie respiratorie,
ma anche per tutti gli altri professionisti sanitari e
per i decisori politici.
Come tutti sappiamo il fumo rappresenta il maggior
fattore di rischio per lo sviluppo della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e del tumore
polmonare e peggiora il controllo dell'asma. E sappiamo anche, come ribadito dai più recenti piani
sanitari nazionali, che l'importanza epidemiologica
di queste malattie respiratorie è seconda solo a
quella delle malattie cardiovascolari.
Quindi riuscire a far smettere di fumare i fumatori
attivi “sani”, aiuta a prevenire, prima di tutto, le
principali malattie respiratorie.
Tuttavia, come accennato, il documento non si limita a ribadire questi concetti, al limite ovvi, ma,
basandosi sulle evidenze disponibili e sul consenso
di un panel di esperti, sottolinea che la cessazione
dal fumo è uno dei mezzi più importanti - quando
non il più importante - per migliorare la prognosi e
la qualità di vita ai pazienti con malattie respirato-
+ Piergiorgio Zuccaro
Istituto Superiore di Sanità, Osservatorio Fumo, Alcol e Droga
Viale Regina Elena 299, 00161 Roma, Italia
email: [email protected]
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009; 4(1): 6-7
6 MRM
rie e dovrebbe essere parte integrante di ogni servizio di pneumologia.
A mia cognizione è la prima volta che la disassuefazione dal fumo viene definita come misura destinata a una popolazione selezionata, in un'ottica di
vera e propria terapia e non di prevenzione.
Ma non è l'unica novità
Infatti, dopo aver ribadito la necessità dell'utilizzo
di terapia sia farmacologica sia comportamentale
per ottenere i migliori risultati in termine di cessazione definitiva del fumo, il documento raccomanda di includere stabilmente la disassuefazione e il
controllo del fumo nella valutazione routinaria dei
pazienti pneumopatici e ribadisce la necessità di
fornire una copertura economica alle attività di disassuefazione (almeno quelle rivolte a malati: per
esempio oltre agli pneumopatici, anche cardiopatici o oncologici).
Quindi, la disassuefazione non solo come pratica
terapeutica essenziale, ma anche come parte integrante del follow up dei malati respiratori.
Il documento ha importanti risvolti - diretti e indiretti - anche per il nostro Paese.
La traduzione italiana è stata promossa e sostenuta
anche dall'osservatorio Fumo, Alcol e Droga
(OssFAD) e, come accennato, da mesi fa parte della documentazione disponibile gratuitamente sul sito. Tale iniziativa si affianca ed è in continuità con
una serie di altre iniziative tutte tese a migliorare il
più possibile gli strumenti per il controllo del fumo
a disposizione della classe medica e dei decisori
politici. Un altro esempio di questo impegno
dell'OssFAD è l'aggiornamento 2008 delle linee
guida italiane per smettere di fumare destinate alle
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riconosciuta come intervento sanitario e come tale
incluso nei livelli essenziali di assistenza, in modo
da poter essere tariffata a livello di ogni singola regione. L'obiettivo potrebbe essere quello di garantire la disassuefazione a tutti i fumatori dietro pagamento di un ticket, riservando il trattamento gratuito (a somiglianza di altri farmaci la cui prescrizione
avviene su nota CUF) a coloro i quali, per causa di
una malattia fumo-correlata in atto, sono nelle condizioni di dover a tutti i costi smettere di fumare.
Ancora, i decisori politici debbono - conformemente a quanto raccomandato dall'Organizzazione
Mondiale della Sanità nel suo documento per le politiche di disassuefazione in Europa [3] - decidersi a
conferire risorse alla disassuefazione dal fumo in
modo specifico e adeguato. Gli investimenti debbono essere tali da rendere possibile sia la realizzazione della formazione sulla disassuefazione dal fumo
sugli operatori sanitari a tutti i livelli, dall'infermiere allo specialista sulla disassuefazione, sia la ricerca sulla disassuefazione come strumento terapeutico, oltre che preventivo.
Un'idea potrebbe essere che una parte almeno delle risorse economiche provenienti dal controllo del
fumo e dalla tassazione delle vendite dei prodotti
derivati dal tabacco sia destinata alla disassuefazione dal fumo.
Nell'attesa che un simile auspicio prenda corpo, un
sentito ringraziamento per il lavoro svolto va ai colleghi che hanno partecipato alla stesura del documento originale e alle traduzioni in italiano.
Le professionalità e la passione che mettono nel loro lavoro ci fanno sperare in un “futuro senza fumo”
e dovrebbero essere di esempio anche ad altre categorie di specialisti in malattie fumo-correlate per
le quali anche la disassuefazione dal fumo rappresenta una “elevata priorità, parte integrante della
terapia”.
P Zuccaro
Editoriale - Editorial
cure primarie e, segnatamente, alla medicina generale [2].
Il problema da affrontare prioritariamente oggi è
però costituito dal fatto che, a fronte di un consenso nella comunità scientifica sulla “alta priorità”
della cessazione e di numerosi documenti ufficiali
di società scientifiche e organismi istituzionali e, financo, di direttive governative apparentemente
stringenti (si pensi all'importanza data al fumo nel
piano sanitario nazionale), a fronte di tutto ciò, la
pratica clinica sembra in generale ignorare l'importanza del trattamento del fumatore, sia in prevenzione sia in terapia.
Ne è riprova la non centralità del tema tabagismo
nei congressi scientifici, la mancanza di relazioni
nei corsi di aggiornamento professionale, lo scarso
successo di vendite di farmaci per la cessazione,
pur se sostenuti da evidenze di sicura efficacia.
Come vediamo, sono in corso numerose iniziative e la traduzione del documento dell'ERS è una di
queste - per cambiare questo stato di cose.
Tuttavia, per dare operatività alle iniziative “tecniche” quali quelle descritte, è necessario che le istituzioni diano slancio alla disassuefazione dal fumo,
investendovi almeno tante risorse quante ne vengono impiegate nella cosiddetta prevenzione del fumo nei ragazzi.
Se è vero che le cinque raccomandazioni contenute nel documento e riportate nell'abstract dovrebbero essere memorizzate e tornare alla mente ogni
volta che uno pneumologo si trovi di fronte un paziente con patologie respiratorie, è anche vero che
i decisori politici non possono ignorare che le raccomandazioni contenute nel documento necessitano, per essere messe in pratica, di una “istituzionalizzazione” degli interventi di disassuefazione sui
fumatori.
Ciò presuppone che la disassuefazione dal fumo sia
Bibliografia
1. Carrozzi L, Lazzaro C, Nardini S, Pistelli F, Silvi P, Viegi G.
La cessazione del fumo in pazienti con malattie respiratorie: alta priorità, componente integrante della terapia.
Traduzione del documento prodotto dalla ERS Task Force
on Smoking Cessation: “Smoking cessation in patients with
respiratory diseases: a high priority, integral component of
therapy. P Tønnesen, L Carrozzi, KO Fagerström, C
Gratziou, C Jimenez-Ruiz, S Nardini, G Viegi, C Lazzaro, IA
Campbell, E Dagli, R West. Eur Respir J 2007;29:390-417.”.
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009;5:4:15-45.
2. Istituto Superiore di Sanità. Linee guida per promuovere la
disassuefazione dal fumo. ISS Roma, 2001- aggiornamento
2008 (http://www.iss.it/ofad)
3. WHO European Strategy for smoking cessation policy.
Traduzione italiana: OMS. La strategia europea per la disassuefazione dal fumo. (http://www.aimarnet.it)
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7
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Original Article / Articolo Originale
Combined use of transbronchial needle
aspiration and PET/CT in mediastinal nodal
staging of non small cell lung cancer
Uso combinato di PET/CT e agoaspirato transbronchiale
per la stadiazione linfonodale mediastinica del cancro
polmonare non a piccole cellule
Bahadir T. Uskul1, Volkan Baysungur2, Ferda Aksoy3, Fatma E. Turan1, Gokcen Sevilgen2, Hatice Turker1,
Semih Halezeroglu2
1
Chest Diseases Department, Sureyyapasa Chest Diseases and Thoracic Surgery Hospital, Istanbul, Turkey
Thoracic Surgery Department, Sureyyapasa Chest Diseases and Thoracic Surgery Hospital, Istanbul, Turkey
3
Pathology Department, Sureyyapasa Chest Diseases and Thoracic Surgery Hospital, Istanbul, Turkey
2
ABSTRACT
Background and Aims: We evaluated the combined use of conventional transbronchial needle aspiration (TBNA) and integrated positron emission tomography/computed tomography
(PET/CT) in the mediastinal staging of non-small cell lung cancer (NSCLC).
Materials and Methods: A total of 37 NSCLC patients with
enlarged mediastinal lymph nodes (≥ 1 cm) that underwent
both TBNA and PET/CT scanning were included. Histological
examination of the surgical specimen was used as the “gold
standard” to confirm lymph node metastasis, unless patients
were found to be inoperable, due to N3 disease or extensive N2
disease, as determined by conventional TBNA.
Results: Conventional TBNA was successfully conducted for 49
mediastinal lymph nodes in 37 patients and proved the presence of malignancy in 35 lymph node stations in 28 patients.
PET/CT identified 52 positive and 32 negative lymph nodes.
TBNA had 78% sensitivity, 100% specificity, 100% positive
predictive value, 29% negative predictive value, and 80% accuracy, whereas the corresponding values for PET/CT were 88, 66,
73, 83, and 77%, respectively. The combined use of TBNA and
PET/CT had an accuracy rate of 92% for nodal staging of
NSCLC.
Conclusions: Our results demonstrate that the combination of
conventional TBNA, a minimally invasive procedure performed
during routine diagnostic procedures, and the non-invasive
PET/CT procedure provides high accuracy for nodal staging of
NSCLC.
Keywords: Bronchoscopy, integrated positron emission tomography/computed tomography, lung cancer, mediastinal staging,
transbronchial needle aspiration.
RIASSUNTO
Scopo dello studio: Abbiamo valutato l'uso combinato dell'agoaspirazione transbronchiale convenzionale (TBNA) e dell'integrazione tomografia ad emissione di positroni/tomografia
computerizzata (PET/CT) nella stadiazione linfonodale mediastinica del cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
Materiali e metodi: Sono stati inclusi nello studio un totale di
37 pazienti con NSCLC e con linfoadenomegalia mediastinica
(≥ 1 cm) che sono stati sottoposti sia a TBNA che a PET/CT.
L'esame istologico del pezzo chirurgico è stato usato come
“gold standard” per confermare la presenza di metastasi ai
linfonodi mediastinici, a meno che i pazienti non risultassero
inoperabili a causa della presenza di malattia N3 o N2 estesa,
così come diagnosticato con la TBNA convenzionale.
Risultati: La TBNA convenzionale è stata eseguita con successo su 49 linfonodi mediastinici in 37 pazienti e dimostrava la
presenza di malignità in 35 stazioni linfonodali di 28 pazienti.
La PET/CT identificava 52 linfonodi positivi e 32 negativi. La
TBNA aveva una sensibilità del 78%, una specificità del 100%, un
valore predittivo positivo del 100%, un valore predittivo negativo del 29% e un'accuratezza dell'80%, mentre per la PET/CT i rispettivi valori erano 88%, 66%, 73%, 83% e 77%. L'uso combinato della TBNA e della PET/CT raggiungeva un'accuratezza del
92% nella stadiazione linfonodale mediastinica dello SNCLC.
+ Bahadir T. Uskul
Chest Diseases Department, Sureyyapasa Chest Diseases and Thoracic Surgery Hospital
Zumrutevler mah. Nil cad. Hukukcular sitesi A-3 Blok Da: 8 Maltepe, Istanbul 34852, Turkey
email: [email protected]
Data di arrivo del testo: 24/11/2008 - Accettato per la pubblicazione: 14/1/2009
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009; 4(1): 8-14
8 MRM
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Parole chiave: Agoaspirazione transbronchiale, broncoscopia,
integrazione PET/CT, stadiazione mediastinica, tumore del
polmone.
INTRODUCTION
Lung cancer is a common malignancy worldwide,
with an increasing incidence. The extension of the
tumor is the major determinant of treatment selection; thus, the evaluation of mediastinal lymph
nodes is of the utmost importance. The identification of contralateral lymph node involvement in potentially resectable lung cancer [≥ Stage IIIB, N3 according to the tumor node metastases (TNM) classification system] is an indication of inoperability.
Additionally, growing evidence suggests dramatically decreased 5-year survival rates associated
with the malignant involvement of the ipsilateral
mediastinal or subcarinal lymph nodes [1]. The
benefits of neoadjuvant therapy prior to surgical resection have been demonstrated in stage IIIA (N2 by
the TNM classification) non-small cell lung cancer
(NSCLC) cases [2].
Computed tomography (CT) of the thorax is the
standard initial method for the anatomical demonstration of enlarged mediastinal lymph nodes; however, it has limited sensitivity and specificity for
metastases. Positron emission tomography (PET) imaging has higher sensitivity and specificity for the
evaluation of mediastinal lymph nodes. The pooled
sensitivities of CT and PET in the staging of lung
cancer are 57 and 84%, and their specificities are
82 and 89%, respectively [3]. Higher sensitivity
(89%), specificity (94%), and accuracy (93%) have
been reported with the integrated use of PET/CT for
the nodal staging of NSCLC [4]. However, up to
10-15% false positive rates have been reported with
this method; thus, cytopathological confirmation of
positive results is recommended [5,6].
Transbronchial needle aspiration (TBNA) is a helpful, reliable, and minimally invasive bronchoscopic
biopsy technique used in the diagnosis and staging
of lung cancer. According to a recent systematic review, the sensitivity and specificity for TBNA of mediastinal lymph nodes are 76 and 96%, respectively. This sensitivity is close to that of cervical mediastinoscopy (81%) [7], which is performed in the
operating room under general anesthesia and has
an associated 2-3% complication rate and 0.1%
surgical mortality [8]. Overall, TBNA is safe and inexpensive compared to mediastinoscopy. A positive
TBNA may preclude the need for additional surgical staging of the mediastinum [9].
The present study evaluated the use of TBNA alone,
PET/CT alone, or combined TBNA and PET/CT in
the identification of mediastinal lymph nodes with
malignant involvement, for nodal staging of
NSCLC.
MATERIALS AND METHODS
NSCLC patients who underwent TBNA of mediastinal lymph nodes during fiber optic bronchoscopy
and PET/CT examination at our clinic for staging
purposes during a two-year period were retrospectively reviewed. Among the 71 patients who underwent TBNA during the study period, 45 also underwent PET/CT. Of these patients, 37 diagnosed with
NSCLC [26 (70%) patients with squamous cell carcinoma, 11 (30%) with adenocarcinoma] were included (mean age, 59 ± 9 years; 34 males, 3 females). The remaining eight patients had malignancies other than NSCLC. The study protocol was approved by our institutional ethics committee.
Bronchoscopy
Bronchoscopy and TBNA were performed under local anesthesia and sedation, using a standard videobronchoscope (EB-270T; Fujinon Europe, Willich,
Germany). The indication for TBNA was the presence of a significantly enlarged mediastinal lymph
node (≥ 1 cm in diameter) upon CT of the chest. The
procedure was performed for the right paratracheal,
left paratracheal, and subcarinal lymph nodes [10].
When the patient showed an N3 lymph node upon
thorax CT, the N3 lymph node was sampled before
N2 nodes. To avoid false positive TBNA results, the
procedure was done as an initial step, prior to the
observation of distal airways and other conventional biopsy techniques (e.g. brushing, endobronchial
biopsy, or transbronchial lung biopsy). All TBNA
samples were obtained using a 22-gauge Wang
needle (MW-122; Bard Endoscopic Technologies,
Billerica, USA).
TBNA aspirates were smeared on slides and placed
in 95% ethanol. As a pathologist was not present
during the bronchoscopy procedure, the adequacy
of the material was initially evaluated by the physician performing the bronchoscopy. The same physician performed all bronchoscopies and TBNAs. All
preparations were then examined by the same
pathologist, who was blind to patient data.
Materials obtained by TBNA were classified as
either adequate or inadequate. Preparations with a
definitive diagnosis of malignancy were defined as
“adequate-positive”, preparations with abundant
amounts of lymphocytes but no evidence of malignancy were defined as “adequate-negative”, and
suspicious preparations having bronchial epithelia
or cellular atypia were deemed inadequate
samples.
BT Uskul, V Baysungur, F Aksoy, FE Turan, G Sevilgen, H Turker, S Halezeroglu
TBNA and PET/CT for mediastinal staging of NSCLC - Stadiazione N mediastinica nel NSCLC
Conclusioni. I nostri risultati dimostrano che la combinazione
della TBNA convenzionale, una procedura minimamente invasiva eseguibile nel corso di esami broncoscopici routinari, con la
PET/CT, esame non invasivo, fornisce un'elevata accuratezza
per la stadiazione linfonodale mediastinica del NSCLC.
PET/CT
PET/CT scans were performed using a multi-detector CT integrated high-resolution PET/CT scanner
(Siemens Biograph LSO HI-RES Integrated PET/CT
Scanner; Siemens Medical Solutions, Knoxville,
USA) 60 min after an intravenous injection of
18
F-fluoro-2-deoxyglucose (FDG), at a dose of 5
MBq/kg body weight. To minimize insulin activity,
patients were required to fast for a minimum of 12
h prior to the administration of FDG. The CT comMRM
9
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ponent of the procedure was performed without intravenous contrast and with low current (70 mA, 5mm section thickness), and was only used for the
purpose of attenuation correction and assistance in
the localization of PET images.
Images were evaluated by two experienced nuclear
medicine physicians, who were blind to the pathology results, and their consensus was classified as
one of the following: negative, no typical uptake for
malignancy (standard uptake value < 2.5); or positive, typical uptake for malignancy (standard uptake
value ≥ 2.5).
Surgical procedures
Surgical decisions for pulmonary resection with
mediastinoscopy and/or complete lymph node dissection in patients diagnosed with NSCLC were
made at a weekly meeting of a multidisciplinary institutional panel consisting of pulmonologists, chest
surgeons, pathologists, oncologists, and nuclear
medicine specialists.
Patients refusing or unsuitable for surgical intervention were not scheduled for surgery, but were referred to the Oncology Department to be evaluated
for chemotherapy and/or radiotherapy. Patients with
surgically resectable tumors and who were positive
for N2 at a single station upon TBNA received
neoadjuvant chemotherapy. Patients were re-evaluated after three courses of chemotherapy.
Pulmonary resection with mediastinoscopy and/or
complete lymph node dissection was performed in
patients demonstrating regression.
However, patients with extensive N2 disease (bulky
disease or multiple N2-positive nodes) or N3 disease, as determined by TBNA, were considered inoperable.
Statistical analyses
For purposes of the statistical evaluation, all preparations positive for malignancy were considered
“true positives,” because of the high specificity of
the TBNA technique [1]. Among preparations negative for malignancy, only those confirmed with mediastinoscopy and/or mediastinal lymph node dissection were considered “true negatives.” All inadequate samples and “adequate-negative” preparations not confirmed by surgery were considered
“false negatives.”
FDG uptake results in mediastinal lymph nodes on
PET/CT imaging were evaluated in the context of
positive TBNA and surgical histopathology results.
True positive, true negative, false negative, and false
positive rates were also determined for PET/CT. The
sensitivity, specificity, positive predictive value
(PPV), negative predictive value (NPV), and overall
accuracy were calculated for TBNA, PET/CT, and
the combined use of TBNA and PET/CT. The chisquared test was used for the comparison of independent ratios, and the McNemar test was used for
dependent ratios. Results were evaluated at 95%
confidence intervals and p values < 0.05 were
deemed to be statistically significant.
10 MRM
RESULTS
TBNA of mediastinal lymph nodes gave positive results for malignancy in 28 (76%) of 37 patients. Of
these 28 patients, 10 were scheduled for neoadjuvant chemotherapy, because of the presence of N2
mediastinal lymph node involvement at a single station. These patients were reviewed after three
courses of chemotherapy; 5 demonstrated regression and 5 showed progression. Of the 5 patients
with regression, 2 underwent lung resections with
complete lymph node dissection following mediastinoscopy, 2 underwent lung resection with complete lymph node resection, and the remaining patient underwent only mediastinoscopy. For the 5
progressing patients, systemic chemotherapy was
continued. Of the 28 patients with positive TBNA
results for malignancy, 16 (2 with N3 disease, 5
with multiple N2, 9 with bulky N2) were referred to
the Oncology Department for systemic chemotherapy. Two other TBNA-positive patients were also referred to the Oncology Department for systemic
chemotherapy and/or radical radiotherapy (one refusing surgery, one unsuitable for surgery). In 3 (8%)
of 37 patients, TBNA of mediastinal lymph nodes
was reported as adequate-negative. Following mediastinoscopy, these three patients had curative surgical resections, with mediastinal lymph node dissection. Histopathological examinations did not
show malignant involvement.
In 6 (16%) of 37 patients, TBNA of mediastinal
lymph nodes resulted in inadequate specimens.
Four of these patients had curative surgical resections, with mediastinal lymph node dissection, following mediastinoscopy; one had a curative surgical resection, with mediastinal lymph node dissection. The remaining patient refused to undergo a
curative surgical resection; thus, no histopathological diagnosis of mediastinal lymph nodes could be
obtained. The distribution of the 37 NSCLC patients
who underwent TBNA of mediastinal lymph nodes
is shown in Figure 1.
TBNA results and comparison to surgical histology
TBNA of 49 mediastinal lymph nodes was performed in 37 patients, and adequate samples were
obtained from 41 (83%) lymph nodes. Thirty-five
(71%) TBNA samples were positive for malignancy,
6 (12%) were negative, and 8 (16%) were inadequate for examination (Figure 2). Of the 35 TBNApositive lymph nodes, 5 were surgically confirmed
following neoadjuvant chemotherapy. Four of 6
negative lymph nodes were confirmed surgically.
Five of the 8 nodes with inadequate aspiration samples were surgically evaluated: 4 were negative for
malignancy and 1 was positive.
The examination of 49 lymph node aspirations
yielded the following results: 35 true positives, 4
true negatives, and 10 false negatives. Thus, the sensitivity, specificity, PPV, NPV, and accuracy of mediastinal lymph node TBNA were 78% (35/45), 100%
(4/4), 100% (35/35), 29% (4/14) and 80% (39/49),
respectively.
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 11
NSCLC patients
(n = 37)
TBNA-positive
(n = 28)
NC
N2 positive (n = 10)
Surgery
M (n = 1)
M + T (n = 2)
T (n = 2)
C
Multiple N2 (n = 5)
Bulky N2 (n = 9)
N3 positive (n = 2)
C/R
Rejected surgery (n = 1)
Not fit for surgery (n = 1)
TBNA-negative
(n = 3)
TBNA-inadequate
(n = 6)
Surgery
M + T (n = 3)
Surgery
M + T (n = 4)
T (n = 1)
Rejected surgery (n = 1)
C
Progression (n = 5)
Definition of abbreviations: C, chemotherapy; M, mediastinoscopy; NC, neoadjuvant chemotherapy; R, radiotherapy; T, thoracotomy with complete
lymph node dissection.
Comparison of pathological examination results
with integrated PET/CT
PET/CT demonstrated FDG uptake in 84 mediastinal lymph nodes (52 positive for malignancy, 32
negative for malignancy) in 37 patients.
Of these 84 nodes, a final pathological diagnosis
was obtained in 78 (93%; Figure 3). The sensitivity
of PET/CT scanning was 35/40 (88%), its specificity
was 25/38 (66%), its PPV was 35/48 (73%), its NPV
was 25/30 (83%), and its accuracy was 60/78
(77%).
Upon PET/CT imaging, 25% of mediastinal lymph
nodes positive for malignancy were false positives.
When TBNA was performed for 6 of the 13 false
BT Uskul, V Baysungur, F Aksoy, FE Turan, G Sevilgen, H Turker, S Halezeroglu
TBNA and PET/CT for mediastinal staging of NSCLC - Stadiazione N mediastinica nel NSCLC
FIGURE 1: OVERVIEW OF 37 NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) PATIENTS UNDERGOING MEDIASTINAL
TRANSBRONCHIAL NEEDLE ASPIRATION (TBNA) FOR LYMPHADENOPATHY
FIGURE 2: TRANSBRONCHIAL NEEDLE ASPIRATION (TBNA) RESULTS OF 49 LYMPH NODES IN 37 PATIENTS
TBNA samples
(n = 49)
TBNA-positive
(n = 35)
TBNA-negative
(n = 6)
Surgical histology# No surgical histology†
(n = 5)
(n = 30)
Surgical histology
(n = 4)
Cancer (n = 3)
No cancer‡ (n = 2)
No cancer (n = 4)
No surgical
histology††
(n = 2)
TBNA-inadequate
(n = 8)
Surgical histology
(n = 5)
No surgical
histology‡‡
(n = 3)
Cancer (n = 1)
No cancer (n = 4)
#
Five TBNA-positive nodes from five patients were surgically evaluated following neoadjuvant chemotherapy.
TBNA positive for lymph node involvement, subsequently yielded negative results upon curative resection after neoadjuvant chemotherapy (successful down staging).
†
Due to the high specificity of TBNA procedure, 30 lymph nodes with surgically unconfirmed positive results were accepted as malignant.
††
Aspiration of subcarinal lymphadenopathy showed malignant involvement in the patient, with abundant lymphocytes on right paratracheal
lymph node aspiration. Similarly, the patient with abundant lymphocytes on subcarinal lymph node aspiration had positive malignant involvement
upon aspiration of right paratracheal lymphadenopathy.
‡‡
The patient with inadequate right paratracheal lymph node aspiration had malignant involvement of the subcarinal lymph node, and, similarly,
the patient with inadequate subcarinal lymph node aspiration had positive left paratracheal lymphadenopathy aspiration. The patient with inadequate right paratracheal lymph node aspiration refused surgical intervention.
‡
MRM
11
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FIGURE 3: COMPARISON OF INTEGRATED POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY/COMPUTED TOMOGRAPHY (PET/CT) AND
PATHOLOGICAL EXAMINATION OF 84 LYMPH NODES IN 37 PATIENTS
PET/CT versus pathology
(n = 84)
PET/CT positive
(n = 52)
Cancer (n = 35)
No cancer (n = 13)
PET/CT negative
(n = 32)
No pathological
results (n = 4)
positive lymph nodes on PET/CT imaging, 4 (67%)
were true negatives (confirmed by surgery) and 2
had inadequate aspiration samples. Of the mediastinal lymph nodes with negative uptake for malignancy on PET/CT imaging, 16% were histologically
confirmed to be false negatives.
TBNA was done for 3 of 5 false negative lymph
nodes on PET/CT imaging and all were positive for
malignancy (100%).
Relationship between histological tumor type and
diagnostic yield of TBNA and PET/CT
The diagnostic yield of TBNA of mediastinal lymph
nodes was 96% (24/25) in squamous cell carcinoma and 100% (11/11) in adenocarcinoma. The diagnostic yield of PET/CT imaging of mediastinal
lymph nodes was 86% (25/29) in squamous cell
carcinoma and 91% (10/11) in adenocarcinoma.
There was no significant relationship between histological type of tumors and the diagnostic yields of
TBNA and PET/CT imaging of mediastinal lymph
nodes (p > 0.05).
Combined use of TBNA and PET/CT for the detection of malignant lymph nodes
The combined sensitivity of TBNA and PET/CT for
the detection of mediastinal lymph node involvement was 38/45 (84%), specificity was 29/38
(76%), PPV was 38/47 (81%), NPV was 29/36
(81%), and accuracy was 67/83 (81%).
No statistically significant difference was found between the sensitivity, specificity, and diagnostic accuracy rates of TBNA and PET/CT. TBNA had a higher PPV and a lower NPV compared to PET/CT (chisquared test, p = 0.001, p = 0.001, respectively).
The combined use of TBNA and PET/CT had significantly higher diagnostic accuracy for the detection
of malignant lymph node involvement compared to
PET/CT alone (81% versus 77%, McNemar test,
p = 0.016).
Effectiveness of TBNA alone, PET/CT alone, and
combined use of TBNA and PET/CT in nodal staging
of NSCLC
Nodal stages of the 37 NSCLC patients were as fol-
12 MRM
No cancer (n = 25)
Cancer (n = 5)
No pathological
results (n = 2)
lows: N0, 6 patients; N2, 28 patients; N3, 2 patients. Nodal staging based on pathological examination could not be performed in the patient who
refused surgical intervention.
TBNA provided correct nodal staging in 30 patients
(N0, 2 patients; N2, 26 patients; N3, 2 patients).
TBNA samples were inadequate in 6 patients. In the
remaining patient with a left upper lobe tumor, a
TBNA sample obtained from left paratracheal area
had abundant lymphocytes. This patient underwent
mediastinoscopy and lung resection, with complete
lymph node dissection. Pathological examination
revealed malignant involvement of the subaortic
lymph node; however, the left paratracheal lymph
node did not have malignant involvement. This patient was correctly staged via PET/CT. The diagnostic accuracy of TBNA in nodal staging was 81%.
PET/CT provided correct nodal staging in 29 patients (N0, 1 patient; N2, 27 patients; N3, 1 patient).
Five patents with pathological staging of N0 had an
up-stage on PET/CT (N1, 1 patient; N2, 2 patients;
N3, 2 patients). Two patients were down-staged
from N2 and N3 to N0 based on PET/CT. One patient without pathological nodal staging was excluded from the analysis. The diagnostic accuracy
of PET/CT was 81% for nodal staging. Although the
diagnostic accuracy of nodal staging increased to
92% when TBNA and PET/CT were combined, the
resulting increase was not statistically significantly
different from TBNA or PET/CT alone (McNemar
test, p > 0.05).
DISCUSSION
Our results demonstrate that the combined use of
TBNA and PET/CT is more effective for the identification of malignant involvement in the mediastinal
lymph nodes of NSCLC patients. TBNA had a sensitivity of 78%, specificity of 100%, and accuracy of
80%. The corresponding figures for PET/CT were
88, 66, and 77%, respectively. When our results are
interpreted in the context of mediastinal nodal staging, the combined use of TBNA and PET/CT had a
diagnostic accuracy of 92%.
FDG-PET is an imaging method providing biologi-
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 13
reasons for considering contamination unlikely during the TBNA process. First, the bronchial mucosa
was normal at the site of needle puncture. The likelihood of contamination was low, as the lymph
nodes are adjacent to the bronchial wall. Second,
the TBNA procedure was performed as an initial
step, prior to the observation of distal airways and
the application of other conventional biopsy techniques. These factors make it unlikely that our TBNA results were false positives; nevertheless, the
possibility cannot be excluded.
The average NPV of TBNA for lymph nodes is reported to be 71% [7]. In our study, all inadequate
and adequate-negative preparations that were not
confirmed surgically were deemed false negatives,
which may account for our low NPV for TBNA
(29%).
According to recent studies, PET/CT is superior to
PET in the staging of NSCLC [12,22]. Yasufuku et al.
[19] compared PET and EBUS-TBNA in the nodal
staging of lung cancer. They reported 80% sensitivity, 70% specificity, and 73% diagnostic accuracy
for PET, whereas the corresponding figures for
EBUS-TBNA were 92, 100, and 98%, respectively.
The present study found 88% sensitivity, 66% specificity, and 77% accuracy for PET/CT, with corresponding rates of 78, 100, and 80%, respectively,
for TBNA.
Gupta et al. [16] reported 13% false positive and
9% false negative rates for PET/PDG imaging in the
identification of metastatic lymph nodes in lung
cancer patients. For PET/CT, we obtained 25% false
positive and 16% false negative rates. Abundant
amounts of lymphocytes were observed in TBNA
preparations obtained from the four lymph nodes
that gave false positive results with PET/CT. These
lymph nodes were confirmed to be true negatives
via mediastinoscopy. Pathological examination of
TBNA specimens from the three mediastinal lymph
nodes that were negative for malignancy on PET/CT
examination revealed the presence of NSCLC
metastasis. The mean diameter of these three lymph
nodes was 10 ± 0.1 mm, which may account for the
observed false negative results via PET/CT. Our results suggest that the two procedures complement
each other.
In a study by Halpern et al. [6], when nodal staging
was considered, PET/CT resulted in correct staging
in 78% of cases, down-staging in 11%, and up-staging in 11%. In that study, false positive PET/CT results were due to granulomatous diseases and anthracosis, and the authors attributed false negative
results to the small size of nodes (< 1 cm) [6].
Similarly, PET/CT resulted in correct nodal staging
in 81% of cases, whereas down-staging and upstaging noted in 5 and 14%, respectively, of our
cases.
A major limitation of TBNA is that it does not provide access to some parts of the mediastinum.
Although all mediastinal lymph nodes accessible
via standard cervical mediastinoscopy can also be
sampled by TBNA, the subaortic and paraesophageal lymph nodes (stations 5, 6, 8, and 9)
BT Uskul, V Baysungur, F Aksoy, FE Turan, G Sevilgen, H Turker, S Halezeroglu
TBNA and PET/CT for mediastinal staging of NSCLC - Stadiazione N mediastinica nel NSCLC
cal information through the evaluation of tissue glucose metabolism, and is significantly superior to CT
in the diagnosis of malignant involvement of mediastinal lymph nodes and distant metastases. Among
the disadvantages of PET are its inability to demonstrate metastases in small lymph nodes, because of
its poor spatial resolution, and its inability to differentiate lymph node involvement due to causes other than cancer from true tumor metastases [11].
Another disadvantage of PET is the low quality of
the anatomical information it provides. Thus, for accurate localization of lesions, fusion software loading and overlapping PET images and radiological
images on the same computer have been developed; however, these methods still provide limited
accuracy. As a result, integrated PET/CT scanners
have been developed [12].
Although PET has significant efficacy in the demonstration of extrathoracic metastases, varying results
have been reported for its role in the demonstration
of malignant lymph node involvement. Gupta et al.
[13] reported 95% accuracy for PET in demonstrating malignant involvement of lymph nodes.
However, subsequent studies did not confirm these
findings. In the study of Gonzalez-Stawinski et al.
[14], the sensitivity, specificity, PPV, and NPV of
PET were 64, 77, 44, and 88%, respectively, in a
sample of 202 patients. In a recent study, similar results were obtained: sensitivity 74%, specificity
73%, false positivity 26%, false negativity 25%, and
diagnostic accuracy 74% [15].
Although PET/CT is a successful imaging modality
for the demonstration of malignant nodal involvement and distant metastases in NSCLC patients, inflammatory changes at the lymph nodes may cause
FDG accumulation, leading to false positive results.
Thus, FDG uptake is not tumor-specific and is frequently observed in inflammatory lesions and benign conditions. False positive FDG uptake is common in granulomatous inflammation, silicosis, tuberculosis, histoplasmosis, and certain fungal inflammations [16-18]. Thus, false positive results
from mediastinal examinations are frequent and
histological confirmation should be performed before rejecting any surgical procedure [4,16,19].
Conventional TBNA is a minimally invasive technique that can be performed during diagnostic
bronchoscopy and it may eliminate the need for
more invasive mediastinal staging procedures [9].
Conventional TBNA can access all mediastinal
lymph nodes accessible via endobronchial ultrasound-guided (EBUS)-TBNA. Additionally, conventional TBNA is a blind procedure, with varying yield
rates [20]. Herth et al. [21] compared EBUS-TBNA
and conventional TBNA, and found higher yield
rates with EBUS-TBNA.
There is always a possibility of getting false positive
results from airway biopsies. Nevertheless, when
cytological and/or histological preparations are
positive for malignancy, it is reliable to accept this
as a “true positive” [19]. False positive results are
usually due to contamination occurring during the
TBNA procedure. In our study, there were several
MRM
13
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009; 4(1): 8-14
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 14
cannot be reached by this method. If PET/CT
demonstrates positive uptake at subaortic and
paraesophageal lymph nodes, endoscopic ultrasound-fine needle aspiration (EUS-FNA) or thoracoscopic examination of these nodes is recommended [23].
In the present study, the diagnoses of two inoperable patients were established by TBNA (N3, metastasis at the contralateral lymph node), eliminating
the need for further diagnostic procedures. Our
findings are noteworthy as they demonstrate the
feasibility of the combined use of PET/CT (a non-invasive procedure) and conventional TBNA (a minimally invasive procedure that can be performed
during routine bronchoscopy) for the nodal staging
of NSCLC. Bernasconi et al. [24] demonstrated increased diagnostic accuracy with the combined use
DICHIARAZIONE DI CONFLITTO DI INTERESSI: None of the
authors has any conflict of interest to declare in relation to the
subject matter of this manuscript.
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of TBNA and PET imaging in the mediastinal staging of NSCLC. In the same study, patients with negative PET and TBNA results for enlarged mediastinal
lymph nodes were confirmed to be operable.
In conclusion, the combined use of TBNA and
PET/CT in the nodal staging of NSCLC provides the
following benefits to clinicians. First, identifying N3
lymph nodes during diagnostic bronchoscopy may
decrease the need for a mediastinoscopy. Second,
TBNA may give positive results in enlarged lymph
nodes that give false negative results by PET/CT.
Finally, the combined use of TBNA and PET/CT can
provide 92% accuracy for nodal staging.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
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MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 15
Documento ufficiale / Official statement
La cessazione del fumo in pazienti con malattie
respiratorie: alta priorità, componente
integrante della terapia
Smoking cessation in patients with respiratory
diseases: a high priority, integral component
of therapy
Laura Carrozzi1, Carlo Lazzaro2, Stefano Nardini3, Francesco Pistelli3, Patrizia Silvi4, Giovanni Viegi4
1
Dipartimento Cardiotoracico, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Pisa
Consulente di Economia Sanitaria, Milano
3
UO di Pneumotisiologia, Ospedale di Vittorio Veneto, TV, ULSS 7 Sinistra Piave, Regione Veneto
4
Istituto di Fisiologia Clinica CNR, Pisa.
2
Traduzione del documento prodotto dalla ERS Task Force on Smoking Cessation:
“Smoking cessation in patients with respiratory diseases: a high priority, integral component of therapy.
P Tønnesen, L Carrozzi, KO Fagerström, C Gratziou, C Jimenez-Ruiz, S Nardini, G Viegi, C Lazzaro,
IA Campbell, E Dagli, R West. Eur Respir J 2007;29:390-417.” Il testo tradotto è stato messo a disposizione
per la diffusione attraverso il sito dell'Istituto Superiore di Sanità.
RIASSUNTO
La cessazione del fumo è uno dei mezzi più importanti per
migliorare la prognosi dei pazienti con malattie respiratorie.
La Task Force sulle linee guida per la cessazione del fumo nei
pazienti con malattie respiratorie è stata costituita per fornire raccomandazioni basate sull'evidenza per gli interventi di
cessazione del fumo in pazienti respiratori.
Basandosi sulle evidenze scientifiche attualmente disponibili
e sul consenso di un panel di esperti, sono state fornite le
seguenti raccomandazioni: 1) i pazienti con malattie respiratorie hanno una maggiore e più urgente necessità di smettere di fumare rispetto alla media dei fumatori, quindi gli spe-
cialisti in malattie dell'apparato respiratorio devono avere un
ruolo attivo e continuativo per tutti i fumatori, nel motivarli
a smettere e nel fornire loro trattamenti che li aiutino a cessare il fumo; 2) il trattamento per la cessazione del fumo
dovrebbe essere parte integrante della gestione dei pazienti
con malattie respiratorie; 3) le terapie dovrebbero includere
trattamenti farmacologici (es. terapia con sostituti alla nicotina, bupropione o vareniclina) in combinazione con un supporto comportamentale; 4) i medici pneumologi dovrebbero
ricevere adeguata formazione per assicurarsi di avere la conoscenza, l'attitudine e gli strumenti necessari per dispensare
questi interventi o per indirizzare i pazienti ad un adeguato
+ Laura Carrozzi
Dipartimento Cardio-Toracico, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
Via Roma 67, 56126 Pisa, Italia
email: [email protected]
Nota: Testo tradotto e messo a disposizione per la diffusione attraverso il sito dell'Istituto Superiore di Sanità, come da permesso
ottenuto dalla European Respiratory Society Journals Ltd in data 7/11/2007 (ref. PMM016-2007).
“This Italian translation has been reproduced with the permission of the European Respiratory Society. The translation has not
been reviewed by the ERS prior to publication, therefore the ERS may not be responsible for any errors, omissions or inaccuracies,
or any consequences arising there from, in the Italian content / “La presente traduzione in italiano è stata riprodotta con l'autorizzazione di European Respiratory Society. La traduzione non è stata rivista dall'ERS prima della pubblicazione, quindi l'ERS non può
essere responsabile per qualsiasi errore, omissione o inaccuratezza, oppure per qualsiasi conseguenza che ne possa derivare, nel contenuto in italiano.
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specialista in materia; 5) benché il costo della messa in opera
di queste raccomandazioni sia in parte compensato dalla
riduzione nella comparsa di riacutizzazioni, etc., un budget
dovrebbe essere destinato a permetterne l'implementazione.
Ulteriori ricerche sono necessarie per stabilire le strategie
ottimali di trattamento specificamente rivolti a pazienti
respiratori.
Parole chiave: Broncopneumopatia cronica ostruttiva, linee
guida, pazienti respiratori, cessazione del fumo.
ABSTRACT
Smoking cessation is one of the most important ways to improve the prognosis of patients with respiratory disease. The
Task Force on guidelines for smoking cessation in patients with
respiratory diseases was convened to provide evidence-based
recommendations on smoking cessation interventions in respiratory patients. Based on the currently available evidence and
the consensus of an expert panel, the following key recommendations were made: 1) patients with respiratory disease have a
greater and more urgent need to stop smoking than the average smoker, so respiratory physicians must take a proactive
and continuing role with all smokers in motivating them to
stop and in providing treatment to aid smoking cessation; 2)
smoking cessation treatment should be integrated into the
management of the patient's respiratory condition; 3) therapies should include pharmacological treatment (i.e. nicotine replacement therapy, bupropion or varenicline) combined with
behavioural support; 4) respiratory physicians should receive
training to ensure that they have the knowledge, attitudes and
skills necessary to deliver these interventions or to refer to an
appropriate specialist; 5) although the cost of implementing
these recommendations will partly be offset by a reduction in
attendance for exacerbations, etc., a budget should be established to enable implementation. Research is needed to establish optimum treatment strategies specifically for respiratory
patients.
Keywords: Chronic obstructive pulmonary disease, guidelines, respiratory patients, smoking cessation.
INDICE
Introduzione
17
Punti chiave delle raccomandazioni
17
Dipendenza da tabacco / tossicodipendenza da
nicotina
18
Fumo di tabacco
Dipendenza da tabacco
Definizione della dipendenza da tabacco
Epidemiologia delle malattie respiratorie
fumo-correlate
19
Fumo di tabacco: la dimensione
del problema
Tumore polmonare
BPCO
Fumo e sintomi respiratori
Fumo e funzione respiratoria
Fumo ed altre malattie respiratorie
Valutazione
22
Abitudine al fumo
Motivazione a smettere
Dipendenza
Precedenti esperienze di cessazione
del fumo
Monossido di carbonio
16 MRM
Spirometria e cessazione del fumo
Comorbosità
Caratteristiche dei pazienti respiratori
24
che fumano
Perché i pazienti respiratori sono un target
difficile
Auto-medicazione per le comorbosità
Dipendenza
Pattern di inalazione del fumo
Controllo del peso
Interventi psicologici e comportamentali
26
Programmi di auto-aiuto
Consiglio breve
Counselling
Terapia comportamentale
Procedure per interventi psicologici
e comportamentali nella cessazione del fumo
Interventi psicologici e comportamentali
in pazienti con malattie respiratorie
che fumano
Trattamenti farmacologici per la cessazione
del fumo
29
Trattamenti di prima linea
Trattamenti di seconda linea
Nuovi farmaci
Punti chiave: farmacoterapia e disassuefazione
dal fumo
Altri interventi
35
Agopuntura e laser terapia
Ipnosi
La riduzione del fumo
35
Definizione
Studi di popolazione
Studi randomizzati controllati di riduzione
assistita del fumo
Riduzione del danno
Implementazione della riduzione del fumo
Struttura organizzativa e formazione
37
Identificazione sistematica dei fumatori
Attrezzatura ed organico
Formazione
Strutture sanitarie libere dal fumo
Costi del tabagismo ed aspetti economici
degli interventi finalizzati alla disassuefazione
dal fumo di sigaretta
38
Costo delle patologie fumo-correlate
Analisi costo-efficacia degli interventi
di disassuefazione dal tabagismo
Cessazione del fumo e condizione
socio-economica del paziente
Cessazione del fumo ed “elasticità al prezzo”
dei fumatori di sigarette
Punti chiave
Prospettive di ricerca
40
Ringraziamenti
41
Bibliografia
41
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Il fumo di tabacco è un importante determinante
per le malattie polmonari; esso rappresenta il maggior fattore etiologico per lo sviluppo di Bronco
Pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) e tumore
polmonare, e peggiora il controllo dell'asma [1].
Queste malattie costituiscono una parte consistente
dell'impatto sulla mortalità e sulla morbosità attribuibili a patologie respiratorie in Europa, ma il
fumo di tabacco è strettamente correlato anche ad
altre malattie respiratorie, quali la polmonite e la
tubercolosi (TB). Il fumo, infine, contribuisce alla
progressione di alcune malattie respiratorie più
rare, quali il deficit di alfa1-antitripsina e l'istiocitosi X.
La cessazione del fumo è il più importante intervento sulla BPCO ed uno degli obiettivi fondamentali
di questa Task Force della Società Europea
Respiratoria (ERS) sulle linee guida per la cessazione del fumo nei pazienti con malattie respiratorie è
garantire che i medici pneumologi agiscano per
assicurare che i pazienti con BPCO ed altre malattie respiratorie smettano di fumare.
Incoraggiare e supportare la cessazione del fumo
sembra rivestire una bassa priorità per i medici
pneumologi, anche se questo intervento possiede
un alto rapporto costo-efficacia ed è il solo intervento in grado di ridurre il rischio di sviluppare
BPCO e di rallentarne la progressione [2-4].
La cessazione del fumo dovrebbe essere parte integrante di ogni servizio di pneumologia ed ogni
medico pneumologo dovrebbe avere un appropriato livello di conoscenza sulle tematiche della cessazione del fumo. La cessazione del fumo dovrebbe
essere componente integrante dei programmi di riabilitazione per i pazienti con BPCO. Uno studio di
riferimento, il Lung Health Study, ha arruolato 5887
fumatori con BPCO di grado lieve ed ha effettuato
ripetuti interventi di cessazione del fumo per un
periodo di 5 anni [5]. Il tasso di cessazione dopo 5
anni era di circa il 35%, dato che rappresenta un
incoraggiante risultato. Altri studi hanno riportato
valori di cessazione nei pazienti con BPCO più
bassi rispetto a quelli ottenuti nei fumatori “sani”,
sottolineando la presenza di maggiori ostacoli alla
cessazione del fumo nei pazienti con BPCO e la
necessità di maggiori sforzi per indurre questi
pazienti a smettere di fumare [6-8].
Numerose linee guida per la cessazione del fumo
sono state pubblicate negli anni recenti.
Probabilmente le più conosciute e più largamente
usate sono quelle redatte dall'Agenzia per le
Politiche Sanitarie e la Ricerca Clinica Statunitense
(US Agency for Health Care Policy and Reasearch's
Clinical Practice Guidelines for Treating Tabacco
Use and Dependence), pubblicate nel 1996 [9] e
aggiornate nel 2000 [10,11]. Queste linee guida
sono basate principalmente su metanalisi di 6000
studi, che includono molti studi clinici controllati
volti al trattamento del tabagismo in fumatori sani,
così come in popolazioni particolari, quali le
donne in gravidanza, i fumatori ricoverati, i ragaz-
zi, gli adolescenti ed i fumatori anziani. In accordo
a queste linee guida, l'American College of Chest
Physicians ha pubblicato nel 2002 un position
paper [12], che evidenzia le strategie chiave e le
raccomandazioni per gli pneumologi.
L'ERS ha pubblicato un position paper sulla cessazione del fumo nel 1995 [13]. L'American
Psychiatric Association (APA) ha pubblicato linee
guida nel 1996 [14], basate su metanalisi e rivolte
principalmente agli psichiatri; comunque, queste
linee guida possono essere utili per tutti i medici
che trattano i pazienti con dipendenza da nicotina.
Poiché le linee guida esistenti per la cessazione del
fumo hanno un carattere generalista, le presenti
raccomandazioni sono rivolte in particolare ai
pazienti con malattie respiratorie, al fine di definire
comportamenti standardizzati in questo settore e di
aumentare l'implementazione della cessazione del
fumo in questa specifica popolazione.
A causa della mancanza di evidenze scientifiche in
merito alla cessazione del fumo nei pazienti respiratori, numerose raccomandazioni individuate da
questa Task Force non sono basate sui risultati di
studi clinici controllati, ma piuttosto sull'opinione
di esperti derivante dalla pratica clinica di molti
anni di lavoro nel campo della cessazione del fumo
sia su fumatori sani sia su pazienti con malattie
respiratorie.
Le raccomandazioni sono classificate in base alla
forza dell'evidenza scientifica, secondo la seguente
graduazione: A) molti studi clinici randomizzati
(RCT), ben disegnati; B) alcune evidenze da RCT,
ma non ottimali, per esempio a causa di differenti
popolazioni in studio; C) non esistenza di RCT, ma
evidenza basata su dati pubblicati o sull'opinione
degli esperti.
I più importanti obiettivi di questa Task Force ERS
sono: 1) presentare raccomandazioni per la cessazione del fumo indirizzate ai pazienti con malattie respiratorie; 2) incrementare l'implementazione dei servizi di cessazione del fumo nelle unità
operative di pneumologia; e 3) stimolare la ricerca
in quest'area.
Per limitare la lunghezza di questo documento non
sono stati considerati gli effetti del fumo passivo. È
stata anche omessa la trattazione delle strategie di
prevenzione, che giocano un ruolo integrante per la
riduzione degli effetti avversi sulla salute derivanti
dalla pandemia del fumo di tabacco.
L Carrozzi, C Lazzaro, S Nardini, F Pistelli, P Silvi, G Viegi
Documento ufficiale - Official statement
INTRODUZIONE
PUNTI CHIAVE DELLE RACCOMANDAZIONI
I punti chiave di questo documento sono:
1. I pazienti con malattie respiratorie hanno un più
grande e più urgente bisogno di smettere di
fumare rispetto alla media dei fumatori. Essi
dovrebbero essere incoraggiati a smettere, ma
molto spesso questo è per loro più difficile (livello di evidenza B).
2. I medici pneumologi devono avere un ruolo proattivo e continuo nei confronti di ogni fumatore
nel motivarlo a smettere, fornire il trattamento
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per raggiungere la cessazione, indipendentemente dalla sua durata, e affrontare le ricadute
quando queste accadano. Il trattamento per la
cessazione del fumo deve essere considerato
parte integrante della gestione di pazienti con
malattie respiratorie. Lo schema di approccio
comprende i seguenti punti: a) valutazione regolare dello stato di fumatore usando metodi che
possano misurare obiettivamente il fumo, quali il
test per il monossido di carbonio (CO) nell'espirato, (livello di evidenza C); b) trattamento farmacologico della dipendenza da nicotina, che comprende il bupropione e/o, quando necessario,
alti dosaggi e/o l'uso prolungato di terapia sostitutiva nicotinica (NRT). Ciò può comprendere
anche la combinazione di differenti forme di
NRT (livello di evidenza A). La vareniclina è un
farmaco promettente di seconda linea (livello di
evidenza B); c) il supporto comportamentale,
che dovrebbe essere intensivo, comprensivo di
ripetute sedute, e fornito da personale opportunamente formato (livello di evidenza B)
3. Al fine di attuare con efficacia questo percorso, i
medici pneumologi dovrebbero avere adeguate
conoscenze e appropriate attitudini e capacità;
questo richiede studio e formazione medica continua, che dovrebbe essere fornita secondo standard professionali e dovrebbe essere accreditata
(livello di evidenza C).
4. Il costo di tale strategia sarà in parte compensato
da una riduzione della presenza di riacutizzazioni etc., ma si dovranno comunque destinare
finanziamenti per sostenere l'implementazione
di protocolli di trattamento e per fornire farmaci
e supporto comportamentale (livello di evidenza
A).
5. È importante misurare regolarmente la funzione
respiratoria al fine di monitorare l'evoluzione
della malattia ed utilizzare tale valutazione
come strumento motivazionale (livello di evidenza C).
6. Ai fumatori non motivati a smettere dovrebbe
essere offerta NRT per ridurre la quantità di
tabacco fumata e come tappa intermedia verso la
cessazione (livello di evidenza B).
7. I fumatori non interessati a smettere o a ridurre
dovrebbero essere avvertiti che il medico affronterà nuovamente la questione in una visita successiva.
DIPENDENZA DA TABACCO /
TOSSICODIPENDENZA DA NICOTINA
Il fumo di tabacco contiene > 4000 differenti costituenti, che includono sostanze tossiche quali cancerogeni (N-nitrosamine, idrocarburi aromatici),
ammoniaca, ossido di azoto, acido cianidrico, CO
e nicotina [1]. La temperatura nella parte bruciante
di una sigaretta è di circa 900°C, con una fase gassosa ed una fase particolata costituita da particelle
di circa 0,2 µ (range 0,1-1,0 µ). I contenuti di CO e
di catrame delle sigarette sono stati ridotti durante
gli ultimi 10 anni, ma la determinazione della loro
18 MRM
quantità effettuata utilizzando le macchine del
fumo sottostima ampiamente i livelli di CO e catrame inalati dai fumatori [15].
Dipendenza da tabacco
La dipendenza da tabacco è un comportamento
complesso, con influenze ambientali e genetiche
[16]. Il principale componente delle sigarette che
determina dipendenza è la nicotina, benché anche
fattori psicologici e abitudinari giochino un ruolo.
La nicotina agisce su specifici recettori acetilcolinici ubicati nel cervello, stimolando il rilascio di
dopamina che si ritiene associata agli effetti di
rinforzo acuto della nicotina [17].
Il fumo cronico conduce ad una up regulation dei
recettori nicotinici.
Definizione della dipendenza da tabacco
Nel 1988, il ministro della sanità americano (US
Surgeon General) elaborò un rapporto intitolato
“Tossicodipendenza da nicotina” [18]. Le principali conclusioni furono che le sigarette creano tossicodipendenza, che la nicotina è la componente del
tabacco che causa tossicodipendenza e che la tossicodipendenza da tabacco è simile a quella da
altre droghe come l'eroina e la cocaina [18]. La
decima Classificazione Internazionale delle
Malattie (ICD-10) dell'Organizzazione Mondiale
della Sanità (OMS) classifica il fumo di tabacco
all'interno del gruppo “Disordini mentali e comportamentali” come F17, Disordini mentali e comportamentali dovuti all'uso del tabacco [19]. Le sottodivisioni sono: F17.0, Intossicazione acuta; F17.1,
Uso dannoso; F17.2, Sindrome da dipendenza;
F17.3, Condizione di astinenza; F17.8, Altri disordini mentali e comportamentali; F17.9, Disordini
mentali e comportamentali non specificati, e
Z72.0, Uso del tabacco (che include F17.2,
Dipendenza da tabacco). La categoria F17.2,
Dipendenza da tabacco, può essere definita “come
un insieme di fenomeni comportamentali, cognitivi
e fisiologici che si sviluppano in seguito all'uso
ripetuto e che tipicamente includono un forte desiderio di fumare, la difficoltà a controllarne l'uso, la
persistenza nell'uso nonostante le conseguenze
dannose, un'aumentata tolleranza alla nicotina, e
una condizione (fisica) di astinenza. L'APA definisce la dipendenza da fumo di tabacco come tossicodipendenza da nicotina [20].
Approssimativamente, dopo 4-12 ore dalla cessazione del fumo, i sintomi di astinenza insorgono in
grado variabile. Essi includono irritabilità, ansia,
nervosismo, agitazione continua, disforia (o depressione), difficoltà a concentrarsi, “desiderio impellente” di fumare, aumento dell'appetito e disturbi
del sonno. I sintomi, spesso, raggiungono il loro
picco durante la prima settimana, quindi si riducono nell'arco di alcune settimane o mesi [21,22]. Il
peso può aumentare di 2-3 Kg durante i primi tre
mesi dalla cessazione.
Le modalità di ricaduta dopo la cessazione del
fumo sono comparabili a quelle della cessazione
dell'uso di alcool o di eroina: la possibilità di rica-
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EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE
FUMO-CORRELATE
Fumo di tabacco: la dimensione del problema
Secondo la World Bank, nel 1995 si registravano
nel mondo 1,1 miliardi di fumatori di età ≥ ai 15
anni (il 29% di tutta la popolazione; il 47% dei
maschi, il 12% delle femmine) [23]. Si stima che
questo numero sia destinato a salire ad 1,6 miliardi
nel 2025 [23]. Durante il 2002-2003, la prevalenza
media del fumo di sigaretta nell'Unione Europea
(EU) è stata valutata del 29% (35% dei maschi e
22% delle femmine; Tabella I) [24,25].
Il fumo di sigaretta è la causa principale di molte
malattie respiratorie ed uno dei fattori di rischio
delle malattie cardiovascolari, tumori di vari organi
e molte altre patologie [26,27].
Il peso delle malattie fumo correlate sulla società è
enorme. È stato valutato che nel ventesimo secolo
circa 100 milioni di persone sono state uccise dal
fumo di tabacco e che il numero salirà ad un miliardo nel ventunesimo secolo [28]. In particolare dati
recenti hanno dimostrato che nell'anno 2000 circa
4,83 milioni di morti nel mondo (il 12% della mortalità totale nel mondo stimata tra gli adulti di età ≥
30 anni), erano attribuibili al fumo di tabacco e
circa 2,43 milioni di questi in Paesi industrializzati
(19% della mortalità totale di adulti) [29]. Le cause
principali di morte da fumo di tabacco erano le
malattie cardiovascolari (1,69 milioni di morti),
BPCO (0,97 milioni), e cancro del polmone (0,85
milioni) [29].
Tra i 50 milioni di fumatori maschi nell'Unione
Europea, ogni anno si registrano 500.000 morti
attribuibili al fumo. Allo stesso tempo, tra i 35
milioni di fumatori femmine, si registrano annualmente circa 105.000 morti attribuibili all'abitudine
al fumo [30]. Analizzando il follow up cinquantennale dei medici maschi inglesi, Doll e coll. [31]
hanno concluso che i fumatori muoiono ad un'età
di 10 anni più giovane rispetto a quella dei non
fumatori. La cessazione a 60, 50, 40, o 30 anni permette di guadagnare rispettivamente circa 3, 6, 9, o
10 anni di aspettativa di vita [31].
L Carrozzi, C Lazzaro, S Nardini, F Pistelli, P Silvi, G Viegi
Documento ufficiale - Official statement
duta è più alta durante le prime 3-6 settimane e
quindi gradualmente si riduce [18].
Quindi, la dipendenza da tabacco / la tossicodipendenza da nicotina può essere considerata come una
malattia o un disordine cronico recidivante, con un
tasso di cessazione atteso dopo trattamento di 1535% dopo un anno, simile ad altri disturbi da
dipendenza. Molti tentativi falliti di cessazione possono essere intrapresi prima di raggiungere l'astinenza definitiva. Comunque, anche se un fumatore
riesce a smettere, la tossicodipendenza da nicotina
rimane presente per molti anni come dimostrato
dalle ricadute negli ex-fumatori che provano anche
una sola sigaretta dopo alcuni anni dalla cessazione.
Semplificando molto, la maggior parte dei fumatori
che fumano più di 10 (o 15) sigarette al giorno e
fumano la loro prima sigaretta entro un'ora dal
risveglio sono significativamente dipendenti dal
tabacco, cioè dalla nicotina.
Tumore polmonare
Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato che
il fumo di sigaretta è il fattore primario nel causare
il tumore al polmone ed il conseguente decesso
[31].
Nell'Unione Europea l'incidenza del tumore al polmone varia dall'8 al 62 per 100.000 persone, mentre la prevalenza varia dal 26 al 242 per 100.000
TABELLA I: PREVALENZA DELL'ABITUDINE AL FUMO NELL'UNIONE EUROPEA NEL PERIODO 2002-2003 (ECCETTO DOVE
ESPRESSAMENTE INDICATO)
Paese
Fumatori totali %
Fumatori %
Fumatrici %
Austria
29
32*
26*
Belgio
27,5
33
22
Repubblica Ceca
30,5
38
23
Danimarca
27
30
24
Finlandia
22,5
26
19
Francia
30,5
36
25
Germania
32,5
37
28
Grecia
45
51§
39§
Irlanda
27
28
26
Italia
26,2°
30°
22,5°
Paesi Bassi
30
33
27
Polonia
31
39
23
Spagna
32
39
25
Svezia
25
26
24
Regno Unito
25
26
24
Media Unione Europea
29
35
22
Legenda:*, durante l'anno 2000; §, durante l'anno 2001; °, durante l'anno 2004
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persone [32]. In Europa, l'indice di mortalità per
tumore al polmone è aumentato del 58% tra il 1960
ed il 1988, ma è diminuito del 14% nel 1998, questo è dovuto principalmente al decrescere dell'incidenza e della mortalità nei maschi [33]. Al momento, il tumore al polmone è il più importante tumore
killer in Europa che incide per circa il 20% su tutte
le morti da tumore [33]. Comunque, Doll e coll.
[31] hanno riscontrato che smettere di fumare a 50
anni dimezza il rischio di morte per tumore polmonare e molte altre patologie mentre smettere all'età
di 30 elimina quasi del tutto il rischio [31].
È scientificamente dimostrato che la relazione esistente tra il fumo attivo ed il tumore polmonare è
considerevole [27,34]. Sul rischio di sviluppare il
tumore al polmone sembra influisca la durata nel
tempo dell'abitudine al fumo attivo ed il numero di
sigarette (o sigari, o pipe) fumate giornalmente [34].
Il rapporto dei rischi relativi di insorgenza del tumore polmonare tra i fumatori ed i non fumatori è di
circa 15 complessivamente e circa 25 per i forti
fumatori [31]. Comunque, molto recentemente, lo
Studio di Prevenzione per il Tumore negli USA ha
dimostrato che il numero degli anni di abitudine al
fumo di tabacco influisce sul rischio di tumore
molto più del numero di sigarette fumate giornalmente [35].
L'età in cui si inizia a fumare è un'altra caratteristica che influisce sull'aumento del rischio di tumore
polmonare [34].
Il numero di pacchetti-anno (un indice illimitato
definito come numero di sigarette fumate giornalmente per gli anni di fumo attivo/20), che prende in
considerazione la durata ed il quantitativo di fumo
attivo, è probabilmente la variabile più accurata per
la valutazione della relazione tra il fumo attivo ed il
tumore al polmone.
In molti studi epidemiologici europei si è vista una
tendenza all'aumento del rischio di tumore polmonare con l'aumento del numero di pacchetti-anno
[36].
Smettere di fumare riduce il rischio di sviluppare il
tumore al polmone rispetto a continuare a fumare:
il rischio diminuisce sempre di più tanto più
aumenta il periodo di astinenza dal fumo attivo.
Comunque anche dopo lunghi periodi di astinenza
per gli ex fumatori rimane più alto il rischio rispetto a quelli che non hanno mai fumato [27,32].
Fino dagli anni '80 è stato riscontrato nei fumatori
un certo grado di suscettibilità genetica alla malattia [34]. Studi recenti sembrano indicare che, per lo
sviluppo di tumore polmonare, le femmine sono
più sensibili dei maschi ai cancerogeni contenuti
nel fumo di tabacco [34].
BPCO
Secondo l'OMS nel Global Burden of Disease
study, la BPCO, che nel 1990 era la sesta causa
principale di morte nel mondo, è previsto si collochi al terzo posto nel 2020 [37]. Nell'Unione
Europea l'indice di mortalità dovuto alla BPCO è
stimato due o tre volte superiore nei maschi che
nelle femmine [38].
20 MRM
Nell'Unione Europea, i tassi di prevalenza di BPCO
clinicamente rilevante, differiscono ampiamente tra
i Paesi [38]. Indagini condotte in Europa hanno
indicato che = 4-6% della popolazione adulta soffre di BPCO clinicamente rilevante, e la prevalenza
aumenta nettamente con l'età [39].
Il fumo di sigaretta è il fattore di rischio più importante per la BPCO e può anche favorire l'inizio
delle riacutizzazioni [40]. Da dati raccolti nei Paesi
Europei è emerso che diagnosi autoriferite di bronchite cronica / enfisema [41] o segni spirometrici di
ostruzione al flusso aereo [42] sono più frequenti
nei fumatori che nei non fumatori.
Il rischio di sviluppare BPCO può essere aumentato non solo dalla media di sigarette fumate giornalmente ma soprattutto dai pacchetti-anno accumulati [43]. Inoltre uno studio spagnolo ha dimostrato
che i fumatori con BPCO consumano una quantità
maggiore di tabacco, hanno livelli di CO più alti
nell'aria espirata ed una dipendenza da nicotina
maggiore dei fumatori sani [44].
Negli ultimi anni, molti studi hanno suggerito che
le femmine potrebbero essere più suscettibili agli
effetti nocivi del fumo di tabacco nello sviluppare
BPCO [45]. Nel Copenhagen City Heart Study, la
stima dell'eccesso di declino del volume espiratorio
forzato nel primo secondo (FEV1) per pacchettoanno era di 7,4 mL nelle fumatrici e 6,3 mL nei
fumatori. Le fumatrici avevano anche un rischio
maggiore di ospedalizzazione per BPCO. Simili
risultati sono stati notati quando l'outcome era il
numero di morti da BPCO. Questo fenomeno è
stato spiegato con il rilievo di iperreattività delle vie
aeree, più frequente e grave nelle fumatrici [45].
Inoltre, fattori genetici come mancanza di α1-antitripsina, possono facilitare lo sviluppo di BPCO. Il
fumo aumenta significativamente il rischio della
malattia in soggetti caratterizzati da questo pattern
genetico mendeliano [46].
La cessazione dell'abitudine al fumo è il mezzo più
sicuro per prevenire o diminuire l'avanzamento
della BPCO [47,48]. Sembra probabile che i programmi per la cessazione del fumo determinino
una riduzione significativa della mortalità dei
pazienti con BPCO [49].
Fumo e sintomi respiratori
Dati raccolti da campioni di popolazione generale
hanno confermato che i sintomi respiratori compaiono più frequentemente nei fumatori che nei
non fumatori, sia nei maschi sia nelle femmine
[41,50]. È stato dimostrato che una storia familiare
positiva per BPCO è un fattore di rischio aggiuntivo
per la presenza di sintomi di bronchite [51]. La cessazione del fumo attivo riduce significativamente la
presenza di sintomi respiratori [52].
Fumo e funzione respiratoria
Studi longitudinali e trasversali hanno dimostrato
che il fumo attivo nuoce alla funzione respiratoria
[53]. Fumare riduce il tasso di accrescimento del
FEV1 durante l'adolescenza, riducendo così il valore massimo ottenibile di FEV1 [54]. Fumare anti-
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Fumo ed altre malattie respiratorie
Ci sono relativamente pochi dati riguardanti la relazione esistente tra il fumo attivo e le patologie
respiratorie, a parte la BPCO ed il tumore del polmone. Comunque secondo evidenze scientifiche
emergenti il fumo attivo può giocare un ruolo
importante nel favorirne l'inizio o nell'aggravarne il
corso naturale. Il fumo attivo è stato associato
all'aumento dell'iperreattività bronchiale e del livello totale di immunoglobuline (IgE) [64]. È ben
noto che i soggetti asmatici hanno un declino del
FEV1 maggiore dei non asmatici; questo declino
sembra essere maggiore in quelli che fumano
[65,66]. Benché il ruolo del fumo attivo come fattore di rischio per l'asma resti da essere spiegato, i
sintomi sono più gravi e le riacutizzazioni più frequenti e gravi tra gli asmatici fumatori rispetto agli
asmatici non fumatori [64,67]. Il fumo attivo può alterare la risposta ai corticosteroidi riducendo così gli
effetti benefici terapeutici di questi farmaci [67]. Il
fumo attivo aumenta anche i rischi di ospedalizzazioni connesse con l'asma e di decesso per asma [65,68].
Negli asmatici la cessazione dell'abitudine al fumo,
confrontata con l'abitudine al fumo invariata,
ha migliorato la reattività dell'istamina delle vie
aeree ed i sintomi respiratori dopo 4 mesi [69].
Molti studi hanno dimostrato che il fumo di sigaretta è per gli adulti un importante fattore di rischio
per le polmoniti acquisite in comunità (CAP) [70].
Dati spagnoli hanno stimato il rischio attribuibile di
popolazione (PAR) del fumo di tabacco per lo sviluppo di CAP al 32,4% (intervallo di confidenza al
95% (95% CI): 14,8-50,1). È stato trovato un rischio
aumentato di CAP per l'incremento nella durata
dell'abitudine al fumo, per un numero di sigarette
fumate al giorno superiore alla media e per un maggiore consumo cumulativo di sigarette [71]. In
aggiunta, la mortalità da CAP è correlata al numero
di sigarette consumate in maniera dose-risposta
[68].
Il fumo di sigaretta corrente è il fattore di rischio più
importante per la malattia invasiva da pneumococco
tra gli adulti sani, con un PAR del 51%. È stata individuata una relazione dose-risposta tra questa malattia
ed il numero di sigarette fumate al giorno e pacchettianno [72,73].
È stato provato che il fumo attivo favorisce i sintomi
iniziali della TB polmonare principalmente nei Paesi in
via di sviluppo [73,74], ed aumenta anche il rischio di
morte da TB [68].
Uno studio caso-controllo multicentrico ha dimostrato che i fumatori attuali (odds ratio (OR): 1,9; 95% CI:
1,3-2.9) ed ex (2,3; 1,3-3,8) presentano un rischio
maggiore di sviluppare fibrosi polmonare idiopatica
[75]. Gli studi epidemiologici non hanno ancora chiarito l'influenza dell'abitudine al fumo sulla storia naturale della malattia.
Comunque un'anamnesi positiva per abitudine al
fumo insieme con stadio patologico avanzato, sesso
maschile ed età avanzata, è stata riscontrata essere un
importante fattore di rischio per la mortalità a lungo
termine da patologia interstiziale del polmone [76].
Con riferimento alla comparsa del pneumotorace, la
letteratura scientifica ha dimostrato che il rischio di
sviluppare questa malattia negli uomini fumatori sani
è del 12%. Nei maschi non fumatori il rischio è 0,1%.
Questa tendenza è presente nelle donne fumatrici
“sane” ma in misura inferiore [77].
L Carrozzi, C Lazzaro, S Nardini, F Pistelli, P Silvi, G Viegi
Documento ufficiale - Official statement
cipa l'inizio di declino del FEV1 nei giovani adulti
accorciando così la fase plateau durante la quale la
funzione respiratoria rimane quasi costante [55].
Inoltre, fumare accelera il declino del FEV1 nella
tarda età adulta e nella vecchiaia [3,53,56]. Questo
declino sembra essere più rapido nelle donne piuttosto che negli uomini una volta che la BPCO si è
insediata [57]. Nello studio sulla salute del polmone (Lung Health Study) la media annuale di perdita
del FEV1 era di circa 60 mL/anno tra coloro che
continuavano a fumare al momento del follow up
di 11 anni [58]. Molti studi hanno riportato una
relazione dose-risposta tra il fumo e declino accelerato del FEV1 [3].
Studi longitudinali hanno dimostrato che smettere
di fumare riduce il tasso del declino del FEV1 ad un
valore vicino a quello dei non fumatori [3,59]. Il
FEV1 può aumentare di poco dopo la cessazione
dell'abitudine al fumo, ma non raggiungerà mai il
livello atteso per un non fumatore [55]. C'è un'evidenza contrastante per coloro che sono fumatori
intermittenti cioè che smettono di fumare e poi
ricominciano (cosiddetti “ restarters”). Si è constatato che i restarters hanno un declino più rapido nel
FEV1 rispetto a coloro che continuano ed agli ex
fumatori [60].
Comunque i dati dal Lung Health Study dimostrano
che coloro che avevano fatto diversi tentativi per
smettere di fumare avevano una ridotta perdita di
funzione respiratoria, ad analoghe dosi cumulative
di sigarette, rispetto a quelli che continuavano a
fumare [61].
La riduzione del fumo, cioè dimezzando il consumo delle sigarette giornaliere per un periodo di 2
anni, e facendo nel frattempo uso di un inalatore di
nicotina, non ha avuto alcun effetto sul FEV1 [62].
Il fumo attivo influisce anche su altri indici di funzione respiratoria, oltre al FEV1.
È stata osservata un'associazione tra la diminuzione
della capacità di diffusione del polmone per il
monossido di carbonio (DL,CO) ed il consumo
cumulativo di sigarette, anche in soggetti sani [63]
e il DL,CO può migliorare nei soggetti che smettono
di fumare [64].
Il fumo attivo provoca un grado maggiore di iperreattività delle vie aeree. In soggetti senza sintomi
respiratori cronici o BPCO la cessazione del fumo
riduce la reattività delle vie aeree che viene valutata con un test di stimolazione alla metacolina. Nei
pazienti con BPCO la cessazione del fumo riduce
la reattività delle vie aeree alla metacolina ma non
la riporta ai livelli normali [48].
VALUTAZIONE
La valutazione del fumatore è importante per definire quale tipo di trattamento sia necessario. A tal
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fine è importante capire la motivazione che spinge
il paziente a smettere di fumare, il suo grado di
dipendenza da nicotina e qualsiasi altra condizione
di comorbosità che possa interagire con la cessazione del fumo. La misura immediata del CO nell'aria espirata è un'altra determinazione che può
aiutare molto per aumentare la motivazione e per
testare i miglioramenti durante il percorso.
Abitudine al fumo
Di solito è sufficiente una domanda diretta. Se il
paziente dichiara di essere un non fumatore, ma il
sanitario è incerto, il CO espirato, la cotinina salivare, urinaria o plasmatica e l'esame delle dita e del
respiro del paziente possono fornire informazioni
oggettivamente valutabili. L'abitudine al fumo
dovrebbe essere annotata con evidenza nella cartella del paziente, incluso il tipo di tabacco usato
(sigarette, sigari o pipa) e la quantità fumata comprensiva di pacchetti-anno.
Motivazione a smettere
La determinazione o la forte motivazione a smettere sembrano essere cruciali per il successo nella
cessazione del fumo. Non ci sono misure efficaci e
validate per valutare il grado di motivazione.
Comunque un semplice strumento per stabilire la
volontà del paziente a smettere può essere chiedergli di dare una stima graduata, su una scala a 10
punti, in base alla domanda “Quanto importante è
per lei smettere di fumare?”. Il medico può aiutare
il paziente mostrandogli un modello di scala con il
punteggio di 10 che rappresenta “estremamente
importante” e di 0 che rappresenta “nessuna importanza”. Nella realtà clinica è utile anche avere un'idea della percezione di auto-efficacia. Può essere
informativo chiedere: “Se dovesse decidere di smettere di fumare, quanto è sicuro che riuscirebbe a
farlo?”, valendo 10 punti la risposta “Sicuramente
certo che potrei riuscire” e 0 “Sicuramente certo
che fallirei” [78].
Se il paziente è pronto a smettere dovrebbe riportare punteggi elevati in entrambe le variabili. Se la
motivazione è alta, ma l'autostima è bassa, il trattamento ed il supporto sono critici per il successo. Se
l'autostima è alta, ma la volontà a provare è bassa,
è cruciale un intervento di tipo educazionale. Se
entrambi i punteggi sono alti, può essere fissata
immediatamente una data di cessazione. Se
entrambi i punteggi sono bassi, allora la motivazione e l'autostima devono essere stimolate.
La maggior parte dei medici pneumologi ha troppo
poco tempo da dedicare ai propri pazienti, spesso
solo pochi minuti per ognuno di loro. Al fine di
massimizzare il limitato tempo disponibile, il medico sente la necessità di usare questo tempo per
comunicare informazioni importanti per il paziente, spesso in modo autoritario, ed unidirezionale.
Questo stile è generalmente anche il modo più efficace per trasferire informazioni quando il tempo è
limitato. Ma qual è il sistema migliore se l'obiettivo
è di cambiare attitudini? In questo caso (aumentare
la determinazione e la motivazione a cambiare l'a-
22 MRM
bitudine al fumo), questa strategia potrebbe non
essere ideale.
L'atteggiamento verso il fumo può essere più difficile da cambiare che, per esempio, l'imparare ad evitare allergeni. Così è necessaria una strategia diversa, in particolare perché i pazienti respiratori non si
rivolgono di solito al medico per chiedere, in prima
istanza, un aiuto per smettere di fumare.
Sfortunatamente, una situazione frequente è che al
paziente sia già stato consigliato di smettere molte
volte da parte del medico stesso, o da altri colleghi,
e che abbia ripetutamente fallito nei suoi tentativi.
Questi ripetuti fallimenti possono aver indebolito
l'auto-stima e la fiducia in se stesso tanto che, per
ottenere un favorevole bilanciamento tra attitudine
e comportamento, essi arrivino a dire che non
hanno più intenzione di smettere. Questo può essere visto come un adeguamento alla realtà: “Perché
provare ancora se fallisco sempre?”.
Al fine di aiutare questi fumatori, il medico deve
stabilire una buona relazione con essi.
Normalmente, il paziente si aspetta che gli venga
detto di smettere in modo diretto e chiaro, ma questa modalità può imbarazzarlo, e talvolta tacitamente, se non apertamente, renderlo aggressivo e
sulle difensive. Pertanto, si richiede un approccio
secondo il quale il fumo possa essere discusso in
modo non minaccioso, rispettoso ed empatico.
Dipendenza
La larga maggioranza di fumatori fuma per gli effetti della nicotina e la maggior parte sono dipendenti dalla nicotina rilasciata dalle sigarette. Il livello di
dipendenza è molto variabile. In passato, il numero
di sigarette fumate al giorno è servito come unica
misura di dipendenza. Tuttavia, la ricerca scientifica ha dimostrato che il numero di sigarette da solo
non è una misura ottimale della dipendenza da
nicotina [79].
Misure biochimiche come i livelli di nicotina e del
suo principale metabolita, la cotonina, sono stati
più recentemente usati come indicatori di dipendenza. Tuttavia, poiché la nicotina ha una breve
emivita, di circa 2 ore, le sue concentrazioni sono
dipendenti dal momento del giorno e da quando è
stata fumata l'ultima sigaretta. È più spesso consigliato l'uso della cotinina, che possiede una emivita di 15-20 ore. Entrambe possono essere misurate
nel plasma, nella saliva e nelle urine. Una concentrazione di cotinina plasmatica < 15 γ•mL -1 è considerata il livello del non fumatore, ma la maggioranza dei fumatori non esposti al fumo passivo ha
concentrazioni da non determinabile a 10 γ•mL -1.
Il livello medio dei fumatori è intorno a 200 γ•mL 1
, ma può raggiungere 1.000 γ•mL -1 [80]. Numerosi
laboratori possono misurare la cotinina plasmatica
la cui determinazione potrebbe facilmente essere
approntata in molti ospedali.
Un'indicazione del grado di dipendenza può essere ottenuta anche usando questionari. Il Test di
Fagerström per la Dipendenza da Nicotina
(Fagerström Test for Nicotine Dependance - FTND)
è un breve questionario (6 domande) largamente
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Precedenti esperienze di cessazione del fumo
Può essere molto utile indagare sui precedenti tentativi di cessazione; per esempio, indagando sul più
lungo periodo senza fumo, sulle difficoltà incontrate e sui sintomi di astinenza, sui metodi utilizzati
come aiuto, quale è stato l'evento che ha stimolato
la ricaduta e se e quali benefici si sono sperimentati durante l'astinenza. Tutto ciò può dare un'idea
delle difficoltà che intercorreranno e fornire l'opportunità per gestirle meglio.
Monossido di carbonio
Il fumo di sigaretta comporta l'assorbimento di
molte sostanze tossiche. Il CO è una di queste e
può essere facilmente monitorato. La determinazione del CO può essere vista come un indicatore del
consumo di fumo complessivo. La concentrazione
di CO può essere facilmente ottenuta chiedendo al
fumatore di espirare dentro un analizzatore di CO.
L'unità di misura è il CO in ppm, che può essere
facilmente convertito nel livello di carbossiemoglobina (COHb) corrispondente. In assenza di un analizzatore di CO espirato, la COHb può essere misurata dall'analisi di un campione di sangue.
Dimostrare “l'effetto CO” nei fumatori è di grande
valore motivazionale. La procedura raccomandata
è che l'operatore per primo espiri nello strumento,
mostrando la concentrazione normale di 1-3 ppm.
Successivamente il fumatore soffierà a sua volta
nello strumento nel quale immediatamente e inevitabilmente leggerà valori molto più alti di 10-20
ppm (2-5% di COHb). In condizioni ambientali
normali, il valore di un non fumatore non dovrebbe
eccedere 4 ppm.
L'emivita del CO è di circa 4 ore, ma esso è in parte
esercizio-dipendente. Le letture effettuate al mattino sono quindi più basse di quelle pomeridiane
[86]. Entro 1-2 giorni dall'ultima sigaretta, il livello
di CO ritorna nella norma. Vedere questa rapida
normalizzazione è molto incoraggiante per il soggetto. Dopo la normalizzazione il livello di CO può
essere usato per monitorare il progresso durante il
follow up. Un valore anomalo di CO può essere
usato per informare il fumatore sui meccanismi con
L Carrozzi, C Lazzaro, S Nardini, F Pistelli, P Silvi, G Viegi
Documento ufficiale - Official statement
usato e validato [81]. FTND può essere compilato
tramite intervistatore così come può essere autosomministrato (Tabella II). Il punteggio ottenuto è
compreso tra 0 e 10 e il suo valore medio in campioni rappresentativi di fumatori è abitualmente di
3-4 punti. Le due domande più importanti sono
l'ora della prima sigaretta del mattino e il numero
di sigarette fumate al giorno. Queste due domande
forniscono quasi tutte le informazioni derivabili
dall'intero questionario. Se il tempo a disposizione
è molte limitato, l'ora della prima sigaretta può
essere usata come proxi [79]. Un altro forte indicatore di dipendenza, anche se relativamente infrequente, è il fumo notturno. Questi fumatori hanno,
in genere, punteggi molto alti di FTND. Più alto è il
punteggio, più forte è la dipendenza ed è più difficile smettere. Il punteggio di FTND predice anche
la gravità dei sintomi di astinenza e la necessità di
un trattamento farmacologico [82,83] ed è correlato alla determinazione genetica di specifici recettori nicotinici [84]. Nella Tabella II i fumatori sono
caratterizzati approssimativamente in rapporto alla
gravità della dipendenza.
Nella ICD-10 [19], sette criteri (il desiderio impellente di fumare, la difficoltà a controllare la quantità di fumo, l'uso continuativo nonostante le dannose conseguenze per la salute, la priorità rispetto
alle altre attività, l'aumentata tolleranza, l'astinenza
fisica) sono utilizzati per diagnosticare la dipendenza da tabacco. Sono necessari tre dei sette criteri
per porre la diagnosi.
Con questo sistema, la dipendenza da tabacco può
essere definita solo qualitativamente. Alcuni studi
sono stati condotti nel tentativo di utilizzare la presenza dei sintomi di astinenza secondo una scala
quantitativa [85], ma non esistono criteri standardizzati a questo scopo.
TABELLA II: IL TEST DI FAGERSTRÖM PER VALUTARE LA DIPENDENZA ALLA NICOTINA (FTND)
Domanda
Risposta
Punteggio
entro 5 minuti
tra 6 e 30 minuti
tra 31 e 60 minuti
dopo 60 minuti
3
2
1
0
sì
no
1
0
la prima del mattino
qualsiasi altra
1
0
10 o meno
tra 11 e 20
tra 21 e 30
31 o più
0
1
2
3
5) Fuma più frequentemente durante le prime ore del mattino
dopo il risveglio che durante il resto della giornata?
sì
no
1
0
6) Fuma anche quando è così malato da dover trascorrere
a letto la maggior parte della giornata?
sì
no
1
0
1) Quanto tempo dopo essersi svegliato/a fuma la prima sigaretta?
2) Trova difficile astenersi dal fumo dove è proibito fumare?
3) Quale sigaretta Le dispiacerebbe maggiormente non fumare?
4) Quante sigarette fuma al giorno?
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cui il fumo, ed in particolare il CO,
contribuiscono allo sviluppo delle malattie cardiovascolari.
Se l'obiettivo è la riduzione del fumo, piuttosto che
la cessazione, il monitoraggio del CO è essenziale.
Il numero di sigarette fumate può essere ridotto, ma
spesso il fumatore compensa la potenziale riduzione nell'assunzione di nicotina inalando più profondamente dalle sigarette residue, riducendo il possibile beneficio derivato dal fumare un numero minore di sigarette. La misura del CO, preferibilmente
effettuata nel pomeriggio, è anch'essa un indicatore di dipendenza. Poiché c'è una relativamente piccola variazione nella emissione di CO dalle differenti marche di sigarette (diversamente da quanto è
stampato sui pacchetti) le differenze ottenute possono essere in gran parte attribuibili alla diversa
“ricerca” di nicotina ed alla dipendenza. I pazienti
BPCO hanno valori più elevati di CO espirato. Non
è chiaro se questo sia il risultato di differenze nell'emivita del CO, della produzione di CO conseguente all'infiammazione, di altri fattori intrinseci o
semplicemente dell'intensità del fumo, ma l'intensità del fumo e i differenti pattern respiratori
appaiono essere le più probabili spiegazioni dei più
alti valori di CO nei pazienti con BPCO [87].
Spirometria e cessazione del fumo
Le prove di funzionalità respiratoria sono fortemente raccomandate nel corso della valutazione basale
dei fumatori provenienti dalla popolazione generale. L'obiettivo è di individuare malattie respiratorie
nei fumatori suscettibili [88-91] e di aumentare il
tasso di cessazione, come conseguenza di un
rinforzo della motivazione a smettere causata dalla
dimostrazione oggettiva di un danno polmonare
[92].
I pazienti respiratori probabilmente minimizzano la
loro percezione del rischio di malattia e le prove di
funzionalità respiratoria possono essere per il sanitario un mezzo per dimostrare oggettivamente gli
effetti del fumo, a livello individuale.
È stata fatta una revisione dell'evidenza che la
misurazione di un rischio biologico possa avere un
effetto sul fumo futuro [93]. Poiché sono stati usati
solo otto studi, che hanno fornito dati insufficienti,
non è stato possibile trarre alcuna conclusione
certa. Usare la misurazione del CO, testare la funzione polmonare, il rischio genetico di cancro al
polmone o la ultrasonografia delle arterie carotidi e
femorali, sia separatamente che in combinazione,
non sembrerebbe avere effetto sul tasso di astinenza. Tuttavia, la spirometria è consigliata durante la
valutazione basale dei fumatori provenienti dalla
popolazione generale, al fine di identificare la presenza di malattie polmonari in fumatori suscettibili.
Comorbosità
Fumare può essere visto come un modo per affrontare lo stress giornaliero e situazioni di disagio. È
stato osservato che nei forti fumatori esiste un'aggregazione di problemi clinici e subclinici come
schizofrenia, deficit di attenzione, disordini da ipe-
24 MRM
rattività, dipendenza ed abuso di altre droghe.
Comunque, il più studiato e rilevante disordine psichiatrico associato al fumo è la depressione [94].
Una storia di depressione e fumo spesso vanno
insieme e possono condividere meccanismi genetici [95] e se un fumatore presenta anche una storia
di depressione sarà per lui più difficile smettere di
fumare [96]. Depressione e ansia sono molto
comuni in pazienti con malattie respiratorie, particolarmente quelli affetti da BPCO [97]. Al fine di
capire meglio e trattare pazienti depressi si raccomanda al medico di porre queste due domande: 1)
durante gli ultimi mesi si è sentito preoccupato,
depresso, o senza speranza?; 2) durante gli ultimi
mesi è stato spesso preoccupato di avere scarso
interesse o scarso piacere nel fare le cose?
Rispondere “sì” ad entrambe le domande è segno di
forte depressione [98].
Per valutare la depressione può essere usata anche
una sola domanda (“si è spesso sentito giù durante
le ultime due settimane?”), che si è dimostrata essere valida (99]. Circa il 25% delle ricadute nell'abitudine al fumo è causato dalla depressione [84].
Questi pazienti che hanno una precedente storia di
depressione, o hanno avuto depressione in altri tentativi di smettere di fumare, hanno più probabilità
di soffrirne nuovamente ad un nuovo tentativo. È
più comune soffrire di malumore che di reale
depressione. Queste situazioni si presentano generalmente tra la quarta e la settima settimana di astinenza, ma consigli e incoraggiamento sono di solito sufficienti a risolverle. Talvolta sono però necessari l'uso di un adeguato trattamento e l'intervento
di uno specialista [79,84].
CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI RESPIRATORI
CHE FUMANO
Le persone fumano per molti differenti motivi.
Alcuni fumano per conformarsi ad un comportamento predominante mentre altri sono i soli a
fumare nel loro ambiente sociale. Alcuni possono
fumare per lo stesso motivo per cui si beve alcool,
per trarne un effetto positivo, mentre altri sono
intrappolati nel loro comportamento e presentano
sintomi d'astinenza se cercano di smettere. In questa sezione saranno considerati i pazienti con problemi respiratori, in modo particolare quelli affetti
da BPCO, che può influenzare il loro comportamento.
Perché i pazienti respiratori sono un target difficile
La più comune e forte motivazione per smettere di
fumare è la salute. Quando i fumatori invecchiano,
la motivazione per smettere cresce o almeno si
manifesta in diversi tentativi [100]. I fumatori con
malattie respiratorie sembrano più motivati a smettere di fumare rispetto agli altri [8], in modo particolare se credono che il fumo sia la causa dei loro
sintomi respiratori [101]. Alcuni fumatori hanno
successo nello smettere di fumare e questi escono
dalla popolazione dei fumatori, ma la maggior
parte fallisce. Quando i sintomi peggiorano, questi
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 25
Auto-medicazione per le comorbosità
Un altro fattore che può contribuire alle difficoltà
nell'affrontare pazienti respiratori che fumano è la
relativamente alta prevalenza di depressione o cattivo umore [102,103]. La depressione è indipendentemente associata al fumare e al fallimento
nello smettere [104,105]. La depressione è anche
uno dei pochi sintomi di astinenza che predicono
la ricaduta al fumo [106,107]. Ci sono alcune prove
che dimostrano che il livello di ansia, che spesso è
parte della depressione, è più alto in fumatori affetti da BPCO [108]. È stato anche suggerito che questi pazienti soffrono di alessitimia o mancanza di
emozioni [109]. Essi sono caratterizzati, sorprendentemente, come viventi in una camicia di forza
emozionale ed è stato proposto che i pazienti con
BPCO più grave non possono più essere arrabbiati,
depressi o scontenti, perché ogni cambiamento
importante di umore può indurre a sintomi di stress
e qualche volta ad uno scompenso fisiologico
[110]. In questa situazione fumare può aiutare
come una sorta di auto-medicazione che controlla
l'ansia e le emozioni: ricadere dopo un tentativo di
smettere di fumare può essere un modo per sfuggire ad uno stato di depressione e ansia. In un interessante studio, Wagena e coll. [97] hanno studiato
l'associazione tra depressione e BPCO/asma. È
stato condotto uno studio prospettico su lavoratori
nel quale la BPCO/asma e la depressione sono stati
autovalutati da un questionario. È stato trovato che
il 10% dei lavoratori non fumatori con BPCO/asma
sono depressi, mentre il 29% dei fumatori si autodefinisce depresso. Nel gruppo BPCO/asma la presenza di depressione è il doppio rispetto al gruppo
di controllo di fumatori con altri disturbi cronici
(malattie di cuore e reumatiche) ed il quadruplo
rispetto ai fumatori sani.
Dipendenza
Ci sono sufficienti evidenze che il grado di dipendenza misurato dal FTND [81] predica il risultato
dei tentativi di smettere di fumare, particolarmente
in assenza di trattamento farmacologico [82]. Con
un appropriato trattamento farmacologico, il peso
eccessivo dell'alta dipendenza può essere parzialmente alleviato.
L'evidenza che i pazienti respiratori fumatori, e particolarmente quelli affetti da BPCO, abbiano più
alta dipendenza al tabacco è relativamente forte e
consistente. I fumatori con BPCO hanno un alto
punteggio nell'FTND rispetto alla media dei fumatori [111,112]. Lo stesso è stato trovato nei pazienti con cancro al polmone [113,114]. In Spagna è
stato studiato un campione rappresentativo della
popolazione che ha mostrato che i fumatori con
BPCO erano più dipendenti alla nicotina rispetto ai
fumatori sani (punteggi FTND 4,7 vs 3,2, rispettivamente; p < 0,001). Lo stesso studio ha trovato che
solo il 10% dei fumatori sani aveva alta dipendenza, mentre il 28% dei fumatori con BPCO era altamente dipendente. Inoltre, quasi il 60% dei fumatori sani aveva bassa dipendenza, rispetto a solo un
terzo dei fumatori con BPCO [87]. Ogni punto
addizionale nel FTND è stato significativamente
associato ad un aumento dell'11% in più di sviluppare BPCO [115). È abbastanza plausibile che coloro che hanno un'alta dipendenza, come indicato da
un più elevato consumo di sigarette e/o da più elevate concentrazione di cotinina e di CO, abbiano
una maggiore probabilità di ammalarsi a causa del
fumo. Nello studio spagnolo [87] i fumatori con
BPCO avevano una più alta concentrazione di CO
nell'aria respirata rispetto ai fumatori sani (19,7 vs
15,4, rispettivamente; p < 0,0001). Questa alta
dipendenza contribuisce all'aumento del rischio di
malattie respiratorie e rende anche più difficile
smettere selezionando ulteriormente un “nocciolo
duro” di fumatori altamente dipendenti.
L Carrozzi, C Lazzaro, S Nardini, F Pistelli, P Silvi, G Viegi
Documento ufficiale - Official statement
provano a smettere di nuovo. Coloro che falliscono
sono quelli che avranno più difficoltà a smettere,
per varie ragioni di cui parleremo dopo. È probabile che, in alcuni momenti, durante lo sviluppo dei
sintomi respiratori, sia stato dato un consiglio a
smettere da parte del Medico di Medicina Generale
(MMG), forse ripetutamente, e che quindi il processo di selezione continui con molti più fumatori
recalcitranti che rimangono nella popolazione. È
anche possibile che alcuni pazienti respiratori ad
un certo punto si dimostrino insofferenti al consiglio di smettere, soprattutto se le stesse procedure e
trattamenti sono suggeriti ripetutamente. Da questa
ipotesi di selezione deriva che più grave è la malattia polmonare, più difficile è smettere di fumare. Per
esempio, in uno stadio avanzato della BPCO la
qualità della vita è bassa ed i pazienti fumatori considerano le sigarette una delle poche cose che possano migliorare la qualità della vita.
Pattern di inalazione del fumo
I fumatori con BPCO tendono ad inalare più
profondamente e rapidamente rispetto ai fumatori
sani [111,116]. Mentre i fumatori in genere tendono a inalare fumo in 2 “stadi”, prima aspirando il
fumo in bocca e nelle vie respiratorie superiori
quindi inalandolo nei polmoni, i fumatori con
BPCO sembrano inalare il fumo direttamente nei
polmoni. Questo metodo espone i polmoni al fumo
con più alta temperatura. È anche possibile che un
aumento nella deposizione delle particelle possa
derivare da alterazioni fisiologiche caratteristiche
della BPCO [117]. Il rimodellamento delle piccole
vie aeree che conduce all'ostruzione e ad un incremento nelle resistenze delle vie aeree è la principale componente della limitazione al flusso aereo.
Questo significa che lo svuotamento è incompleto
durante la respirazione a volume corrente ed il
volume polmonare non ritorna al suo naturale
punto di equilibrio, conseguentemente si verifica
l'intrappolamento d'aria. Si può ipotizzare che con
l'aumento della severità dell'ostruzione al flusso
aereo, la deposizione delle particelle del fumo può
aumentare ulteriormente e accelerare il declino
della limitazione al flusso espiratorio.
Controllo del peso
Controllare il peso corporeo è un importante eleMRM
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mento per i pazienti respiratori [118,119]. Un
basso indice di massa corporea (BMI) è un problema per molti pazienti all'ultimo stadio di BPCO ed
è associato con una peggiore prognosi. Per questo
gruppo di pazienti, l'incremento di peso di 4-5 kg,
tipicamente osservato durante il primo anno dopo
aver smesso di fumare, potrebbe essere un vantaggio. Teoricamente, questo può anche essere un
beneficio nei pazienti con cancro al polmone che
hanno perdita di appetito. Sebbene molte donne
abbiano paura di prendere peso dopo aver smesso,
la prevenzione dell'incremento di peso post-cessazione non aumenta il tasso di successo. Per pazienti con BPCO con alto BMI, il vantaggio dello smettere di fumare per il mantenimento della funzione
polmonare è più importante degli effetti avversi dati
dall'assunzione di peso. Poiché approssimativamente un terzo dell'aumento di peso post-cessazione è dovuto ad una riduzione del metabolismo
basale e due terzi ad un aumento dell'importo calorico [120], le restrizioni alimentari possono essere
applicate 2-3 mesi dopo la data di stop del fumo,
evitando quindi ulteriori difficoltà durante la prima
fase del processo di cessazione. Il consiglio di
aumentare l'esercizio fisico è anche importante per
prevenire l'aumento di peso dopo aver smesso.
INTERVENTI PSICOLOGICI E COMPORTAMENTALI
Questa parte si concentra sugli interventi psicologici e comportamentali e sulla loro relativa efficacia
per la cessazione del fumo. Si conclude discutendo l'applicazione di questi interventi per i fumatori con BPCO. Tre interventi possono essere considerati come strategie psicologiche e comportamentali per facilitare la cessazione del fumo di
tabacco: interventi di auto-aiuto, breve consiglio
e counselling.
I tassi di astinenza o di successo sono riportati
come: 1) tassi di cessazione totale (prolungata), es.
non fumare (nemmeno una sola sigaretta) di solito
dalla data di cessazione (con un periodo di tolleranza di 1 o 2 settimane) fino al termine di 6 mesi
o un anno; e 2) i tassi di prevalenza puntuale di cessazione es. soggetti che non hanno fumato durante
le ultime 24 ore o una settimana come stabilito. I
tassi di prevalenza puntuale sono di solito un po'
più alti di quelli dell'astinenza continuativa, ma
questi ultimi riflettono più accuratamente il tasso di
astinenza a lungo termine.
Programmi di auto-aiuto
L'auto-aiuto si definisce quel programma strutturato per i fumatori che cercano di interrompere
completamente l'abitudine al fumo senza una
terapia intensiva.
Una revisione della letteratura sull'efficacia del
materiale relativo all'auto-aiuto per la cessazione
del fumo rivela l'efficacia dei materiali individualizzati [121-124]. Secondo questi dati, i materiali
personalizzati per l'auto-aiuto possono essere
consigliati per la cessazione del fumo (livello di
evidenza A).
26 MRM
Consiglio breve
Il consiglio breve dato da medici o infermieri può
essere definito come un mezzo di routine per procurare ai fumatori alcune informazioni che possano
aiutarli a smettere di fumare ed aumentare le motivazioni per tentare la cessazione. Le revisioni di
efficacia del consiglio breve dato da medici o infermieri [125,126] suggeriscono che questo se è dato
dal medico ha un effetto significativo, benché piccolo. È stato dimostrato un piccolo ma significativo
incremento nella probabilità di cessazione (OR:
1,69; 95% CI: 1,45-1,98) [125]. Questo equivale ad
una differenza assoluta nel tasso di cessazione di
circa 2,5% nei fumatori che hanno ricevuto il consiglio medico rispetto a coloro che non lo hanno
ricevuto. Pertanto, se viene dato il consiglio breve a
50 pazienti, ci sarà un ex fumatore aggiuntivo dopo
6-12 mesi.
Un confronto degli studi sulla cessazione del fumo
effettuato dalla British Thoracic Society (BTS) ha
dimostrato che il consiglio breve agisce efficacemente nei fumatori con BPCO [127]. L'aumento del
numero delle sedute di consiglio breve non incrementa significativamente l'efficacia [128]. Il consiglio di smettere di fumare dato dagli infermieri
migliora la cessazione del 1% paragonandola ai
gruppi di controllo [126]. Secondo questi dati può
essere raccomandato che siano i medici a dare ai
fumatori il consiglio breve sulla cessazione del
fumo, anche ai pazienti respiratori. Gli infermieri
dovrebbero fare la stessa cosa (livello di evidenza
A). Tuttavia, per la maggioranza dei pazienti polmonari non è sufficiente il consiglio breve ed è richiesto un intervento molto più intensivo. Comunque,
sono principalmente i fumatori leggeri a rispondere
al consiglio breve.
Counselling
Ci sono tre tipi di counselling (individuale, di gruppo e telefonico) che variano secondo il modo di
procurare la terapia ed il tempo impiegato.
Counselling individuale
Il counselling individuale è definito un incontro
faccia a faccia tra un paziente ed un consulente
esperto nella cessazione dell'abitudine al fumo.
Secondo la più recente revisione c'è sufficiente evidenza per supportare il counselling individuale
nella cessazione dell'abitudine al fumo: sono
necessari 25 pazienti da sottoporre a couselling
individuale per ottenere un ex fumatore aggiuntivo
[128]. C'è una forte relazione dose-risposta tra la
lunghezza della sessione del contatto personale ed
il successo del trattamento. Interventi intensivi sono
più efficaci di interventi meno intensivi (livello di
evidenza A). L'evidenza suggerisce anche una relazione dose-risposta tra il numero delle sessioni e
l'efficacia del trattamento, cioè i trattamenti che
durano più di 8 sessioni sono significativamente più
efficaci degli interventi che durano fino a tre sessioni. In conclusione il counselling individuale è efficace nell'aiutare i pazienti ad interrompere l'abitudine al fumo (livello di evidenza A).
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Counselling telefonico
Il counselling telefonico può potenzialmente integrare gli interventi faccia a faccia o sostituire il contatto
faccia a faccia come un'aggiunta agli interventi di
auto-aiuto. Può anche essere scelto al momento giusto per portare al massimo il livello di aiuto in vicinanza della data di cessazione pianificata ed anche
programmato in risposta alle necessità del ricevente.
Il counselling telefonico può essere pro-attivo o reattivo [130]. Nell'approccio pro-attivo, il terapista inizia le telefonate dando al fumatore supporto per fare
un tentativo di cessazione (OR: 1,41; 95% CI: 1,271,57). Il counselling reattivo avviene attraverso linee
telefoniche dedicate che rispondono alle chiamate
dei fumatori (1,33; 1,21-1,47) [131].
L'analisi dell'ultima revisione sistematica ed altri
trial hanno evidenziato che il counselling telefonico pro-attivo aveva una maggiore efficacia rispetto
ai materiali standard di auto-aiuto. Tuttavia il counselling telefonico in aggiunta alla farmacoterapia o
in aggiunta all'intervento faccia a faccia senza farmacoterapia, non migliora il risultato di tali interventi nei fumatori sani. [131-133].
Le conclusioni suggeriscono che il counselling
telefonico pro-attivo è efficace se confrontato con
altri interventi minimali (livello di evidenza A).
Terapia comportamentale
Un trattamento completo dovrebbe rivolgersi anche
a quella parte comportamentale e psicologica della
dipendenza da tabacco.
Qualche aspetto della terapia comportamentale, qualche volta riferito anche come counselling, è quindi
importante in un approccio ottimale del trattamento.
Terapia aversiva
La terapia aversiva unisce qualche stimolo spiacevole allo stimolo di piacere che si ottiene fumando
una sigaretta. Il procedimento più frequentemente
esaminato è stato quello di fumare velocemente, il
che ha come conseguenza la nausea. Benché l'ultima revisione sistematica di Cochrane abbia provato che fumare velocemente potrebbe essere efficace, l'unico studio che risponda ai criteri correnti per
l'adeguatezza metodologica ha prodotto un trend
non significativo [134]. I risultati suggeriscono che
non c'è evidenza sufficiente per supportare l'uso
del fumo aversivo per riuscire a smettere di fumare.
Terapia dell'esercizio fisico
Gli argomenti per l'utilizzo dello sforzo nella cessazione del fumo sono supportati dall'evidenza che
dimostra che l'esercizio fisico ha un effetto moderante su molte delle variabili negativamente affette
dalla sospensione dell'assunzione di nicotina. È
evidente anche che l'esercizio fisico può avere un
effetto positivo sui fattori che possono proteggere
contro la ripresa dell'abitudine al fumo [135-138].
Comunque la più recente revisione sistematica suggerisce che non c'è sufficiente evidenza per supportare l'esercizio fisico per la cessazione del fumo
[139].
L Carrozzi, C Lazzaro, S Nardini, F Pistelli, P Silvi, G Viegi
Documento ufficiale - Official statement
Counselling di gruppo
La terapia di gruppo offre agli individui l'opportunità di imparare le tecniche comportamentali per la
cessazione dell'abitudine al fumo e provvedere a
sostenersi reciprocamente. Questo tipo di sostegno
permette a più persone di essere trattate da un terapista e può avere un migliore rapporto costo-efficacia rispetto al counselling individuale.
Per aiutare le persone che vogliono interrompere
l'abitudine al fumo, la terapia di gruppo è migliore
del non avere alcun intervento di aiuto (OR: 2,17;
95% CI: 1,37-3,45) e meglio della terapia di
autoaiuto (OR: 2,04; 95% CI: 1,60-2,60). C'è un
evidenza insufficiente sul fatto che la terapia di
gruppo sia più efficace, o abbia un miglior rapporto costo-efficacia rispetto al counselling individuale
intensivo [129].
Comunque diversi studi placebo-controllati con terapia di gruppo e NRT mostrano tassi di cessazione
relativamente alti (circa 30%) mantenuti per un anno
utilizzando NRT combinato con la terapia di gruppo
[129]. Non c'è evidenza sull'efficacia della terapia di
gruppo nei pazienti con problemi respiratori.
Si può trarre la seguente conclusione: il counselling
di gruppo è efficace per la cessazione dell'abitudine al fumo (livello di evidenza A). Non è chiaro se
il counselling di gruppo sia più o meno efficace del
counselling individuale (livello di evidenza A).
Procedure per interventi psicologici
e comportamentali nella cessazione del fumo
Una parte cruciale del programma per aiutare i
fumatori a smettere è quello di stabilire visite programmate dopo la data della cessazione. Ci sono
diversi tipi di piani. I medici devono riconoscere
che l'aumento del numero delle visite fino a 8 può
aumentare la percentuale di successo. Il seguente
programma di visite può essere raccomandato: settimane 1, 2, 4, 8 e 12, e 6 e 12 mesi dopo la data
di cessazione. Dovrebbero essere tenute di conto
alcune considerazioni allo scopo di procurare al
fumatore il migliore aiuto durante il periodo di follow up.
A volte, gli ex-fumatori sentono la necessità di
fumare di nuovo anche oltre i primi giorni dopo la
cessazione. Questa sensazione turba molto il fumatore e può condurre alla ripresa dell'abitudine al
fumo. I fumatori dovrebbero essere informati che
tali sensazioni sono comuni e dovrebbero essere
incoraggiati a riflettere sulla loro motivazione a
smettere di fumare. Mettere in pratica attività gratificanti durante questa fase può essere molto utile
per alleviare questa sensazione [9].
Qualche volta i fumatori in astinenza possono soffrire di sintomi di astinenza per lunghi periodi. I
terapisti dovrebbero capire che è cruciale spiegare
ai pazienti l'evoluzione dei diversi sintomi. I fumatori devono capire i sintomi, la durata, l'intensità e
l'evoluzione, poiché questa conoscenza li aiuta a
mantenere l'astinenza. Inoltre, i medici dovrebbero
considerare di estendere l'uso di farmacoterapia
oltre il periodo di trattamento raccomandato o
usare una combinazione di diversi tipi di trattamento farmacologico. Alternativamente, dovrebbero
MRM
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essere prese in considerazione dosi più elevate di
NRT per alleviare la sindrome da astinenza. Non
c'è prova che queste procedure aumentino i rischi
per la salute [140,141]. In situazioni speciali (occasioni sociali, mangiare e bere, incontrare amici,
ecc.), i fumatori si possono sentire talmente sicuri di
sé da provare a fumare solo una sigaretta. Spesso
questa “sigaretta innocente” può immediatamente
portare a riprendere di nuovo l'abitudine al fumo. I
medici devono spiegare chiaramente al paziente
che iniziare a fumare, anche una sola tirata, aumenterà il bisogno di fumare, renderà la cessazione più
difficile e metterà il paziente ad alto rischio di ricaduta [9]. I fumatori dovrebbero sapere che anche
una debolezza isolata conduce di solito ad una
ricaduta. Deve essere considerato un insuccesso
del programma di cessazione se il fumatore continua a fumare giornalmente per 2-3 settimane dopo
aver ricevuto un trattamento adeguato per la dipendenza. L'approccio al trattamento di questi pazienti potrebbe essere il seguente: 1) il medico dovrebbe congratularsi con il fumatore per aver fatto un
serio tentativo di cessazione dell'abitudine al fumo.
Dovrebbe spiegare al fumatore che, nonostante
abbia fallito, egli/ella ha imparato le astuzie che
possono essere usate in altri tentativi. Maggiori i
tentativi fatti, più alta la possibilità di successo. I
medici devono incoraggiare i fumatori che hanno
fallito a prendere un altro appuntamento entro 2/3
mesi allo scopo di fare un ulteriore serio tentativo;
2) in alcuni casi può essere considerata la possibilità di iniziare un approccio di riduzione del danno.
Interventi psicologici e comportamentali
in pazienti con malattie respiratorie che fumano
Tre studi hanno valutato l'efficacia dell'intervento
comportamentale per la cessazione dell'abitudine
al fumo in pazienti con BPCO [142-144]. Il primo,
un piccolo studio pilota, ha valutato se l'uso delle
parole “i polmoni del fumatore” invece della terminologia tradizionale parlando con i fumatori con
BPCO, avesse avuto influenza sul loro modo di
fumare [142]. Malgrado l'uso del termine “polmoni
del fumatore” abbia aumentato l'astinenza, l'effetto
non è stato significativo. In effetti, gli autori di questo documento non sono d'accordo sull'uso del termine “polmoni del fumatore” perché è utilizzato
spesso per biasimare il fumatore con BPCO e
addossare la colpa al paziente.
Un altro studio ha paragonato l'efficacia di diversi
programmi di rinforzo comportamentale [142].
L'incentivo rappresentato da biglietti della lotteria
dati dopo la dimostrazione di una riduzione del CO
espirato non produceva differenza nei tassi di astinenza prolungata rispetto allo stesso incentivo dato
in seguito alla semplice dichiarazione di aver ridotto il fumo. Inoltre, l'incentivo rappresentato da
biglietti della lotteria dati dopo la dimostrazione di
una riduzione del CO espirato non produceva differenza nei tassi di astinenza prolungata rispetto al
rimborsare i pazienti che si presentavano alle visite
programmate. Il terzo studio ha dimostrato che il
counselling individuale adattato ai bisogni ed alle
28 MRM
domande del paziente, insieme all'uso di un
manuale di auto-aiuto per la cessazione del fumo,
non era significativamente più efficace rispetto al
consiglio del medico di smettere di fumare [143].
Tre precedenti ampi studi su pazienti ambulatoriali
che testavano l'effetto di diversi interventi sulla cessazione dell'abitudine al fumo su pneumopatici,
senza riferire dati sulla funzione respiratoria, sono
stati pubblicati dalla BTS nel 1983 e 1990
[127,145]. Il primo trial consisteva in 1.618 pazienti che frequentavano un ambulatorio pneumologico. Sono stati valutati quattro metodi: solo il consiglio del medico, il consiglio più un opuscolo, il
consiglio più l'opuscolo più un chewing-gum placebo, e tutti e tre più il chewing-gum con 2 mg di
nicotina e 4 visite di follow up. Il tasso totale del
risultato di un anno è stato di 9,7% (95% CI: 8,311,3%), senza alcuna differenza significativa tra i 4
gruppi di trattamento [127]. Comunque, Fagerström
[79] ha suggerito che ci potrebbero essere stati
diversi errori metodologici in questo studio. Il
secondo e terzo studio BTS sulla cessazione dell'abitudine al fumo sono stati trial multicentrici su
2.854 pazienti esterni (87% soffrivano di disturbi
respiratori) che frequentavano ospedali o ambulatori pneumologici [145]. Lo studio A ha paragonato
l'effetto del consiglio del medico di smettere di
fumare con lo stesso consiglio integrato da un
impegno firmato a cessare di fumare in una data
particolare e da due visite con un operatore sanitario ed alcune lettere di incoraggiamento inviate dal
medico al paziente. Si è riscontrato che questi due
interventi hanno ottenuto lo stesso risultato. Lo studio B ha paragonato 4 gruppi: il consiglio del medico versus il consiglio più l'intenzione firmata versus
il consiglio più le lettere versus il consiglio più le
lettere più l'intenzione firmata. L'intenzione firmata non ha influito sull'esito, mentre le lettere hanno
aumentato il risultato dal 5,1 all'8,7%. Una successiva stratificazione ed un'analisi combinata dei due
studi hanno riscontrato che il 5% smetterebbe con
il solo consiglio del medico e che l'incoraggiamento postale incrementerebbe il tasso di successo di
oltre la metà. Anche le visite ambulatoriali sembravano aumentare il tasso di successo (Tabella III).
L'implementazione della cessazione di routine dell'abitudine al fumo in una clinica cardiotoracica è
stata riferita in uno studio danese [146] che ha
coinvolto 197 fumatori leggeri (< 10 sigarette al
giorno) e 310 fumatori (> 10 sigarette al giorno) che
non erano interessati a partecipare ad un formale
programma di cessazione dell'abitudine al fumo. Le
infermiere dell'ambulatorio pneumologico applicavano un intervento minimale consistente in: consiglio dell'infermiere a smettere di fumare (durata: 5
minuti), valutazione del CO, un opuscolo ed una
lettera di incoraggiamento dopo 4-6 settimane. Al
gruppo di controllo sono state fatte alcune domande sul fumo ed è stato valutato il loro CO, senza
averne risposta. La prevalenza puntuale di astinenza a un anno è stata dell'8,7 versus 3,6%
(p = 0,025), mentre il tasso di successo continuativo è stato 3,1 versus 1,2% (non significativo) [146].
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Visite ambulatoriali
Consiglio del medico
Intervento (lettere)
Nessuna
5
9
Una o più
9
13
I dati sono presentati come tassi percentuali di cessazione in seguito alla stratificazione secondaria di due studi (n = 2.854) per stimare gli effetti dell'intervento e delle visite ambulatoriali.
Tratto da [144].
In conclusione si è riscontrato che il consiglio del
medico e dell'infermiere supportato da lettere di
incoraggiamento è più efficace del solo consiglio in
pazienti ambulatoriali con malattie respiratorie,
con un tasso di astinenza ad un anno di circa
il 10%.
TRATTAMENTI FARMACOLOGICI PER LA
CESSAZIONE DEL FUMO
Trattamenti di prima linea
La terapia farmacologica è un'importante pilastro
del trattamento della dipendenza da tabacco. La
NRT e/o il bupropione a rilascio controllato (SR),
utilizzati insieme ad interventi comportamentali,
sono raccomandati come farmacoterapia di primo
impiego dalle attuali linee guida per la disassuefazione dal fumo [10,147-150]. Eccetto che in presenza di controindicazioni, questi farmaci dovrebbero essere usati in quasi tutti i pazienti che tentano di smettere di fumare. I fumatori di almeno dieci
sigarette al giorno che sono pronti a smettere
dovrebbero essere incoraggiati ad utilizzare NRT o
bupropione per aiutare la disassuefazione. Il personale sanitario che fornisce interventi di disassuefazione dal fumo dovrebbe dare ai pazienti fumatori
informazioni accurate e consigli su questi prodotti.
Terapia sostitutiva con nicotina (NRT)
La dipendenza da nicotina è un elemento significativo della dipendenza da tabacco, per cui l'approccio standard alla cessazione farmacologica dell'abi-
tudine al fumo è stata l'uso di NRT. Questo trattamento ha lo scopo di rimpiazzare la nicotina ottenuta dalle sigarette, riducendo in questo modo i
sintomi da astinenza dovuti alla cessazione. Tutte le
forme di NRT (gomme da masticare, cerotti transdermici, inalatori orali, spray nasali, compresse
sublinguali e pastiglie) sono ugualmente efficaci e
ben tollerati (Tabella IV) [140,151-154]
Una metanalisi Cochrane ha dimostrato che la NRT
aiuta i fumatori a smettere (Tabella V) [140]. Un
totale di 105 studi randomizzati controllati con placebo hanno mostrato un OR 1,8 (95% CI tra 1,7 e
1,9) a favore della NRT contro il placebo. In termini assoluti, questo significa un incremento del 7%
nel tasso di astinenza a 6 e 12 mesi usando la NRT
per 3 mesi; aggiungendo un supporto comportamentale alla NRT il tasso di astinenza aumenta di
un ulteriore 7-8%. Nella metanalisi Cochrane, il
tasso di astinenza a un anno è stato del 17% per la
NRT e del 10% per il gruppo di controllo.
La recidiva precoce è abbastanza comune negli
studi con NRT ed è un predittore di fallimento della
disassuefazione. I dosaggi raccomandati di NRT
variano in relazione al grado di dipendenza. L'uso
dovrebbe essere limitato alla durata autorizzata
nella prescrizione, tuttavia può essere continuato
ben oltre i tre mesi in caso di perdurante dipendenza da nicotina. La NRT dovrebbe essere sospesa se
il fumatore inizia nuovamente a fumare
[151,152,154].
C'è scarsa evidenza diretta sul fatto che alcune formulazioni di NRT siano più efficaci di altre, pertanto la decisione sul prodotto da utilizzare dovrebbe
L Carrozzi, C Lazzaro, S Nardini, F Pistelli, P Silvi, G Viegi
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TABELLA III: RISULTATI AD UN ANNO DI: CONSIGLIO DEL MEDICO, LETTERE, VISITE
TABELLA IV: FORMULAZIONI DI TERAPIA SOSTITUTIVA NICOTINICA DISPONIBILI SUL MERCATO
Formulazioni
Prodotti commerciali
Cerotti transdermici alla nicotina
5 mg, 10 mg, 15 mg/16 h (Nicorette®, Pfizer)
7 mg, 14 mg, 21 mg/24 h (Nicotinell® TTS 10, TTS 20, TTS 30, Novartis)
7 mg, 14 mg, 21 mg/24 h (NiQuitin® CQ, GSK)
Gomme da masticare alla nicotina
2 mg, 4mg (Nicorette®, Pfizer; Nicotinell®, Novartis
Formulazioni orali alla nicotina
2 mg compresse sublinguali (Nicorette® Microtab®, Pfizer)
1 mg pastiglie (Nicotinell®, Novartis)
2 mg e 4 mg pastiglie (Niquitin® CQ, GSK)
Inalatori alla nicotina
10 mg cartucce da inalare più bocchino (Nicorette® Inhaler, Pfizer)
Spray nasale alla nicotina
0,5 mg per spruzzo in ciascuna narice (Nicorette® Spray nasale, Pfizer)
Definizione delle abbreviazioni: GSK, GlaxoSmithKline; TTS, sistema terapeutico transdermico.
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TABELLA V: METANALISI COCHRANE DEGLI EFFETTI DELLE DIFFERENTI FORMULAZIONI DI TERAPIA SOSTITUTIVA
CON NICOTINA (NRT)
Terapia per smettere di fumare
NRT vs Placebo
Controlli
10
Tutte le formulazioni di NRT
1,77 (1,7-1,9)
17
Gomme da masticare alla nicotina
1,66 (1,5-1,8)
17
Cerotti alla nicotina
1,81 (1,6-2,0)
14
Inalatori alla nicotina
2,14 (1,4-3,2)
17
Spray nasale alla nicotina
2,35 (1,6-3,4)
24
Compresse sublinguali/pastiglie alla nicotina
2,05 (1,9-3,3)
17
Gomme da 4 mg vs gomme da 2 mg
2,20 (1,5-3,3)
Gomme a dosaggio fisso vs gomme ad libitum
1,29 (0,90-1,9)
Combinazione di due formulazioni di NRT
vs singola formulazione
1,42 (1,1-1,8)
Bupropione SR*
2,06 (1,8-2,4)
I dati sono presentati come Odds ratio (intervallo di confidenza 95%) oppure in %. Numero totale di soggetti analizzati: 39.503. SR = rilascio controllato.
I dati sono stati raccolti da [140], eccetto * tratto da [141].
essere guidata dalle preferenze individuali. Sono
stati riportati migliori tassi di cessazione in fumatori molto dipendenti che utilizzavano una gomma da
4 mg di nicotina rispetto alla gomma da 2 mg. In
alcuni fumatori molto dipendenti, può essere di
beneficio combinare due formulazioni diverse di
NRT. È stato dimostrato che questa terapia combinata migliora i risultati a breve termine, mentre i
risultati a lungo termine sono contrastanti. Non ci
sono dimostrazioni di risultati diversi nell'utilizzo
dei cerotti da 16 o da 24 ore né che il prolungamento del trattamento oltre i tre mesi migliori il
tasso di astinenza, mentre cerotti a maggiore contenuto di nicotina hanno ottenuto risultati migliori ma
in misura modesta. Utilizzare cerotti a dosaggio
decrescente non è risultato più efficace che smettere improvvisamente il loro uso.
Controindicazioni relative all'uso di NRT sono le
malattie cardiovascolari, l'ipertiroidismo, il diabete
mellito, l'ulcera peptica e stati di grave insufficienza renale o epatica. Tuttavia è stato dimostrato che
la NRT può essere data in tutta sicurezza in caso di
coronaropatie; inoltre dovrebbe essere prescritta in
tutti i casi nei quali smettere di fumare è uno dei più
importanti fattori in grado di influenzare la prognosi. Nel caso di donne in gravidanza o allattamento
si dovrebbe sempre fare un bilancio rischi-benefici
dell'uso di NRT, tenendo presente il fatto che continuare a fumare fornisce alla donna più nicotina
della NRT. La sostituzione di nicotina è in genere
ben tollerata.
Gli effetti avversi più comuni sono irritazioni locali
dovute appunto alla nicotina, come ad esempio
irritazione cutanea con i cerotti, o irritazioni della
mucosa orale o faringea con le formulazioni orali,
irritazioni che generalmente si riducono o scompaiono in pochi giorni in seguito allo sviluppo di
tolleranza locale. Nei paesi europei, la NRT è
disponibile sia su prescrizione, sia come farmaco
da banco, sia in libera vendita.
30 MRM
Tassi di cessazione
NRT
Efficacia della NRT nei fumatori affetti da malattie
respiratorie
Sebbene la disassuefazione dal fumo sia considerata il più importante provvedimento terapeutico nei
pazienti affetti da BPCO, pochi studi hanno esaminato l'efficacia dei differenti trattamenti per la cessazione su queste popolazioni di pazienti. Gli studi
su pazienti con BPCO e altre patologie respiratorie
sono riassunti in tabella VI [155-163]. Uno studio
randomizzato in aperto ha indagato quattro differenti regimi di NRT in pazienti con BPCO in un
ambulatorio specialistico di medicina respiratoria
[146]. I 446 soggetti erano stati indirizzati all'ambulatorio specialistico dai propri medici di medicina generale per una radiografia del torace di routine, prove di funzione respiratoria ed una valutazione diagnostica per la BPCO. I fumatori (di più di 10
sigarette al giorno) erano stati avviati ad un programma di disassuefazione dal fumo condotto da
infermiere, con visite di follow up a 2 e 6 settimane
e a 3, 6, 9 e 12 mesi. I tassi di astinenza a un anno
erano 1,8% per il gruppo trattato con cerotto alla
nicotina da 5 mg (definito come “placebo”)
dell'8,7% nel gruppo trattato con cerotto alla nicotina da 15 mg, 5,1% per il gruppo trattato con l'inalatore di nicotina e 3,5% per il trattamento combinato con inalatore e cerotto da 15 mg [146]; il tasso
medio di astinenza per i tre trattamenti attivi era del
5,6% (p < 0,01). In un altro studio randomizzato a
doppio cieco, controllato con placebo, sette ambulatori di medicina respiratoria arruolarono 370
pazienti con BPCO che fumavano una media di
19,6 sigarette al giorno (con una media di 42,7 pacchetti-anno) e con un FEV1 medio del 56% del teorico [161]. I soggetti erano trattati con compresse
sublinguali di nicotina da 2 mg o placebo per 12
settimane, combinati con un supporto a bassa
intensità (quattro visite e sei telefonate) oppure con
un supporto ad alta intensità (sette visite più cinque
telefonate) forniti da infermiere. I tassi di astinenza
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 31
Primo autore/Società (biblio.)
n pazienti
Tasso di cessazione continuativa
Intervento
p
Controlli/Terapia usuale
Pazienti ospedalizzati
CAMPBELL [156]
111
20 (+NRT/placebo)
20
NS
CAMPBELL [157]
234
21 (+NRT/placebo)
14
NS
MILLER [158]
1402*
1482*
14 (+NRT)
19 (+NRT)
13
13
NS
< 0,01
LEWIS [159]
185 †
6,5 (+placebo)
9,7 (+NRT)
4,9
4,9
NS
NS
British Thoracic Society [127]
1550
9,8 (+NRT/placebo)
8,9
NS
MURRAY [61]
5887
28 (+NRT)
7
< 0,001
TØNNESEN [160]
446
TASHKIN [8]
404 †
HAND [6]
TØNNESEN [161]
Pazienti ambulatoriali
5,6 (+NRT/placebo‡)
1,8
< 0,01
23 (bupropione/placebo)
16
< 0,01
245
15 (+NRT)
14
NS
370
17 (+NRT/placebo)
10
< 0,001
L Carrozzi, C Lazzaro, S Nardini, F Pistelli, P Silvi, G Viegi
Documento ufficiale - Official statement
TABELLA VI: TASSI DI CESSAZIONE A UN ANNO DA STUDI CLINICI DI CESSAZIONE IN PAZIENTI FUMATORI AFFETTI DA
MALATTIE RESPIRATORIE
Definizione delle abbreviazioni: NRT, terapia sostitutiva con nicotina; NS, non significativo; *, interventi intensivi e non intensivi nello stesso studio;
†
, tasso di successo a 6 mesi; ‡, come placebo è stato utilizzato il cerotto da 5 mg.
Tratto da [155] mod, con il permesso dell'editore.
espressi in prevalenza puntuale furono superiori in
misura statisticamente significativa con le compresse sublinguali rispetto al placebo sia a 6 mesi (23%
contro 10%) sia a un anno (17% contro 10%). Non
c'era differenza significativa tra il supporto ad alta e
quello a bassa intensità. Il punteggio del St. George
Respiratory Questionnaire (SGRQ) migliorava significativamente negli astinenti rispetto ai non astinenti; le variazioni dei punteggi medi dopo un anno
erano di -10,9 contro -2,9 per il punteggio totale e
-28,6% contro -2,3% per il punteggio dei sintomi.
Questo studio ha dimostrato l'efficacia a lungo termine della NRT per la disassuefazione della popolazione generale di fumatori con BPCO, indipendentemente dal consumo giornaliero di sigarette,
dato che erano stati inclusi anche fumatori di meno
di dieci sigarette al giorno. I tassi di disassuefazione erano compresi nello stesso range di quelli dei
fumatori sani e l'astinenza migliorava il punteggio
del SGRQ [161].
Il Lung Health Study [152] è stato uno studio multicentrico randomizzato controllato messo a punto
per investigare un programma comprendente un
intervento di disassuefazione dal fumo e uso continuato di un broncodilatatore inalatorio in 5.887
fumatori con BPCO da lieve a moderata, con un
FEV1 medio di 2,700 ± 0,6 L (75% del teorico). I
soggetti avevano un'età media di 48 anni e un'anamnesi di fumo di 40 pacchetti-anno. Inizialmente
è stato fornito un programma intensivo di disassuefazione da fumo articolato in 12 sessioni, con
gomme alla nicotina in aggiunta a trattamento comportamentale, che è stato seguito da un programma
di prevenzione delle recidive ogni 4 mesi per 5
anni. All'ingresso nello studio, veniva fornito dal
medico un deciso consiglio di smettere e veniva fis-
sata una data precisa per l'inizio del tentativo. La
gomma alla nicotina veniva usata in modo aggressivo. Il tasso continuativo di cessazione fu alto nel
gruppo oggetto di intervento e si ridusse poi, come
il solito, durante il periodo dello studio e cioè dal
35% dopo un anno al 22% dopo 5 anni, contro il
10 e 5% rispettivamente nel gruppo di controllo
(cioè trattato come usualmente). Il tasso di cessazione trasversale aumentava significativamente
durante i 5 anni fino al 39% nel gruppo di intervento e al 22% nel gruppo di controllo (Figura 1).
L'altra importante scoperta era che la disassuefazione dal fumo riduceva significativamente sia il declino del FEV1 dovuto all'età sia la mortalità. Tuttavia
dato che la gomma alla nicotina non era somministrata in modo randomizzato, non era possibile
analizzarne l'efficacia in questo studio.
Complessivamente, questo approccio a lungo termine ha dimostrato che programmi di disassuefazione aggressivi, intensivi e ripetuti possono ottenere tassi di cessazione elevati nel lungo periodo in
fumatori con lieve ostruzione delle vie aeree.
Bupropione SR
Il cloridrato di bupropione è un farmaco antidepressivo (un aminochetone) che si è dimostrato efficace nel promuovere la disassuefazione nei fumatori che fumano più di 10 sigarette al giorno e che
sono motivati a smettere. Il bupropione inibisce il
riassorbimento della noradrenalina e della dopamina da parte delle cellule neuronali, con effetto
minimo sul riassorbimento della serotonina e nessun effetto inibitore sulle mono-amino-ossidasi. È
stato dimostrato che il farmaco riduce l'attività di
questi neuroni che rilasciano dopamina e conseguentemente può disattivare i circuiti della ricomMRM
31
FIGURA 1: PREVALENZA PUNTUALE DI CESSAZIONE
DAL FUMO NEL “LUNG HEALT STUDY” (N = 5.587)
40
popolazione trattata
popolazione di controllo
35
30
Tasso di cessazione (%)
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009; 4(1): 15-45
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 32
25
20
15
10
5
0
1
2
3
4
5
Tempo dall’inzio dello studio (anni)
Popolazione trattata = gruppo trattato con intervento terapeutico;
popolazione di controllo = terapia usuale.
Tratto da [152], con il permesso dell’editore.
pensa e ridurre il bisogno di fumare. Recenti studi
in vitro indicano che il bupropione, oltre ad inibire
il riassorbimento della noradrenalina e della dopamina, può essere un inibitore funzionale non competitivo dei recettori nicotinici per la acetilcolina. Il
bupropione SR è considerato un'opzione utile per i
fumatori che tentano di smettere di fumare per la
prima volta, specialmente coloro che non possono
tollerare la NRT, o che preferiscono un trattamento
non nicotinico o che sono reduci da un fallimento
di un tentativo per smettere attuato con NRT (26,16-19]. Per la disassuefazione dal fumo la dose
raccomandata di bupropione SR è di 150 mg al
giorno per la prima settimana, successivamente
aumentato a 300 mg al giorno (150 mg per due al
di). Ai fumatori che utilizzano il bupropione SR
viene raccomandato di continuare a fumare fino al
giorno fissato per smettere, di solito una settimana
dopo l'inizio del trattamento. Una dose di mantenimento ridotta (150 mg al giorno) è raccomandata
per i fumatori più anziani, o per coloro affetti da
insufficienza renale o epatica o per quelli che pesano meno di 45 chili. La durata raccomandata del
trattamento per la disassuefazione dal fumo è compresa fra 7 e 12 settimane. Il trattamento dovrebbe
essere accompagnato da un programma di supporto motivazionale, che metta in luce informazioni
aggiuntive sulla cessazione e sulla prevenzione
delle ricadute. Il bupropione SR è un farmaco che
richiede la prescrizione medica. I più comuni effetti collaterali sono disturbi del sonno e secchezza
delle fauci. Un effetto grave ma raro (inferiore a uno
su mille) è costituito dalle convulsioni [141]. Il farmaco è controindicato nei pazienti che siano o
32 MRM
siano stati affetti da epilessia, e dovrebbe essere utilizzato con estrema cautela nei fumatori che soffrono di patologie che abbassano la soglia convulsivante, come ad esempio anamnesi di trauma cranico o di abuso alcolico. Il bupropione interagisce
con un certo numero di farmaci comunemente utilizzati compresi alcuni anti depressivi, gli antiaritmici di tipo 1c e gli anti-psicotici; cautela è anche
richiesta nel prescrivere la dose a pazienti sofferenti di diabete trattato con farmaci ipoglicemizzanti
orali o insulina, e in pazienti che fanno uso di farmaci che abbassano la soglia convulsivante (ad
esempio antipsicotici, antidepressivi, teofillina e
steroidi sistemici). Inoltre, il bupropione è controindicato in pazienti con anamnesi di anoressia nervosa e bulimia, grave necrosi epatica, o disordini
bipolari. Si dovrebbe evitare di somministrare il
bupropione insieme a un inibitore della monoamino ossidasi e almeno due settimane dovrebbero passare tra la fine del trattamento con tale farmaco e l'inizio di quello con bupropione [9,140,164-167].
Efficacia del bupropione SR nei pazienti fumatori
affetti da BPCO
L'efficacia clinica del bupropione SR nella popolazione generale di fumatori è stata verificata in
numerosi studi ben controllati [8,162,163,168170]. Una metanalisi di 19 studi ha verificato un
OR di 2,06 (95% CI: 1,8-2,4) a favore del bupropione SR contro placebo [163]. Oltre agli studi clinici
randomizzati, l'efficacia del bupropione SR è stata
dimostrata negli ambulatori ospedalieri ed extra
ospedalieri. Un periodo di trattamento da 7 a 12
settimane con bupropione SR sembra la durata adeguata per la disassuefazione dal fumo, sebbene trattamenti più prolungati allunghino i tempi della recidiva. Un riciclo (cioè un trattamento ripetuto con
bupropione in fumatori che sono stati trattati precedentemente con questo farmaco) dovrà essere tentato dal momento che è stato dimostrato aumentare le possibilità di successo finale [171]. Il trattamento con bupropione SR dovrebbe essere accompagnato da un programma di supporto motivazionale che fornisca informazioni supplementari sulla
disassuefazione e sulla prevenzione delle ricadute
[9-12,147,162].
Sono molto pochi gli studi che hanno utilizzato il
bupropione SR per la disassuefazione dal fumo nei
pazienti con malattie croniche come ad esempio la
BPCO o le malattie cardiovascolari. Uno studio
multicentrico, controllato con placebo, condotto da
Tashkin e coll. [8] ha esaminato l'efficacia del
bupropione SR per 12 settimane accompagnato a
visite settimanali per la disassuefazione dal fumo su
404 pazienti affetti da BPCO lieve o moderata che
fumavano una media di 28 sigarette al giorno.
Questi soggetti erano dipendenti in misura relativamente elevata, con un punteggio medio di FTND di
7. I tassi di astinenza continuativa nelle settimane
dalla IV alla VII erano significativamente più alti nei
soggetti che ricevevano bupropione SR rispetto a
quelli che ricevano il placebo (28 contro 16%, p =
0,003). I tassi di astinenza continuativa dalla IV alla
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 33
Trattamenti di seconda linea
La nortriptilina, un antidepressivo triciclico, è l'unico altro antidepressivo che si sia dimostrato efficace per la disassuefazione dal fumo. La dose di nortriptilina per la disassuefazione dal fumo è 75-150
mg al giorno. Una metanalisi di quattro studi clinici ha evidenziato un OR 2,8 (95% CI: 1,7-4,6) per
il tasso di cessazione a un anno per la nortriptilina
contro placebo [141]. Tuttavia ci sono molte controindicazioni all'utilizzo della nortriptilina, compresi i frequenti effetti collaterali anticolinergici e
particolarmente i disturbi della conduzione cardiaca e l'ipotensione ortostatica. Numerosi altri antidepressivi, compresi gli inibitori selettivi del riassorbimento della serotonina (cioè doxepina, fluoxetina, sertralina, moclobemide, e venlafaxina) non si
sono dimostrati efficaci nella disassuefazione dal
fumo. La clonidina, un'imidazolina usata nel trattamento della ipertensione, ha un'efficacia limitata
come terapia per la cessazione del fumo [174,175].
È stata raccomandata come terapia di seconda linea
dalle linee guida statunitensi per la disassuefazione
[10]. Tuttavia gli effetti collaterali associati alla terapia con clonidina, come sonnolenza, astenia e secchezza delle fauci, può limitarne l'uso [174] e gli
autori di questo documento la ritengono obsoleta.
Nuovi farmaci
La vareniclina è stata approvata nella Unione
Europea, è commercializzata negli Stati Uniti e sarà
commercializzata tra la fine del 2006 e l'inizio del
2007 nella maggior parte dei Paesi europei (attualmente è commercializzata nella maggior parte dei
Paesi Europei, ndr). Il rimonabant è un farmaco
disponibile sia negli Stati Uniti sia in Europa, ma è
stato approvato come medicamento per il calo ponderale piuttosto che come farmaco per la disassuefazione dal fumo.
L Carrozzi, C Lazzaro, S Nardini, F Pistelli, P Silvi, G Viegi
Documento ufficiale - Official statement
XII settimana (18 contro 10%) e dalla IV alla XXVI
settimana (16 contro 9%) erano anche più elevati
nel gruppo trattato con bupropione SR (p < 0,05). I
tassi di cessazione espressi come prevalenza puntuale a 6 mesi erano più elevati in quelli trattati con
bupropione SR che in quelli che ricevevano il placebo (23 contro 16%), ma al dodicesimo mese i
tassi di astinenza continuativa non differivano in
misura statisticamente significativa.
Approssimativamente un terzo della popolazione
studiata che inizialmente non desiderava o non era
capace di smettere di fumare fu in grado di ridurre
il fumo di più del 50% durante la terapia con
bupropione SR; il 14% di questa popolazione riuscì
a raggiungere l'astinenza. I tassi di astinenza riportati sono molto più bassi di quelli osservati in studi
similari nei quali il bupropione SR era stato impiegato in soggetti sani, e ciò suggerisce che i pazienti con BPCO possano essere fumatori relativamente
più recalcitranti a smettere. Considerata l'urgente
necessità per i pazienti con BPCO di smettere di
fumare, sembra opportuno impiegare programmi
più intensivi che possano ottenere risultati maggiori in termini di disassuefazione in questa popolazione ad alto rischio.
Il bupropione SR è stato tollerato bene in questi
studi clinici e sembra avere un buon profilo di sicurezza nei pazienti affetti da BPCO. È importante che
sia stata osservata l'assenza di effetti clinici significativi sulla pressione arteriosa media dei fumatori,
compresi quelli affetti da ipertensione arteriosa, e
che sia stata dimostrata un'attenuazione dell'incremento di peso dopo disassuefazione dal fumo, particolarmente nelle donne. Pochi studi hanno confrontato il bupropione SR con NRT nei confronti
della cessazione o investigato gli effetti del trattamento combinato. Tuttavia, la combinazione di
bupropione SR e NRT sembra sicura ed è usata da
molti clinici per i fumatori più dipendenti
[172,173], sebbene manchino degli studi completi.
La scelta del trattamento combinato dovrebbe essere basato sulle preferenze del paziente e sulla considerazione degli effetti collaterali e di eventuali
comorbosità. La scelta del trattamento può anche
essere influenzata dalla disponibilità sul mercato e
dal costo di acquisto di questi farmaci.
La Vareniclina
La vareniclina è un agonista parziale del sottotipo
di recettori neuronali nicotinici composti dalle
subunità alfa4 e beta2. Recenti ricerche suggeriscono un ruolo primario per questi recettori nicotinici
nella dipendenza nicotinica e nel bisogno di fumare. Gli studi preclinici suggeriscono che la vareniclina inizialmente stimola i recettori alfa4 beta2
che mediano gli effetti dell'agonista nicotinico sul
rilascio di dopamina nel nucleus accumbens (funzione agonista). Se la nicotina viene aggiunta al
trattamento con vareniclina, non viene registrato
alcun incremento della risposta dopaminica (funzione antagonista). Dato che la vareniclina combina sia la funzione agonista sia quella antagonista,
può ridurre la dipendenza nicotinica e può anche
ridurre gli effetti dovuti alla astinenza da nicotina
[176,177]. La vareniclina è ben assorbita e viene
escreta prevalentemente immodificata (92%) nelle
urine. Ha un'emivita di 17 ore e richiede 4,3 ore
per raggiungere la massima concentrazione
[176,177]. Ai fumatori si raccomanda di raggiungere gradatamente in una settimana la dose terapeutica di vareniclina di 1 mg per due volte al dì, smettere di fumare all'ottavo giorno e continuare poi il
trattamento per 12 settimane. Sono stati pubblicati
i risultati di tre studi clinici di fase tre sulla vareniclina. Due studi, che hanno impiegato protocolli
identici, hanno confrontato la vareniclina con placebo e con bupropione SR (Tabella VII). I risultati di
fase tre sono simili a quelli ottenuti con gli studi clinici di fase due. I più comuni effetti avversi riportati rispettivamente per vareniclina, bupropione SR e
placebo sono stati: nausea (28, 10 e 9%), cefalea
(14, 11 e 12%), incubi (12, 6 e 4%). Sebbene la
nausea, in particolare, fosse l'effetto più frequentemente riportato con vareniclina, la percentuale di
drop-out dovuti agli effetti collaterali non è stata più
elevata per vareniclina (10%), rispetto a bupropione (14%) ed al placebo (8%) [176-177]. In un terzo
MRM
33
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009; 4(1): 15-45
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 34
TABELLA VII: TASSI DI CESSAZIONE CONTINUATIVA DALLA SETTIMANA 9 ALLA 52 IN DUE STUDI CLINICI DI FASE TRE CON
VARENICLINA PER LA DISASSUEFAZIONE DAL FUMO
Primo autore (biblio.)
Tasso di cessazione (%)
p
Placebo
Vareniclina 2 mg al dì
Bupropione SR 300 mg al dì
GONZALEZ [176]
8,4
21,9
16,1
Vareniclina vs placebo p < 0,001
Vareniclina vs bupropione SR p < 0,057
Bupropione SR vs vareniclina p < 0,001
JORENBY [177]
10,3
23,0
15,0
Vareniclina vs bupropione SR p < 0,001
Bupropione SR vs placebo p < 0,001
Vareniclina vs placebo p < 0,001
lavoro è stata studiata la durata del trattamento con
vareniclina, 12 settimane contro 24; un piccolo ma
significativo effetto è stato osservato a favore del
periodo di 24 settimane [177]. La vareniclina
impiega un nuovo interessante meccanismo di
azione per il trattamento della dipendenza da
tabacco. In uno studio di mantenimento, 1.927
fumatori sono stati trattati in aperto con vareniclina
per 3 mesi, con un tasso di prevalenza puntuale di
cessazione a tre mesi del 64,1%. I fumatori che avevano raggiunto l'astinenza continuarono l'assunzione del farmaco per altri tre mesi in doppio cieco
con un tasso di cessazione dalla 13a alla 52a settimana di 43,6% contro il 36,9% (p = 0,02), suggerendo che alcuni fumatori possono beneficiare di
un ciclo di terapia con vareniclina per 6 mesi per
mantenere l'astinenza [178]. I risultati degli studi di
fase tre suggeriscono che la vareniclina può rappresentare un miglioramento dell'attuale trattamento
per la disassuefazione dal fumo. Poiché sono stati
pubblicati solo pochi studi sulla vareniclina e poiché mancano sia studi al di fuori degli ambulatori
specialistici per smettere di fumare, sia studi condotti in ambiente di medicina generale con supporto minimale, sia di studi su pazienti BPCO e sia di
studi post-marketing, gli autori di queste linee guida
considerano la vareniclina come farmaco di seconda linea per la disassuefazione. Ci si attende che in
seguito a ulteriore documentazione ed esperienza
la vareniclina divenga un farmaco di primo impiego per la disassuefazione dal fumo.
Il Rimonabant
Un altro approccio alla farmacoterapia per la disassuefazione dal fumo è l'impiego di farmaci non
nicotinici al fine di influenzare gli effetti della nicotina sulle vie nervose dell'encefalo che sono implicate nella dipendenza da nicotina/tabacco. In animali da esperimento è stato dimostrato che il blocco dei recettori cannabinoidi CB1 con il rimonabant riduce la ricerca di cibo e diminuisce l'autosomministrazione di nicotina e il turnover della
dopamina dovuto a stimolazione da nicotina nel
nucleus accumbens [179].
In più, il rimonabant attenua il ripristino del comportamento di ricerca della nicotina, evocato da
esposizione non contingente ad uno stimolo condizionato, dopo cessazione dell'autosomministrazio34 MRM
ne di nicotina [179]. Pertanto, gli scienziati hanno
recentemente ipotizzato che la stimolazione dei
recettori CB1 da parte degli endocannabinoidi nell'encefalo possa avere un ruolo importante nello
sviluppo e nel mantenimento della dipendenza da
nicotina e fumo, e che il rimonabant esplichi i suoi
effetti nei soggetti dipendenti inibendo questo ruolo
del sistema degli endocannabinoidi [179]. Sono
disponibili i risultati di due grandi studi multicentrici di fase 3 (Studies with rimonabant and tobacco
use (STRATUS) USA and Europe) [180,181] condotti con protocolli simili. Il rimonabant è stato provato ai dosaggi di 5 mg e 20 mg al giorno contro placebo e il trattamento attivo è durato per dieci settimane.
Nello studio condotto negli Stati Uniti, i tassi di cessazione alla decima settimana erano il 28% per il
rimonabant 20 mg, il 16% per il rimonabant da 5
mg e il 16% per il placebo [180]. La differenza fra
la dose da 20 mg e il placebo era altamente significativa (p < 0,005). Nello studio europeo i tassi di
astinenza alla decima settimana erano 25, 24 e
20% rispettivamente (non significativi dal punto di
vista statistico). Alla decima settimana, tra i soggetti astinenti, gli incrementi di peso erano stati rispettivamente di 0,7 nel gruppo a 20 mg, 2 in quello a
5 mg e 3 kg nel gruppo placebo. I più frequenti
effetti collaterali riportati con il rimonabant erano
nausea, diarrea, vomito, infezioni del tratto urinario, ansia e infezioni delle vie aeree superiori.
Sebbene il rimonabant abbia dimostrato una qualche efficacia nel breve periodo, i suoi effetti non
sembrano essere significativamente migliori di
quelli dei trattamenti per la disassuefazione attualmente disponibili.
Tuttavia, data la sua documentata miglior efficacia
nel trattamento dell'obesità [181], si può supporre
che il rimonabant possa essere utile nei fumatori
sovrappeso, per i quali un incremento ponderale può
essere una barriera insormontabile alla cessazione.
Punti chiave: farmacoterapia e disassuefazione dal
fumo
1. La NRT e il bupropione SR sono trattamenti di
prima linea per la disassuefazione dal fumo (livello
di evidenza A). I fumatori che tentano di smettere
dovrebbero essere incoraggiati a usare questi farmaci per aiutare la cessazione, tranne i casi nei
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 35
ALTRI INTERVENTI
Agopuntura e laser terapia
Una revisione Cochrane di 20 studi clinici non ha
trovato alcun beneficio nell'agopuntura confrontata
con l'agopuntura-placebo [182]. È stato pubblicato
un singolo studio sulla laser terapia in 320 adolescenti, ma non ha riportato alcun effetto della laser
terapia [183]. Per questo l'agopuntura e la laser
terapia non possono essere raccomandati come
ausili per la cessazione del fumo.
Ipnosi
Una revisione Cochrane di nove piccoli studi clinici di ipnosi non li ha trovati maggiormente efficaci
di altri trattamenti comportamentali [184]. L'ipnosi
è difficile da valutare in assenza di una procedura
placebo per controllarne gli effetti aspecifici e non
c'è alcun evidenza per supporre che l'ipnosi da
sola abbia alcun effetto nel trattamento per la disassuefazione dal fumo.
Non c'è alcun evidenza che l'ipnosi, l'agopuntura
o la laser terapia abbiano alcun effetto nella disassuefazione dal fumo.
LA RIDUZIONE DEL FUMO
Definizione
Di solito si raccomanda ai fumatori di smettere
completamente il giorno scelto per la cessazione
dal momento che la maggior parte di fumatori che
riducono lentamente e progressivamente hanno
una elevata probabilità di recidiva. Questo è stato
documentato in parecchi studi clinici di disassuefazione dal fumo, per esempio nello studio
Collaborative European Anti-Smoking Evaluation
(CEASE) [165]. La completa astinenza durante la
prima settimana dalla cessazione era un fattore predittivo molto forte di completa astinenza ad un
anno: il 25% nei fumatori che avevano smesso
completamente in confronto al 4% per quelli che
avevano fumato durante la prima settimana [165].
Tuttavia, molti fumatori preferirebbero ridurre il
numero di sigarette fumate al giorno piuttosto che
smettere completamente. Lo scopo della riduzione
del fumo è ampliare l'accesso alla disassuefazione,
arruolando fumatori che al momento sono incapaci
di - o non desiderano - smettere di colpo, ma vorrebbero ridurre il fumo. Come si vedrà più oltre, il concetto di riduzione del fumo rende possibile reclutare
un nuovo gruppo di fumatori, che non sono interessati alla cessazione immediata. Il processo di riduzione dovrebbe essere considerato un passaggio
verso la disassuefazione totale. La definizione di
riduzione del fumo è una diminuzione nel numero di
sigarette (oppure nella quantità di tabacco) fumate al
giorno. La soglia del 50% o più di riduzione del
numero di sigarette quotidiane è stata scelta arbitrariamente nella maggior parte degli studi, confermandola con una diminuzione nei livelli di monossido di
carbonio espirato [185,186].
L Carrozzi, C Lazzaro, S Nardini, F Pistelli, P Silvi, G Viegi
Documento ufficiale - Official statement
quali sussistano controindicazioni (livello di evidenza A).
2. Differenti formulazioni di NRT (gomme, cerotti,
inalatori, spray nasali, pastiglie e compresse sublinguali) sono ugualmente efficaci nei trattamenti per
la disassuefazione dal fumo (livello di evidenza A).
3. La combinazione fra un cerotto alla nicotina ed
un'altra formulazione farmaceutica di NRT autosomministrata può essere più efficace di una singola formulazione di NRT (livello di evidenza B).
4. La NRT dovrebbe essere usata per aiutare la cessazione in tutti i fumatori con BPCO, indipendentemente dalla gravità della malattia e dal numero di
sigarette fumate (livello di evidenza B).
5. Il trattamento combinato con bupropione SR e
NRT potrebbe essere più efficace nei forti fumatori
(livello di evidenza C).
6. Sia NRT che il bupropione SR sono efficaci e ben
tollerati nei fumatori con malattie cardiovascolari
stabili e nei pazienti affetti da BPCO (livello di evidenza A).
7. La nortriptilina può essere usata come farmaco di
seconda linea per trattare la dipendenza dal tabacco (livello di evidenza B).
8. Non vi sono attualmente evidenze che gli inibitori selettivi del riassorbimento della serotonina
(SSRIs) abbiano un qualche effetto nella disassuefazione dal fumo.
9. La vareniclina può avere un effetto terapeutico
addizionale nel trattamento per la disassuefazione
dal fumo ed è considerata un farmaco di seconda
linea fino a quando non saranno disponibili maggiore documentazione ed esperienza (livello di evidenza B).
10. Visite periodiche di follow up sono importanti e
sono correlate ad un miglior tasso di successo nel
lungo periodo (livello di evidenza B). Sulla base di
queste conclusioni e raccomandazioni, è stato
messo a punto l'algoritmo per la disassuefazione
dal fumo che è mostrato nella figura 2.
Studi di popolazione
In uno studio di intervento di medicina di comunità
in differenti città condotto negli Stati Uniti
(Community Intervention Trial for Smoking Cessation;
COMMIT) focalizzato sulla disassuefazione assistita,
il 40% di fumatori ridusse il proprio fumo e mantenne questa riduzione per tre anni [187]. Un tasso di
riduzione assai più basso a cinque anni è stato riportato da uno studio osservazionale di popolazione in
Danimarca (il Copenhagen Population Study), che
comprendeva 3.791 fumatori; non venivano offerti
interventi di alcun genere per la cessazione o la riduzione [188]. Nei maschi venne osservata una riduzione del fumo del 13% a cinque anni, con una diminuzione (± DS) da una media di 31 ± 12 ad una di 16 ±
9 sigarette al giorno. Il tasso di cessazione dei maschi
fu di circa 9%, mentre il 78% si dimostrò stabile
riguardo all'abitudine al fumo. Nelle femmine il tasso
di riduzione fu del 9% da 27±11 a 13 ± 7 sigarette al
giorno. Il tasso di cessazione nelle femmine fu del
7%, l'84% non cambiò la propria abitudine al fumo.
MRM
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FIGURA 2: ILLUSTRAZIONE DELLE FASI RACCOMANDATE NELLA DISASSUEFAZIONE DAL FUMO E DEGLI INTERVENTI DI PRIMA
LINEA APPROVATI
SI
NO
Chiedere al/alla
paziente se fuma
Registrare lo stato di fumatore con regolarità
Prevenire le recidive in quelli che hanno smesso da meno di 1 anno
Non è richiesto alcun intervento
Incoraggiare l’astinenza continuativa
Raccomandare
Offrire una assistenza personalizzata per smettere
NO
Valutare
Determinare la motivazione a smettere
Promuovere la motivazione a smettere
SI
Valutare
Misurare il grado di motivazione e aiutare il paziente con un piano per smettere, fornire un trattamento appropriato
Fissare una data per smettere
Fornire un counselling pratico
Raccomandare l’uso di farmacoterapia
Raccomandare supporto comportamentale
Specificare il trattamento farmacologico basandolo sulle indicazioni cliniche e sulle preferenze del paziente
Raccomandare i trattamenti di prima linea, per esempio bupropione SR o NRT
Considerare le controindicazioni per ciascun paziente
Bupropione
Considerare il supporto
comportamentale
Trattamento sostitutivo con nicotina
cerotti/gomme/pastiglie/inalatori/spray
nasali/compresse sublinguali
Considerare il supporto comportamentale
Considerare il trattamento combinato
Organizzare
il follow up
Organizzare
il controllo (follow up)
Disassuefazione raggiunta
Rinforzare il tentativo del paziente
Fornire un feedback positivo
Fornire consigli per prevenire le recidive
Recidiva
Tempistica
Subito dopo la data di cessazione (prima settimana)
il secondo controllo entro il primo mese
Azioni
Usare strategie motivazionali
Discutere paure e problemi
Lavorare su nuove strategie di gestione (coping strategies)
Essere di supporto e aiutare il paziente a capire le ragioni per la recidiva
Controllare l’aderenza alla terapia e identificare il problema
Considerare un trattamento più intensivo
Attendere tre mesi prima di un nuovo tentativo
di cessazione
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Promuovere la motivazione
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Riduzione del danno
Un altro modo per ridurre il danno da fumo può
essere ottenuto attraverso una modifica dei prodotti derivati dal tabacco [192,193]. Per i fumatori non
motivati a smettere potrebbe essere di beneficio
fumare una sigaretta meno pericolosa. Inoltre il
tabacco non fumato (masticato oppure inalato attraverso il naso) potrebbe essere un'alternativa al
fumo, con rischi per la salute ridotti rispetto al fumo
stesso [194].
Implementazione della riduzione del fumo
Il principio della riduzione del fumo dovrebbe essere proposto ai pazienti con malattie respiratorie che
fumano e che non sono motivati a smettere. Ad essi
si dovrebbe prescrivere NRT (gomme alla nicotina
o inalatore) per 3 mesi, raccomandando loro di
ridurre il numero di sigarette fumate al giorno di più
del 50% durante le prime 1-2 settimane e poi tentare di ridurre ulteriormente. Se il fumatore non ha
ridotto di almeno il 50% dopo 3 mesi, la NRT
dovrebbe essere sospesa dal momento che le possibilità di una cessazione successiva sono basse. Nei
fumatori che hanno ridotto di almeno il 50% al
terzo mese, la NRT dovrebbe essere continuata fino
al compimento di un anno, ma dopo sei mesi al
paziente dovrebbe essere raccomandato di tentare
di smettere completamente di fumare. Lo scopo è
che il successo nella riduzione del fumo motiverà
questo gruppo di fumatori recalcitranti a smettere in
modo definitivo. Tuttavia ad oggi l'approccio di
riduzione del fumo per la cessazione definitiva è
stato testato soltanto in fumatori sani. In sintesi, la
riduzione del fumo sembra avere un ruolo per i
fumatori che non sono attualmente motivati o capaci di smettere da subito, come ponte verso la cessazione completa e definitiva. C'è una evidenza limitata che la riduzione del fumo da sola possa portare ad un guadagno di salute.
STRUTTURA ORGANIZZATIVA E FORMAZIONE
L'evidenza e le raccomandazioni sopra menzionate riconoscono decisamente la cessazione del fumo
come un intervento importante ed essenziale nella
maggior parte dei pazienti con malattie respiratorie.
I servizi per la cessazione del fumo dovrebbero
essere parte integrante di un'unità operativa di
pneumologia come le prove di funzionalità respiratoria e la broncoscopia, offrendo consigli ed aiuto a
tutti i fumatori con malattie respiratorie indipendentemente dalla motivazione del fumatore, ma concentrandosi principalmente su quelli che vogliono
cercare di smettere di fumare. I fumatori che non
riescono in questo intento dovrebbero essere aiutati a ridurre il numero delle sigarette. Come minimo
le unità operative di pneumologia dovrebbero offrire supporto nella cessazione del fumo con terapia
sostitutiva nicotinica e/o bupropione SR ed almeno
4 visite di controllo a tutti i fumatori. I protocolli
operativi di ciascun servizio dipendono da fattori
locali e differenze nazionali tenendo in considerazione che l'intervento di ogni singolo clinico fallisce in più di un terzo dei fumatori [9].
La cessazione del fumo può essere effettuata individualmente o in gruppo, ma è necessario prevedere
forza lavoro e tempo dedicato nell'ambito del
piano di attività dell'unità operativa di pneumologia, insieme ad un budget per la farmacoterapia.
L Carrozzi, C Lazzaro, S Nardini, F Pistelli, P Silvi, G Viegi
Documento ufficiale - Official statement
Studi randomizzati controllati di riduzione assistita
del fumo
Sono stati pubblicati parecchi studi randomizzati
controllati di riduzione del fumo. In sei studi (2 che
hanno utilizzato inalatori di nicotina e quattro che
hanno utilizzato gomme da masticare alla nicotina
da sei mesi a un anno) che hanno arruolato in totale 2.424 fumatori che non desideravano o non
erano in grado di smettere di colpo, è stata riportata una riduzione nel numero di sigarette fumate al
giorno (> 50%) nel 15,9% dei fumatori che utilizzavano la NRT contro il 6,7% di quelli che utilizzavano il placebo [189]. Dopo un anno i tassi di cessazione del fumo erano dell'8,4% fra coloro che avevano utilizzato NRT contro il 4,1% di coloro che
avevano utilizzato il placebo. Una riduzione nel
numero di sigarette fumate al giorno di oltre il 50%
dopo 3-4 mesi aveva un forte valore predittivo per
la cessazione a un anno. La partecipazione a studi
clinici di riduzione aumentava la motivazione a
smettere. Sebbene il numero di sigarette fumate al
giorno dopo 18 mesi fosse sceso al 36% del basale,
nel gruppo trattato attivamente con nicotina il livello di monossido di carbonio era sceso solo al 71%
rispetto al basale, suggerendo un certo grado di
compensazione ottenuta attraverso un fumo più
efficace di ciascuna sigaretta (inalazioni più profonde, più prolungate e più frequenti per ogni sigaretta) [189]. Un'analisi di 19 studi clinici di NRT sulla
riduzione del fumo ha evidenziato una riduzione
nel numero di sigarette fumate al giorno compresa
fra il 25% (riduzione assoluta di 8 sigarette al giorno) e il 55% (23 sigarette al giorno) nel gruppo trattato con NRT comparato con una riduzione compresa tra il 13% (3 sigarette al giorno) e il 26% (8
sigarette al giorno) dei gruppi trattati con placebo
[190,191].
Identificazione sistematica dei fumatori
Prendendo in considerazione gli ospedali (sia per i
ricoverati sia per i pazienti ambulatoriali) ci dovrebbe essere un piano organizzativo per identificare i
fumatori, documentando i dati sul fumo nella registrazione ed inviando una breve comunicazione
con un invito a rivolgersi al servizio per la cessazione del fumo [9,195]. Le linee guida della US
Agency for Health Care Policy [9] suggeriscono che
ogni servizio sanitario dovrebbe attuare un sistema
per l'identificazione dei fumatori. La metanalisi di
nove studi ha dimostrato che il tasso di intervento
stimato dai clinici sui loro pazienti fumatori saliva
dal 39 al 66% (95% CI: 58-73%) quando era stato
messo in atto un sistema di screening per identificare lo stadio del fumo. Per quanto riguarda il tasso di
cessazione l'impatto della presenza di un sistema
identificativo rispetto all'assenza (n = 3 studi) ha
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riportato i tassi di cessazione stimati del 6,4%
(1,3 - 11,6%)) versus 3,1% (non significativo), benché si debba considerare che queste statistiche
sono basate su di un piccolo numero di studi [9].
Attrezzatura ed organico
Certe necessità e competenze dovrebbero essere
accessibili in ogni unità clinica per effettuare la
valutazione di cui sopra. Dovrebbe essere possibile
valutare il livello del CO, la dipendenza da nicotina e la motivazione della cessazione [80,196,197].
Uno o due componenti dello staff dovrebbero essere responsabili del programma per la cessazione
del fumo, la formazione del personale e la gestione
degli aspetti pratici. Se l'unità operativa non può
offrire i servizi per la cessazione del fumo dovrebbero essere realizzate delle flow-chart in modo che
i pazienti sappiano dove rivolgersi. È importante
impegnare nella cessazione del fumo anche i
MMG, come è importante che molti pazienti affetti
da BPCO consultino con frequenza il loro MMG.
Formazione
È stato difficile dimostrare che le linee guida modificano la pratica clinica [198]. La durata della formazione oltre pochi giorni sembra inefficacie ed i
molteplici strumenti di attuazione sono più efficaci
di uno solo. È stato dimostrato che i seguenti strumenti alterano il comportamento dei medici di
famiglia [199]: formazione da parte di medici “opinion leader”; feedback computerizzato simultaneo
alle decisioni cliniche; istruzione dettagliata (cioè
formazione personalizzata spesso da parte di un
farmacista); incentivi al medico, ma anche istruzione o informazione ed incentivi per il paziente. Le
linee guida dovrebbero essere semplici, pragmatiche, utilizzabili, flessibili e focalizzate all'attuazione [198,200]. La cessazione del fumo dovrebbe
essere parte del curriculum essenziale dell'istruzione pre e post laurea e del tirocinio dei medici.
Secondo l'esperienza degli autori di questo documento, le conoscenze sulla dipendenza e cessazione dal fumo di sigaretta variano tra gli operatori
sanitari. Sembra che tra i medici ci sia la necessità
di un aggiornamento su questo argomento, in particolare sulla farmacoterapia utilizzabile per la cessazione del fumo. Poiché il fumo gioca un ruolo eziologico così ampio per la maggioranza dei disturbi
polmonari, la conoscenza della cessazione del
fumo da parte degli pneumologi deve essere ad un
livello simile a quello della loro conoscenza sulle
altre terapie respiratorie, es. broncodilatatori e steroidi inalati. Corsi formativi regolari sono necessari
per istruire gli operatori sanitari sulla cessazione del
fumo ed inoltre i corsi devono essere ripetuti per
prendere in considerazione l'avvicendamento del
personale. Sarebbe l'optimum se tutti gli pneumologi partecipassero alla formazione indicata sopra.
Ci dovrebbero anche essere corsi post laurea sulla
cessazione del fumo al congresso annuale dell'ERS.
L'abitudine personale al fumo e l'attitudine verso di
esso da parte degli pneumologi e degli operatori
sanitari non sembra interferire con la loro capacità
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a gestire la cessazione del fumo, ma il consiglio a
smettere di fumare potrebbe essere considerato
meno credibile dal paziente [201].
Strutture sanitarie libere dal fumo
Fumare dovrebbe essere vietato negli ospedali, sia
per i ricoverati sia per i pazienti ambulatoriali sia
per il personale. In tutti gli ospedali degli USA da
dieci anni è vietato fumare senza grossi problemi.
L'Europa è molto indietro. Il valore più importante
di una struttura sanitaria libera dal fumo è il segnale che essa da ai pazienti, ai parenti ed all'intera
comunità. Per il singolo fumatore l'unità operativa
di pneumologia può apparire più degna di fiducia
se c'è il “vietato fumare”. Lavorando in un ambiente libero dal fumo si evitano anche gli effetti negativi sulla salute dovuti al fumo passivo. Quando un
fumatore con patologie respiratorie è ricoverato in
un reparto dove non si fuma, questa è un'ulteriore
opportunità per intervenire indipendentemente
dalla motivazione del paziente a smettere di fumare. Il reparto dovrebbe sostenere il fumatore informandolo e fornendogli sostegno comportamentale
attraverso un operatore specializzato per la cessazione del fumo, oltre a prescrivere la terapia di
sostituzione nicotinica o bupropione SR. La Rete
Europea degli Ospedali Liberi da Fumo consta di 16
paesi membri. Questa organizzazione ha creato
linee guida sia per l'attuazione di ospedali liberi da
fumo sia per la formazione ed il materiale per gli
operatori sanitari [202]. Inoltre, alcune unità operative pneumologiche potrebbero offrire alla comunità locale competenze per la formazione, l'istruzione, la ricerca, il patrocinio e pressioni politiche
come pure sviluppare e sperimentare nuove
terapie.
COSTI DEL TABAGISMO ED ASPETTI ECONOMICI
DEGLI INTERVENTI FINALIZZATI ALLA
DISASSUEFAZIONE DAL FUMO DI SIGARETTA
Costo delle patologie fumo-correlate
Un recente studio statunitense, condotto sull'intera
popolazione nazionale, ha valutato in US$6 miliardi la differenza annuale in spese sanitarie tra le persone affette e quelle non affette da patologie fumocorrelate [203]. Il costo, riferito a tutta la vita, delle
patologie fumo-correlate per la popolazione olandese, a valori 1997, è stato stimato in US$ 7,27
miliardi ed in US$ 9,47 miliardi per i maschi e le
femmine, rispettivamente [204]. Gli importi summenzionati non considerano i costi attribuibili alla
perdita di giornate lavorative od alla premorienza
causate dalle patologie fumo-correlate.
In Germania i costi di pertinenza del settore sanitario relativi alle patologie fumo-correlate, espressi a
valori 1996, raggiungevano € 5,471 miliardi per la
BPCO (frazione attribuibile al fumo: 73%), € 2,593
miliardi per le neoplasie polmonari (89%), € 996
milioni per le neoplasie del cavo orale e della laringe (65%), € 1,774 miliardi per l'ictus cerebrale
(28%), € 4,963 miliardi per le coronaropatie (35%)
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Analisi costo-efficacia degli interventi di disassuefazione dal tabagismo
Gli interventi finalizzati alla disassuefazione dal tabagismo sono notevolmente costo-efficaci quando confrontati con altri programmi sanitari. Secondo uno dei
più noti esempi di league tables - elenchi di programmi sanitari classificati in ordine crescente in termini di
costo per anno di vita salvato incrementale [210] o,
più frequentemente, in termini di anno di vita salvato
incrementale corretto per la qualità (Quality-Adjusted
Life Year - QALY) [211-213] - smettere di fumare su
consiglio del MMG era considerato un buon investimento di risorse (costo per QALY incrementale guadagnato a prezzi 1990: € 400), classificato al terzo
posto in una lista di programmi sanitari medici e chirurgici destinati alla prevenzione od alla terapia di
diverse patologie [213].
Tra i programmi sanitari rivolti ai pazienti affetti da
BPCO, quando espresso a valori 1990-1991, il
costo per anno di vita incrementale guadagnato
seguendo una terapia di disassuefazione al tabagi-
smo risultava pari ad US$ 6.500 [214], laddove
l'importo in questione raggiungeva US$ 24.300 ed
US$ 50.000 per un programma di riabilitazione
polmonare e per una terapia del deficit di α1-antitripsina, rispettivamente [215]. A valori 1997, i programmi di disassuefazione dal tabagismo si qualificano come maggiormente costo-efficaci (US$
2.700 per anno di vita salvato incrementale) di
interventi sanitari destinati ad altre patologie, quali
screening mammografico (US$ 50.000 per anno di
vita salvato incrementale) e terapia dell'ipercolesterolemia grave (US$ 100.000 per anno di vita salvato incrementale) [216,217].
Secondo i risultati di una delle più rilevanti analisi
costo-efficacia sui programmi sanitari rivolti alla
disassuefazione dal tabagismo effettuata in Gran
Bretagna, il costo per anno di vita salvato incrementale varia da € 354 (breve consiglio del MMG
sull'importanza di smettere di fumare) ad € 1.458
(consiglio del MMG sull'importanza di smettere di
fumare+auto-aiuto+consiglio di utilizzare una
Terapia Sostitutiva della Nicotina (NRT) all'interno
di un programma di disassuefazione dal tabagismo
gestito da specialisti), a valori 1998. Questo è un
intervento molto economico, anche considerando
che queste cifre sono state calcolate quando gli
ambulatori specialistici antifumo non erano operativi (quindi il secondo costo potrebbe essere leggermente più elevato). Tutte queste cifre sono comprensive di costi di pertinenza del settore sanitario
e di costi non sanitari [206,207]. Un modello di
analisi costo-efficacia realizzato in Gran Bretagna
seguendo la prospettiva del NHS, ha confrontato
diversi interventi di disassuefazione dal tabagismo;
i risultati indicano che il costo per anno di vita salvato incrementale varia tra € 1.500-3.500 per NRT;
€ 935-2.200 per bupropione SR; € 1.300-2.900
per NRT + bupropione SR [218]. Nell'ambito di
una serie di linee-guida sulla disassuefazione dal
tabagismo destinate al MMG italiano, è stata effettuata un'analisi costo-efficacia finalizzata a confrontare 2 ipotetici programmi di cessazione del
fumo gestiti dal MMG: cure primarie (consiglio del
MMG di smettere di fumare) e ambulatorio antifumo (consiglio del MMG di smettere di fumare +
NRT) [219]. I costi di pertinenza del settore sanitario, espressi a valori 2000, sono risultati pari ad
€ 87,18 e ad € 266,89 per cure primarie e ambulatorio antifumo, rispettivamente. Sulla base di pregresse evidenze cliniche [207], l'efficacia di cure
primarie e ambulatorio antifumo era riportata pari a
7% e 17%, rispettivamente. Ipotizzando l'esistenza
dell'opzione “non fare nulla”, il rapporto costo-efficacia incrementale (vale a dire, il costo addizionale
per ottenere un ex-fumatore addizionale rispetto ad
un'alternativa meno costosa e meno efficace) è risultato pari ad € 1.245,43 e ad € 1.797,10 per cure primarie e ambulatorio antifumo, rispettivamente.
L Carrozzi, C Lazzaro, S Nardini, F Pistelli, P Silvi, G Viegi
Documento ufficiale - Official statement
ed € 761 milioni per le arteropatie obliteranti
(28%). Complessivamente, i costi di pertinenza del
settore sanitario causati dal tabagismo si attestavano su € 16,6 miliardi per la Germania nel 1996
[205]. I costi annuali delle patologie fumo-correlate negli adulti, che gravano sul Servizio Sanitario
Nazionale della Gran Bretagna (UK NHS), raggiungevano € 2,3 miliardi a valori 1998 [206,207]. Nel
2000, il valore economico delle giornate lavorative
perse a causa delle patologie fumo-correlate era stimato in € 130 miliardi. Il tumore polmonare è
responsabile del 5,7% di tutti i costi correlati al
tabagismo sostenuti da UK NHS; il 90% di tale cifra
concerne l'ospedalizzazione [207].
Per l'Italia, i costi di pertinenza del settore sanitario
attribuibili al tabagismo sono stati calcolati quale
contributo allo sviluppo di un modello epidemiologico internazionale, deterministico, di popolazione
Economic Consequences of Smoking (ECOS), sviluppato nel 1999 sotto l'egida dell'Organizzazione
Mondiale della Sanità (OMS) in occasione dell'iniziativa denominata Action Plan for a Tobacco-Free
Europe [208]. Nel 1998, il totale dei costi di pertinenza del settore sanitario in Italia derivanti dalle
malattie fumo-correlate è stato stimato in
€ 4,31271 miliardi (malattie cardiovascolari
€ 2,46419 miliardi; BPCO € 451,53 milioni; tumore polmonare a piccole cellule € 58,06 milioni;
tumore polmonare non a piccole cellule € 232,25
milioni; ictus cerebrale € 1,10667 miliardi) [209].
In Gran Bretagna, i costi non sanitari annui relativi
ai danni incendiari causati dall'abitudine al fumo
sono stati stimati in circa € 6 milioni (Scozia) ed
€ 218 milioni (Inghilterra e Galles) [207].
Un recente sondaggio effettuato in Scozia ha dimostrato che l'assenteismo è maggiore tra i fumatori
che tra i non fumatori [210], con perdite economiche annue stimate in € 60 milioni; complessivamente, la mancata attività lavorativa attribuibile al
tabagismo, comporta costi pari a circa € 660 milioni per anno [207].
Cessazione del fumo e condizione socio-economica
del paziente
Data la compresenza di alcune condizioni sociali
(vivere in un ambiente salubre; raggiungere un
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buon livello di istruzione; maturare la consapevolezza che l'abitudine al fumo è nociva per la salute), rispetto alle persone economicamente meno
agiate, le persone di condizione economica più
elevata presentano una minore probabilità di sviluppare la dipendenza dalla sigaretta e registrano
una maggiore aderenza agli interventi di disassuefazione dal tabagismo. I risultati di una vasta indagine sulle disuguaglianze in tema di salute condotta in
Gran Bretagna [217,220], indicano che la più rilevante riduzione nella prevalenza di fumatori si registra tra
le persone economicamente più agiate, mentre alle
condizioni economicamente meno favorevoli si correlano risultati più modesti [221].
Cessazione del fumo ed “elasticità al prezzo” dei
fumatori di sigarette
L'elasticità al prezzo (la riduzione attesa nel consumo di sigarette conseguente ad un aumento del
prezzo di queste ultime) è inversamente correlata
all'età del fumatore. I risultati di una ricerca su questo tema, condotta negli Stati Uniti d'America,
riportano la più ridotta elasticità al prezzo (-0,095)
per i fumatori di età compresa tra 27 e 29 anni; la
più elevata elasticità al prezzo (-0,831) si registra,
invece, nei fumatori di età compresa tra 15 e 17
anni [222]. La teoria della dipendenza razionale
[223-225] - la quale sostiene che, analogamente a
quanto, in genere, accade ad un investimento
finanziario, la dipendenza dalla sigaretta aumenta
con il trascorrere del tempo - può spiegare questi
risultati. Pertanto, maggiore è la durata dell'abitudine al fumo, minore è la probabilità che il fumatore
decida di smettere a seguito di un aumento del
prezzo delle sigarette. Ancora una volta, deve essere adeguatamente sottolineata l'importante funzione svolta dal prezzo delle sigarette nell'impedire
che fumatori sperimentali (da adolescenti) possano
diventare fumatori abituali (da adulti) [226,227];
infatti, alla luce dei risultati sopra citati [222], ad un
aumento dell'1% nel prezzo delle sigarette corrisponde una riduzione del consumo delle medesime
pari a 0,83% negli adolescenti.
Un recente studio basato su dati raccolti in numerosi Paesi Europei ha dimostrato che la totalità delle
terapie di prima linea per la disassuefazione dal
tabagismo è notevolmente costo-efficace in confronto ad altri programmi di prevenzione [228).
Punti chiave
In considerazione delle ampie differenze in termini
di “elasticità al prezzo” e della teoria della dipendenza razionale, imposte e prezzi elevati hanno un
ruolo rilevante nella riduzione della futura dipendenza dalla sigaretta negli adolescenti; tale prescrizione risulta meno valida per i fumatori adulti. Gli
interventi finalizzati alla disassuefazione dal tabagismo presentano un limitato costo per QALY (o per
anno di vita) salvato incrementale. Arruolare in programmi anti-fumo dedicati (effettuati, per esempio,
presso il luogo di lavoro) fumatori a basso reddito,
con bassi livelli di istruzione e/o scolarizzazione e
dediti a lavori manuali, aumenterà, nel breve perio-
do, il costo per QALY incrementale di tali interventi ma potrebbe comportare, a lungo termine, una
maggiore riduzione nella prevalenza di fumatori.
Tra gli interventi finalizzati alla disassuefazione dal
tabagismo attualmente disponibili, il consiglio del
MMG o dello specialista, NRT e bupropione SR
sembrano essere un buon investimento di risorse. In
quanto costo-efficace, in Gran Bretagna, dall'Aprile
2001, la NRT può essere prescritta dal MMG.
PROSPETTIVE DI RICERCA
1) Valutare l'efficacia della terapia sostitutiva della
nicotina e del bupropione a rilascio sostenuto in
monoterapia ed in associazione nei pazienti con
patologie respiratorie, in particolare broncopneumopatia cronica ostruttiva ed asma. Sono altresì
necessari studi sulla cessazione del fumo nei
pazienti affetti da numerose altre patologie di pertinenza pneumologica, quali tubercolosi, deficit di
α1-antitripsina, istiocitosi X e nei candidati al trapianto polmonare.
2) Valutare l'efficacia di differenti interventi di ripresa del trattamento, così come di trattamenti di
lungo periodo finalizzati alla cessazione del fumo
in pazienti con patologie respiratorie.
3) Valutare l'efficacia dell'assunzione di tabacco in
forma diversa dal fumo quale strumento di disassuefazione nei fumatori resistenti alle terapie.
4) Valutare l'efficacia dello screening della funzionalità polmonare combinato con diverse strategie
di disassuefazione dal tabagismo, in fumatori asintomatici e sintomatici.
5) Indagare le caratteristiche della dipendenza da
tabacco/nicotina, degli ostacoli e della motivazione
a smettere di fumare in pazienti affetti da malattie
respiratorie.
6) Valutare se una riduzione nel consumo di sigarette nei pazienti non intenzionati ad abbandonare la
sigaretta può aumentare la fiducia e la motivazione
a smettere di fumare.
7) Indagare la relazione tra broncopneumopatia
cronica ostruttiva e depressione e valutare se la
terapia antidepressiva può aiutare il paziente pneumologico fumatore ad abbandonare la sigaretta.
8) Valutare l'efficacia di nuovi farmaci per la cessazione del fumo in pazienti affetti da malattie respiratorie.
9) Valutare l'efficacia dei programmi di disassuefazione
dal tabagismo nei trattamenti di riabilitazione.
10) Valutare l'efficacia dei programmi di disassuefazione veicolati attraverso Internet, linee telefoniche di
supporto ai fumatori intenzionati ad abbandonare la
sigaretta ed altri metodi di cessazione del fumo supportati dai mezzi di comunicazione.
RINGRAZIAMENTI
Gli autori desiderano ringraziare F. Pistelli, Dipartimento
Cardiotoracico, Azienda Ospedaliera Universitaria di Pisa e A.
Scognamiglio, Unità di Epidemiologia Ambientale Polmonare,
Istituto di Fisiologia Clinica, CNR, Pisa, per il loro contributo a
numerosi paragrafi del presente manoscritto.
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April 1-4, 2009: background statements
AIMAR Top Seminars 2009 “Infiammazione e
infezione nelle vie respiratorie superiori e inferiori”,
Seminario di consenso/dissenso - l'opinione degli
esperti, Stresa, 1-4 aprile 2009: le basi razionali
Claudio F. Donner
Mondo Medico, Centro diagnostico, terapeutico e riabilitativo multidisciplinare, Borgomanero (NO)
INTRODUCTION
Diseases of the upper airway (from nose down to
vocal cords) and lower airway (below the vocal
cords) have historically been considered as separate
anatomical and histological entities (the pathophysiology of rhinitis was different from that of asthma) and coming under two different specialties as
regards the treatment (otolaryngology for the upper
airway, pulmonology for the lower airway). We now
know that, notwithstanding different facets of clinical management of these two regions, there is one
united airway, i.e. diseases that affect one part of
the airway often impact on other parts. The united
airway disease (UAD) hypothesis, in fact, proposes
that upper and lower airway disease are both manifestations of a single inflammatory process within
the respiratory tract, drawing support from increasing evidence of a systemic link between the upper
and lower airways [1].
The UAD hypothesis argues that any disease
process that affects the upper airway is likely to affect the lower airway, and vice versa, by both direct
and indirect means. Hence, rhinitis and asthma represent the manifestations of one syndrome in two
parts of the respiratory tract, the upper and lower
airways, respectively. At the low end of the severity
spectrum, rhinitis may occur alone; in the middle
range, rhinitis and airway hyperresponsiveness (AHR)
may be present; at the high end of the spectrum,
rhinitis and asthma may both be present, with the
severity of each condition tracking in parallel [2,3].
Disease manifestations in the upper and lower air-
+ Claudio F. Donner
Mondo Medico, Centro diagnostico, terapeutico e riabilitativo multidisciplinare
Via Monsignor Cavigioli 10, 28021 Borgomanero (NO), Italia
email: [email protected]
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009; 4(1): 46-79
46 MRM
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 47
lationship and a vertical one. The concept of a horizontal relationship is based on evidence of a wide
spectrum of disease severity in UAD, with disease
manifesting in different parts of the respiratory tract
according to the severity, e.g. at low severity only in
the nasal area vs. at high severity in both upper and
lower airways with asthma and rhinitis combined.
The concept of a vertical relationship implies that
events that take place in the upper airway may negatively affect what happens in the lower airway. For
instance, the nose acts as an air conditioner to
warm and humidify the air before it reaches the
lower airway, but, if the nose is congested, that
process is impeded. We also know that patients
with asthma who get a sinus infection may often begin to wheeze. This delicate and complex interrelationship between the upper and lower airways,
which most likely is at least partially mediated by
the autonomic nervous system, is not yet well understood. Supporting the notion of both a horizontal and vertical relationship between the upper and
lower airways is the fact that the vast majority (>
80%) of patients with asthma also have concomitant rhinitis or rhinosinusitis. Patients with asthma
have more severe rhinitis or rhinosinusitis than patients without asthma. Often in a given patient, several measurable outcomes of rhinitis and asthma
show a close correlation. Patients with rhinitis are at
higher risk of developing asthma. Patients who have
allergen introduced into the nasal airway may show
both functional and inflammatory changes in the
lower airway. Studies demonstrate also that treatment of nasal symptoms results in beneficial effects
for the lower airway.
Several factors may account for this interrelationship,
e.g. when the nose is congested, patients often breathe
through the mouth. When this occurs, the warming,
filtering, and humidification of inspired air does not
take place as it does when one breathes through the
nose. With mouth breathing, the air may also have a
higher concentration of inspired particulates and
gaseous irritants. Secondly, patients with rhinitis who
have increased responsiveness to irritants, presumably
occurring via sensory nerves in the nasal membranes,
may manifest bronchoconstriction via parasympathetic nerve pathways [16].
Sensorineural stimulation of the nasal airway may
also stimulate increased bronchial responsiveness
via the central nervous system to receptors actually
present in the lower airway. This phenomenon is
called the bronchial reflex. This falls under the concept of central sensitization, first noted by researchers studying pain medicine [16].
Upper airway inflammation may also propagate
systemically and affect the lower airway. Experimentally,
there is evidence for this concept. For example, intranasal allergen challenge has been found to result
in increased expression of adhesion molecules in
the pulmonary vasculature and lower airway
eosinophilia.
From a treatment point of view, two main aspects
should be emphasized:
• the unity of the respiratory airways and the influence exerted by the nose on the bronchi
• the fact that both symptoms and allergic inflam-
CF Donner
Statements, Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar, Stresa, April 2009 - Razionali, Seminario di consenso/dissenso - l'opinione degli esperti, Stresa, aprile 2009
ways may be linked via a systemic inflammatory response. This hypothesis holds for not only allergic
but also non-allergic presentations. Several mechanisms to explain the interaction between the upper
and lower airways have been proposed. The most
likely mechanism is that localised airway inflammation leads to a systemic response, with bone marrow
involvement resulting in the release of progenitor
cells that are then recruited to tissue sites [4,5].
Several observations support the concept of UAD existing outside a purely allergic context. For example,
infective inflammation occurring in both the upper
and lower airways is often attributed to a direct viral
effect at both sites, but the two may also be linked by
indirect means [1].
The presence of lower AHR without symptoms of
clinical asthma has been well documented in population studies. In addition, the relationship between
AHR and inflammation is complex, with many studies not supporting a clear link between the two.
As airway inflammation is central to the concept of
UAD, it is possible that the upper airway may not be
involved in isolated, non-asthmatic AHR.
Eosinophilic bronchitis, a newly identified condition of the lower airway associated with persistent
cough, is an example of lower airway inflammation
without AHR, but, as yet, upper airway disease has
not been investigated in association with this condition [6]. The prevalence of atopy, rhinitis and
asthma have all increased worldwide over recent
decades [9]. In a series of population studies of
Australian schoolchildren, hay-fever prevalence increased between 1982 and 2002 from 9.1% to
38.4%, and prevalence of current asthma (defined
as recent wheeze and AHR) increased from 4.5% to
11.3% [10]. Other studies indicate that rhinitis is a
risk factor for later developing asthma (odds ratio,
2.59 to 11.0) [10,11]. An analysis of the same population showed that the presence of hay fever at the
age of 8-10 years was predictive of the presence of
troublesome asthma by the age of 23-25 years (likelihood ratio, 2.14; 95% CI, 1.59-2.89) [12].
It is well documented that allergic rhinitis is associated with increased AHR, even if there is no diagnosis of asthma [13]. People subject to allergic
rhinitis have AHR present both outside the pollen
season (11%-73%) and during the pollen season
(50%) [1]. Clinical studies indicate that 80-100% of
patients with asthma have rhinitis and 50% of patients with rhinitis have asthma, and that both the
presence and severity of rhinitis are associated with
worse asthma outcomes [1].
An association between asthma and sinusitis has
long been recognised. In a recent study, 100% of
subjects with severe asthma (requiring steroid treatment) had abnormal sinus at computed tomography
scans versus 77% of subjects with mild to moderate
asthma [14]. However, perhaps the most direct evidence of the relationship between rhinitis, sinusitis
and asthma comes from studies that show significant improvement in asthma symptoms when sinusitis is appropriately treated [15].
Under the umbrella term of UAD, two coexistent
relationships between the upper (nasal) airway and
lower airway have been proposed: a horizontal re-
MRM
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48 MRM
mation should be targets for treatment.
Indeed, there is evidence suggesting that optimal
control of rhinitis has a beneficial effect on asthma
in terms of reduction of bronchial responsiveness
during natural exposure to the offending allergens.
Thus, one of the new clues to the treatment of UAD
is the evidence of a synergistic effect of drugs used in
both rhinitis and asthma. This aspect is relevant since
it would allow treatment to be harmonised, possibly
reducing the dosage of each drug. Ultimately, this
may result in better control of the disease(s) and fewer side effects [17]. The existence of persistent airway
inflammation suggests the need for continuous rather
than on demand treatment. Studies have demonstrated a decrease in exacerbation rate in asthmatic patients treated to control airway hyperresponsiveness
or eosinophilia compared with those treated to control clinical parameters only [18,19]. There is also evidence that airway hyperresponsiveness continues to
improve in response to long term anti-inflammatory
therapy, emphasising the importance of continuing
regular controller treatment even when clinical endpoints have been normalised.
Another lower airway inflammatory disease, chronic
obstructive pulmonary disease (COPD), may also
be an example of UAD. COPD is associated with
elevated levels of intranasal interleukin (IL)-8,
which correlates with sputum levels, indicating
concomitant upper and lower airway inflammation
[7]. In COPD exacerbation there is, as well as a
pan-airway response, evidence of a systemic response as determined by elevated serum levels of
IL-6 and C-reactive protein. But, with a predominantly infective stimulus, it is more difficult to separate site-specific effects of the provoking agent
from underlying systemic processes [8].
Our traditional understanding of COPD has focused
on the presence of chronic airflow obstruction and,
accordingly, therapy has been mainly directed to
relieve this. More recently, it has been demonstrated that airflow limitation is associated with an abnormal inflammatory response, and that the latter appears to be responsible for specific effects on mucociliary function, structural changes in the airways
and lung parenchyma and extra-pulmonary systemic
effects of COPD, including impairments of metabolism and inflammation, that lead to comorbid conditions [20,21]. Optimal therapeutic targeting of
COPD depends on a clear understanding of the precise mechanisms of these complex processes and on
early and correct evaluation of disease severity.
At present, a combination of pharmacological and
nonpharmacological approaches seems to be the
most effective strategy to face this multi-component
disease. As regards pharmacotherapy, bronchodilators and inhaled corticosteroids have shown
complementary mechanisms of action, targeting
different arms of the vicious cycle of COPD: a combination of the two types of drugs has the potential
to address several major components of the disease,
including airflow limitation, mucociliary dysfunction, and airway inflammation [22]. This translates
into improvement of several clinical outcomes such
as dyspnea, exacerbations and quality of life.
Furthermore, since COPD is a progressive disease,
with lung function worsening over time, a major
target of the therapy is to modify its clinical course,
i.e. slow down the evolution of lung damage to respiratory failure and improve survival. Recent evidence suggests that appropriate pharmacological
therapy can reduce the long term decline of FEV1 in
patients with moderate-to-severe COPD, thus slowing disease progression, and has a favourable trend
on survival [23,24]. According to these data, the
regulatory authorities have approved the use of the
preformed combination of inhaled corticosteroid
and long-acting bronchodilator (fluticasone propionate and salmeterol xinafoate) in patients with
FEV1 < 60%, confirming the importance of early
treatment of COPD.
The primary reason for this Consensus/Dissensus
Seminar is to discuss in depth the different views
(otolaryngologist and pulmonologist) on the relationship between upper and lower airways, with
emphasis on common pathophysiologic mechanisms and how treatment of the upper airways can
benefit the lower airways. Common to both the upper and lower airways are the triggers, many of the
inflammatory cells and mediators, and the treatment modalities. By contrast, there are organ-specific differences in the reaction to various stimuli in
the nose or lung, with each organ manifesting its
own “vocabulary” of response.
To clarify these issues in a rigorous scientific “evidence
based” context, the Scientific Interdisciplinary Society
for Research in Lung Disease (AIMAR) has organized,
in cooperation with the Italian Society of
Otolaryngology (SIO), as part of its AIMAR Top
Seminars 2009 program, a dedicated scientific event:
“Inflammation and infection in the upper and lower
respiratory tract”, Expert Opinion Consensus/
Dissensus Seminar, to be held in Stresa, April 1-4,
2009. The aim is to view the two perspectives alongside each other in a format that allows the best possible opportunity for discussion and debate: a 30-min
front lecture followed by one or more interventions by
dedicated discussants (10 min each) followed by general discussion amongst a highly selected faculty audience. A final Round Table will focus specifically on the
consensus or dissensus emerging from the seminar
and on future possible developments.
We have invited leading experts from the two specialties, plus about 20 highly qualified discussants and
another 30 well-known clinicians working in the field
as faculty. The object is to arrive at a final consensus
or dissensus on this topic, and produce a Statement
that will help clarify the issue for practising clinicians.
The format of the Seminar resembles that of a top-level “Expert Opinion” with the added input of evidence
from the latest scientific research.
The following brief summaries present the background or rationale of the main arguments that will be
presented for discussion at the meeting in Stresa.
Following the meeting, a report will be published in
Multidisciplinary Respiratory Medicine. We hope that
this scientific event, and the ensuing publication, will
help clarify this stimulating issue and lead to a better
understanding of airways disease.
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Pathogenesis of respiratory inflammation
Patogenesi dell'infiammazione respiratoria
Giuseppe Di Maria
Department of Internal Medicine, Respiratory Diseases Section, University of Catania, Catania, Italy
Airways 'inflammation' plays a key role in the
pathogenesis of airways disease and remodeling in
COPD as well as in a number of other disease states
including bronchial asthma, respiratory tract infections, cystic fibrosis, bronchiolitis and bronchiectasis. Inflammatory cells such as macrophages, neutrophils, eosinophils, CD8+ T lymphocytes, and
subsequent changes which include epithelial damage and mucus hypersecretion have been investigated in a number of studies. Notably in COPD,
which is also characterized by parenchymal
destruction, the heterogeneity of the disease has
hindered data interpretation, while extrapolation of
the results of relatively non-invasive studies to the
actual pathology found in the distal lung is difficult.
Thus, major studies have frequently elicited conflicting interpretation, and a detailed profile of disease phenotype-specific inflammation of COPD as
well as the importance of spill-over of inflammatory
mediators into the circulating blood has yet to
emerge. Further investigations are needed to link
the different clinical and functional phenotypes of
COPD to their respective inflammatory profiles in
the airways thus improving the understanding of the
pathogenesis of the disease as a whole. The acute
effects of cigarette smoking on inflammation and
oxidative stress in acute smoke exposure can result
in tissue damage, as suggested by increased reactive oxygen species and products of lipid peroxidation and degradation of extracellular matrix pro-
teins. Acute cigarette smoke exposure, however,
has also a suppressive effect on the number of
eosinophils and several inflammatory cytokines,
possibly due to the antiinflammatory effect of carbon monoxide. Hopefully, in the near future data
from studies on airway and parenchymal inflammation in COPD will prove useful to identify and
assess the causes, severity, prognosis, and response
to treatment.
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Cytology of inflammation
Citologia dell'infiammazione
Matteo Gelardi, Maria Luisa Fiorella, Cosimo Russo, Raffaele Fiorella
Department of Otolaryngology II, University of Bari, Center of Rhinology, Bari, Italy
Infective and inflammatory diseases of the nasalsinus cavities are microscopically characterized by
the presence of cell populations and microbial
agents that are not present under normal conditions. Characteristically, the nasal-sinus mucosa is
made up of pseudo-stratified ciliated epithelium,
represented by ciliated cells, mucin producing
cells, striated and basal cells, and the presence of
few neutrophils. In inflammatory conditions there
may be bacteria, mycotic spores, eosinophils and
mast cells, in different percentages, depending on
the disease [1].
Nasal inflammation with signs of rhinitis can be
50 MRM
caused by numerous factors, among which the
common cold and allergic diseases (allergic rhinitis) are the most frequent. There are other causes,
such as non-infective, non-allergic rhinitis and
vasomotor conditions of nasal inflammation that
give rise to particularly serious forms of rhinitis,
very difficult to treat and which require advanced
methods of diagnosis [2].
Cytological investigation of the nasal mucosa represents the gold standard for diagnosis of numerous
rhinological diseases. In particular, through cytological investigation it is possible to diagnose a
group of non-allergic “infective rhinitis”, such as:
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FIGURE 1: FOUR MAIN TYPES OF NON-ALLERGIC
(INFLAMMATORY) RHINITIS AS DEFINED BY CYTOLOGICAL
INVESTIGATION OF THE NASAL MUCOSA
A: non-allergic rhinitis with eosinophilia (NARES); B: non-allergic rhinitis
with mast cells (NARMA); C: non-allergic rhinitis with neutrophilia
(NARNA); D: non-allergic rhinitis with eosinophilia and mast cells
(NARESMA). Magnification 1000X.
rect diagnosis in the course of the first visit, especially if the specialist does not advise routine tests
for allergic rhinitis disorders (history, prick test,
endoscopy, nasal cytology, rhinomanometry, diagnostic kits for specific nasal provocation tests, etc.).
Since these are cellular disorders, it is indispensable
to perform a microscopic diagnosis of the nasal
mucosa in order to determine the prevalent cellular
type to arrive at a precise diagnosis.
Another frequent finding during history taking of
these patients is the surgical treatment of the
turbinates to resolve the “obstructed nasal passages”. These surgical procedures are however
insufficient and sometimes damaging to the patient,
causing scarring (turbinate-septal synechiae), crusting rhinitis, and atrophy of the mucosa. Typical of
these forms of rhinitis is the chronic use of nasal
decongestants containing nafazoline, or similar
compounds to reduce nasal congestion. It must be
kept in mind that chronic use of nasal decongestants can cause a serious form of rhinitis ('pharmacological rhinitis') that can be superimposed on the
pre-existing condition.
Concerning the medical therapy of chronic nasal
congestion, the point of no return exists where
either systemic or topical therapy does not have
any effect on the symptoms; therefore surgical
intervention on the turbinates appears to be justified with a return to medical therapy after surgery
(topical or systemic corticosteroids, antihistamines,
antileukotrienes, etc.).
The correct therapeutic orientation is very often
“personalized” temporally, depending on the disease, in the hope of not intervening surgically once
again, or developing complications. Another
important aspect of these “cellular” rhinological
disorders is the frequent association with nasal
polyps to hypothesize a natural evolution of the disease. In fact, it has been clear since 1980 that it is
not allergic rhinitis that determines such evolution,
since nasal polyps accompany non-allergic rhinitis
in 70-80% of the cases. We are in the process of
confirming the predisposition of these cellular
rhinological disorders to complications that include
polyposis and asthma [6].
The data show a greater incidence of polyps and
asthma in cellular rhinological diseases than in
allergic rhinitis (polyps: 11.5% vs 1.7%; asthma
12% vs 6.7%). In final analysis, the clinical concept
that cellular rhinological diseases are all associated
must be reaffirmed. Since they are chronic diseases,
chronic therapy is necessary plus a personalized
follow up aimed at controlling the symptoms and
prevention of the complications (rhinosinusitis,
polyposis, asthma, etc.) [7].
It is the specific duty of the specialist to explain
clearly and exhaustively all the information regarding the specific rhinological disease and to institute
a programmed therapeutic protocol, but letting the
patient know all the limitations or the strengths of
the therapy and the limits of pharmacological treatment in controlling the disease, in order not to
induce false expectations of a definitive recovery.
CF Donner
Statements, Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar, Stresa, April 2009 - Razionali, Seminario di consenso/dissenso - l'opinione degli esperti, Stresa, aprile 2009
non-allergic rhinitis with eosinophilia (NARES)
(Figure 1A), non-allergic rhinitis with mast cells
(NARMA) (Figure 1B), non-allergic rhinitis with
neutrophilia (NARNA) (Figure 1C), and non-allergic
rhinitis with eosinophilia and mast cells (NARESMA)
(Figure 1D) [3,4]. These forms are usually termed
“aspecific”, a definition showing the poor knowledge of the etiological factors causing these specific diseases and a premise for the many diagnostic
and therapeutic failures seen in common practice.
The pseudo-allergic symptoms of these diseases are
usually accompanied by nasal obstruction, pruritus,
sneezing, burning sensation of the nasal mucosa,
rhinorrhea, etc. These symptoms are often confused
with IgE mediated rhinitis. They also present with an
aspecific reactivity, which manifests with symptoms
deriving from a change in posture, temperature
changes, cold air, intense odours, and tobacco
smoke. These symptoms are often misdiagnosed as
vasomotor rhinitis.
The intense and persistent nasal symptoms, together with the tendency to associate these symptoms
with more serious diseases, such as bronchial asthma, aspirin sensitivity, rhinobronchial syndrome,
nasal polyps, and sinusitis, is a negative aspect of
these rhinopathies which should not be taken lightly in terms of health care spending and the quality
of life of these patients. [5]
A careful history of patients with these forms of rhinological disorders has revealed that a large number
of them have consulted more than one specialist,
e.g. ear, nose & throat (ENT) specialists, allergologists, pediatricians and lung specialists) before
arriving at a definitive diagnosis. In our opinion
nasal cytology is an essential item of evidence that
allows a correct diagnosis of these rhinological diseases. In fact, ENT specialists rarely arrive at a cor-
MRM
51
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Inflammation in upper and lower airways: similarities and
differences
Infiammazione nelle vie respiratorie superiori e inferiori: somiglianze e differenze
Glenis Scadding
Consultant Physician, Royal National Throat Nose & Ear Hospital, London, United Kingdom
Many diseases affect both the upper and lower parts
of the respiratory tract - which should really be considered as one organ, e.g.
• allergic rhinits/asthma
• non allergic rhinitis + eosinophils/asthma
• chronic rhinosinusitis + nasal polyps/asthma
• chronic rhinosinusitis without nasal polyps/
lower respiratory tract infection (Japan panbronchiolitis)/bronchiectasis
• rhinitis/chronic obstructive pulmonary disease
• cystic fibrosis
• primary ciliary dyskinesia
• hypogammaglobulinaemia
• Wegener's granulomatosis
• Churg Strauss syndrome
• sarcoidosis
• tuberculosis/leprosy
• non allergic rhinitis without eosinophils/?neurogenic asthma
Inflammatory processes in both areas are probably
similar, but constrained by anatomy and physiology
of airways, i.e.
Upper respiratory tract (URT):
- no smooth muscle,
- highly reactive vasculature,
- bony or cartilagineous
skeleton,
- resists expansion,
- designed to cope with
large volumes
of particulate material/
pathogens.
Lower respiratory tract (LRT):
- smooth muscle,
- reactive vasculature,
- no skeleton,
- designed to be protected by URT.
52 MRM
Neurogenic influences are also likely to be involved
in disease symptomatology, but are outside the
scope of this article. Recent evidence suggests that
in some of these conditions an aberrant response to
bacteria or viruses may be highly relevant to
aetiopathogenesis. Only a few of these can be considered in detail.
Allergic rhinitis/asthma
The overall view of respiratory allergy has changed
profoundly in recent times with increasing attention
focused on the relationship between rhinitis and
asthma (i.e. between the upper and lower respiratory tract), first noted in epidemiological studies.
Clinical observations provide compelling evidence
for the co-existence of rhinitis and asthma, rhinitis
as a risk factor for developing asthma, the occurrence of bronchial hyper-responsiveness in rhinitis,
the association between upper respiratory infections and asthma exacerbations, the existence of
common pathogenic mechanisms between rhinitis
and asthma, and the exacerbating role of rhinosinusitis in asthma.
More detailed knowledge of the mechanisms of
inflammation has clarified the functional relationships between the nose and bronchi. It is therefore
reasonable to consider respiratory allergy as a disorder of the whole respiratory tract manifest clinically as rhinitis and/or asthma, rather than as distinct diseases confined to specific organs. This
approach has therapeutic implications because
treating upper airways disease can improve the
lower airways, and drugs affecting common inflammatory mechanisms can act on both compartments.
The bronchial inflammatory response following
allergen-specific challenge in patients suffering
from asthma alone or rhinitis alone has been studied utilizing bronchial biopsy and lavage. No mor-
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Chronic rhinosinusitis with nasal polyps/severe
asthma
The concept of 'united airways disease' refers not
only to the link between allergic rhinitis and asthma,
but also implies a possible link between sinus disease (rhinosinusitis) and asthma (allergic or nonallergic) and other lower airway diseases. The current classification of chronic rhinosinusitis (CRS)
includes disease with and without nasal polyps.
Different patterns of inflammatory and regulatory
cytokines (involving distinguishable T-helper lymphocyte populations) and of remodelling markers were
recently described differentiating nasal polyposis
from CRS, yielding two discrete subgroups of CRS.
These patterns resemble those of lower airway diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and suggest a common aetiological/pathogenetic background. Whereas the link
between nasal polyps and asthma is well established
(improvement in asthma having been shown after
medical or surgical treatment of sinus disease), that
between CRS and lower airway disease is less well
understood. The role of specific toxins released by resident bacteria, mainly Staphylococcus aureus, is
under investigation. Remodelling occurs in the lower
airway but is less obvious in the nose and sinuses. It
is as yet uncertain whether this is because repair
mechanisms are dysregulated in the lower airways.
Rhinitis-rhinosinusitis/COPD
COPD is characterised by sputum production, bacterial colonisation, neutrophilic bronchial airway
inflammation and poor health status. COPD
patients with potentially pathogenic microrganisms
(PPMs) in their sputum show significantly higher
levels of interleukin (IL)-8, leukotriene B4, tumour
necrosis factor-α, neutrophil elastase and increased
neutrophil chemotaxis. They also exhibit worse
health status and raised plasma fibrinogen levels
compared to the non-PPMs COPD group.
Hurst et al. were the first to report a correlation
between the degree of upper and lower airway
inflammation in COPD. In both the upper and
lower airways of patients with COPD, the IL-8 concentration was associated with indexes of bacterial
colonisation. The finding of a raised IL-8 concentration in the nasal wash fluid of COPD patients even
after prolonged smoking cessation is novel and suggests the presence of ongoing upper airway inflammation in these patients and that the upper and
lower airways are behaving in a similar manner.
Furthermore the exacerbations of COPD are associated with pan-airway inflammation, the systemic
inflammatory response is proportional to that
occurring in the lower airway and greater in the
presence of a bacterial pathogen.
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phological difference between the two groups was
found: the bronchial inflammatory response (cell
influx and basement membrane thickening) was the
same regardless of which airway was affected by
disease, confirming that atopic subjects have a
common inflammatory response.
MRM
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54 MRM
Relation between infection and inflammation in the airways
Relazione tra infezione e infiammazione nelle vie aeree
Wisia Wedzicha
Academic Unit of Respiratory Medicine, Royal Free and University College Medical School, University College
London, Hampstead, London, United Kingdom
Although the upper airways of normal subjects contain bacteria, the lower airways of patients without
respiratory disease are usually sterile. However
COPD patients and cigarette smokers develop
increasing numbers of airway bacteria that is
termed lower airway bacterial colonisation (LABC).
The major bacteria that are known to colonise the
airways
are:
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, and Pseudomonas aeruginosa. Patients who
are colonised with bacteria are more likely to have
airway bacteria isolated at exacerbation. Although
it was initially considered that LABC was not important in the pathogenesis of COPD, thinking on this
issue has changed and we now understand airway
infection in COPD as a major driver of airway and
thus systemic inflammation.
A number of studies have now shown that the presence of airway bacteria in the lower airway is associated with increased airway inflammation and the
higher the bacterial load the greater the inflammation [1]. COPD patients have increased nasal symptoms and greater upper airway inflammation compared to control subjects. We also showed that the
level of inflammation was related to bacterial isolation and upper airway inflammation was related to
LABC [2].
Some patients with COPD are prone to frequent
exacerbations and we now know that the presence
of LABC is associated with exacerbation frequency
[3]. In addition changes in lower airway bacterial
load are related to changes in airway inflammation
and in FEV1 decline [4]. Thus treating stable COPD
patients with antibiotics may have a number of
important effects including preventing the severity
and reducing the frequency of exacerbations.
Bronchiectatic changes on CT scan are also common
in COPD patients especially those with more severe
disease [5]. Thus airway bacteria through increases in
inflammation have the potential to produce structural
changes in the airways that may be the mechanisms
for the faster disease progression.
In addition to airway bacteria, other infective agents
also may affect the airways. Although viruses, especially rhinovirus which is the cause of the common
cold and influenza, are usually recognised as triggers
of exacerbation [6,7], respiratory syncytial virus
(RSV) may also affect stable airways. We showed that
RSV can be often detected from the stable airway and
that patients with more frequent isolation of RSV
have faster decline in lung function [8].
Respiratory viruses and airway bacteria are commonly found at COPD exacerbations and the
inflammatory response is greater in the presence of
both viruses and bacteria [9,10]. It is possible that
respiratory viruses damage the airway epithelium
allowing
secondary
bacterial
infection.
Exacerbations associated with sputum are also
more likely to be associated with bacterial infection
[11]. Exacerbations of COPD are also associated
with pan-airway inflammation in that the upper and
lower airways are involved, with the systemic
inflammatory response being proportional to that
occurring in the lower airway and greater in the
presence of a bacterial pathogen [12].
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Diagnostic approach: clinical implications of the new experimental
evidence
L'approccio diagnostico: implicazioni cliniche delle nuove evidenze sperimentali
Mario Cazzola
Cattedra di Malattie Respiratorie, Università di Roma “Tor Vergata”, Roma, Italia
Appropriate assessment of patients suffering from
asthma or COPD is essential for an accurate diagnosis, assisting in making decisions about the
choice of the most appropriate therapeutic interventions, measuring outcomes in response to interventions in both the clinical setting and in research
investigations, and providing information about
prognosis [1]. In recent years extensive research has
gone into identifying and attempting to validate relevant diagnostic biomarkers and markers of disease
activity and therapeutic response in these conditions [2,3]. Regrettably, although asthma and
COPD tend to be thought of as different disease
entities, their prevalence is so high that they may
co-exist in the same patient; in addition, the literature shows clearly that there is a degree of overlap
in disease biomarkers and markers [4]. Moreover,
although a number of tools and techniques exist for
measuring biomarkers and other markers in asthma
and COPD, unfortunately as yet we do not have an
ideal bio- or other marker and its potential outcome, and this is true both for asthma and COPD.
An ideal biomarker or marker is one that: 1) has
biological plausibility in terms of its role in the
pathogenesis of the disease; 2) is associated with a
clinically important outcome such as mortality; and
3) can be modified (by an effective intervention) to
change the target outcome of interest [5].
Unfortunately both asthma and COPD are characterized by a range of pathological changes, including airflow limitation and inflammation, mucociliary dysfunction, structural changes in the airways
and extrapulmonary systemic effects. Reflecting the
multicomponent nature of these disorders, there is
extensive heterogeneity among patients with asthma
and/or COPD in terms of clinical presentation, disease severity and rate of disease progression. It is
increasingly apparent that a single biomarker or
marker is unlikely to be predictive of clinical outcome in all patients with asthma and/or COPD,
given the diverse range of pathological mechanisms
involved.
For example, clinical asthma is widely assumed to
be the net result of excessive inflammation driven
by aberrant T-helper-2 (Th2) immunity that leads to
inflamed, remodelled airways and then functional
derangement that, in turn, causes symptoms. This
notion of disease is actually poorly supported by
data, and there are substantial discrepancies and
very poor correlation between inflammation, damage, functional impairment, and degree of symptoms. The problem is further compounded by poor
understanding of the heterogeneity of clinical disease. Failure to recognize and discover the underlying mechanisms of these major variants or endotypes of asthma is, arguably, the major intellectual
limitation to progress at present. Fortunately, both
clinical research and animal models are very well
suited to dissecting the cellular and molecular basis
of disease endotypes [6]. This approach is already
suggesting entirely novel pathways to disease, e.g.
alternative macrophage specification, steroid
refractory innate immunity, the interleukin-17-regulatory T-cell axis, epidermal growth factor receptor
co-amplification, and Th2-mimicking but non-T-cell
interleukin 18 and 33 dependent processes that can
offer unexpected therapeutic opportunities for specific patient endotypes.
COPD is even more complex. In fact, COPD progresses slowly, and the disease is mechanistically
and clinically heterogeneous. Consequently, there
is considerable interest in defining biomarkers and
markers that can be used to subcategorize the
COPD population and gauge disease severity and
progression. Expiratory airflow limitation has been
the primary measure used to track the natural history of COPD. It has also been used to grade COPD
severity. However, it must be emphasized that,
since COPD progresses with age, severity and progression are not equivalent. It is clear, therefore,
that clinical features other than airflow limitation
are relevant to COPD natural history, but the number of distinct variables required to define the
COPD population remains undefined. Recent
research has advanced our understanding of COPD
pathogenesis, leading to the identification of potential targets (biomarkers) and pathways (markers) for
drug development. Unfortunately, although a large
number of biomarkers and markers have been evaluated, none have yet been validated as effective
CF Donner
Statements, Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar, Stresa, April 2009 - Razionali, Seminario di consenso/dissenso - l'opinione degli esperti, Stresa, aprile 2009
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clinical tools [7-9], and this for several reasons.
These reasons include: 1) the lack of validated
short- and intermediate-term endpoints (or surrogates) that are predictive of future hard clinical outcomes; and 2) the lack of a method to provide precise phenotypes suitable for large-scale studies.
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Integrated care approach to the upper airway patient
Terapia integrata nella patologia delle vie aeree superiori
Delfo Casolino, Davide Padovani, Daria Salsi, Caterina Bruzzi
UO Otorinolaringoiatria, Ospedale S. Maria delle Croci, Ravenna, Italia
Upper respiratory tract (URT) diseases are prevalent
medical conditions that may cause significant morbidity and medical treatment costs. They can
decrease quality of life, and result in reduced workplace productivity and missed school days.
Appropriate management of URT diseases may be
an important component in effective management
of coexisting or complicating conditions, such as
asthma, COPD, allergic rhinoconjunctivitis,
acute/chronic rhinosinusitis and acute/chronic otitis
media.
When investigating a patient for possible URT disorders, it is essential to obtain a complete history
and physical examination: naso-pharyngo-laryngeal endoscopy with or without vasoconstriction
should be performed to assess anatomic and
mucosal abnormalities.
Fibroscopes are commonly used and provide essential data for everyday ENT practice: the URT
endoscopy can be performed with rigid (2.7 mm in
diameter for children or 4 mm for adults, with different angulation of view: 0°, 30°, 45° and 70°) or
with flexible endoscope (2.1 or 3.7 mm in diameter, with or without operative channel).
Nasal examination is magnified by rigid endoscope,
which can be considered the gold standard.
The laryngeal examination should be performed
using a rigid endoscope (different degree lens 70°
56 MRM
and 90°) or a flexible endoscope, with a working
channel that allows aspiration of the mucosal secretions. The working channel is also used to inject
cold water or air in order to test or stimulate the
sensitivity of the pharyngo-laryngeal mucosa. Classical
flexible fiberoptic or the new flexible digital endoscope with a high definition distal chip camera can
be used. The endoscope is connected to a videocamera and the images are displayed on a monitor;
the examination is recorded and then analysed in
slow-motion.
Laryngeal videoendoscopy with or without stroboscopy is used to diagnose and document voice
and larygeal disorders, track changes over time, and
to provide biofeedback for voice and breathing
therapy; it is a clinical tool that is also used in the
office setting to examine vocal fold structure and
gross function.
Stroboscopy is a lighting technique that allows the
examination of the body-cover relationship and
vibration patterns, and it is valuable for describing mucosal disease and its effect on vocal fold
vibration.
Stroboscopy is necessary to study glottic closure
and mucosal pliability, to make inferences about
tension, and to identify lesions. Rigid and flexible
endoscopes can be used with both continuous and
stroboscopic light sources.
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 57
sensitivity and functionality of the soft palate, the
pharynx, larynx and cervical oesophagus.
Integrated care approach to the lower airways patient
Il trattamento integrato del paziente con patologie delle basse vie respiratorie
Fernando De Benedetto
Direttore UOC di Pneumologia, Asl Chieti, Chieti, Italia
Induced inflammation of the upper airways can,
through a complex interaction between cells and
inflammatory cytokines, extend to the lower airways and lead to systemic consequences. Much is
known today about the pathogenetic mechanisms
linking the upper and lower airways. Over the
years, scientific evidence supporting the association
between rhinosinusitis and lower airways disease
has definitively established the interrelation
between the two districts and redefined the underlying pathogenetic mechanisms.
Concerning the relationship between rhinitis and
asthma, Braunstahl et al. analyzed, after nasal
provocation with an allergen, the level of
eosinophil infiltration in a group of non asthmatic
subjects affected by allergic rhinitis compared to
controls; they found a significantly increased infiltration of eosinophils in the epithelium and lamina
propria of the nasal and bronchial mucosa, irrespective of which of the two districts was targeted
by the allergenic stimulus. The same significance
was found for vascular expression of ICAM-1 molecules [1,2,3]. Similar results were obtained by
Chanez et al. [4]. With regard to COPD, Vachier et
al. [5] investigated inflammation by analyzing the
cell counts from nasal and bronchial biopsies of
subjects with COPD and found differences with
respect to the control group. Analogously, Hurst et
al. in 2005 investigated, through dosage of IL-8 (a
cytokine with a strong chemotactic and neutrophil
activating effect), the nasal and bronchial inflammation in subjects with COPD and found there were differences with respect to the control group [6].
However, scant information exists about the diagnostic workup and the treatment to adopt in clinical
pictures where the two districts are involved.
The Consensus Report on Rhinobronchial
Syndrome (RBS) [7], elaborated in 2004 by an ad
hoc interdisciplinary joint working group of the
Italian Otorhinolaryngology Society (SIO) and
Interdisciplinary Association for Research on Lung
Disease (AIMAR), defined rhinobronchial syndrome
as “a nosological phenomenon that is produced
when a hyperreactive, chronic or recurrent inflammatory process, in any case induced, or normal
anatomical alterations of the rhinosinusal district
favour the development of an inflammatory state,
on infective or immunological grounds, in the
lower airways, which can manifest itself also with
functional impairment”. Based on this definition, a
Scientific Committee composed of experts from the
two Societies designed a study protocol which had
as its goals to identify the characteristic symptoms
of RBS, standardize an appropriate diagnostic
workup and identify what is the most effective treatment option. The underlying aim was to correct the
widespread dishomogeneity existing in the treatment of this disease between the different medical
disciplines involved (i.e. otolaryngologists, pneumologists, allergologists, internal medicine specialists and general practitioners) in terms of the diagnostic methods and treatment models applied, with
corresponding large differences in resource consumption. The study enrolled 159 subjects. In 116
of them, the diagnosis of RBS (based on the 2004
Consensus Report definition) was confirmed; the
remaining 43 subjects, in whom the diagnosis was
not confirmed, formed the control group. From
patients' medical history, allergic diseases and
recurrent infections of the airways (the prevalence
of the latter was in fact double) were found to be
significantly more frequent (respectively p < 0.04
and p < 0.001) in subjects affected by RBS than in
the controls; clinically, RBS subjects presented significantly more marked cough (96% vs. 79%, p <
0.001) and dyspnea (69% vs. 41.9%, p < 0.002)
compared to controls. The clinical picture at the
level of the lower airways was a multiple one: simple chronic bronchitis (63%) most frequently found
was followed by bronchial asthma (37%), chronic
obstructive bronchitis (16%) and bronchiectasis
(10%), while some subjects presented several pictures contemporaneously.
This led the pneumologist to choose a diagnostic
approach based both on lung function assessment
(together with bronchial reversibility test and,
where necessary, methacholine challenge) and on
chest X-ray (also, in cases of suspected bronchiectasis, HRCT scan); in addition the prick test was necessary and it was positive in all subjects with a history of atopia.
The treatment schemes normally employed for
lower airways - i.e. antibiotics during the course of
exacerbations, bronchodilators in cases of obstruction, inhaled steroids in asthma - gave positive
results at the 3-month check-up, with an improvement of symptoms found in 94% of patients.
Evaluating the findings from a clinical point of view,
CF Donner
Statements, Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar, Stresa, April 2009 - Razionali, Seminario di consenso/dissenso - l'opinione degli esperti, Stresa, aprile 2009
Videoendoscopy, usually performed through a
trans-nasal route, allows evaluation of morphology,
MRM
57
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009; 4(1): 46-79
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a diagnostic flow-chart can be constructed that
places particular emphasis on the search for symptoms such as cough and dyspnea in more or less
evident association with rhinorrhea and nasal
obstruction, that suggest a contemporary involvement of the two respiratory districts; if the clinical
picture is not completely resolved on an empirical
basis by the GP, the patient should be referred to the
otolaryngologist and pneumologist for subsequent
diagnostic-therapeutic management. It is the otolaryngologist's task, after fiberoptic rhinoscopy has
been carried out, to seek information from the
patient about a possible history of recurrent bronchitis and presence of symptoms like dyspnea and
cough; in the affirmative case, assessment by the
pneumologist is indicated.
In the same way, it is the pneumologist's task, once
lung function tests and chest imaging have been
carried out, to examine the patient about a clinical
history of rhinosinusitis and pharyngitis and presence of symptoms such as cough, nasal obstruction
and rhinorrhea; if affirmative, assessment by the
otolaryngologist is indicated.
Following the above integrated (otolaryngologistpneumologist) diagnostic approach, a correct diagnostic definition of these clinical cases can be
obtained; it is then simple - given the large consolidated body of evidence published on the treatment
of chronic rhinosinusitis, asthma, chronic bronchi-
tis and COPD - to establish what is the most appropriate treatment program.
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Pharmacology of inhaled drugs
Farmacologia dei farmaci assunti per via inalatoria
Francesco Scaglione
Department of Pharmacology, Chemotherapy and Toxicology, University of Milan, Italy
In recent years, considerable insight has been
gained into the optimal management of respiratory
pathologies such as chronic rhinitis, asthma and
COPD. Most patients with these pathologies have
mild intermittent and persistent disease, and it is
acknowledged that many patients do not reach full
control of all symptoms and signs. The pharmacological basis of inhaled drugs may affect their efficacy as well as safety.
Inhaled steroids (ICS)
The safety and efficacy profile of ICS is known to be
influenced by the pharmacokinetic (PK) properties
and associated pharmacodynamic (PD) effects of
the drug. The efficacy of an ICS is determined by
those PK characteristics that are critical for the antiinflammatory activity of the ICS in the effective control of the respiratory pathologies, whereas the safety of an ICS is improved by those PK characteristics
that reduce local and systemic exposure to the
active drug. The pharmacodynamic properties of
58 MRM
ICS can be gleaned quickly from an assessment of
their relative potency. Glucocorticoid potency can
be measured in various ways, but is thought to be
closely related to glucocorticoid receptor (GR)
binding affinity. Figure 1 illustrates the relative GR
binding affinities for most ICS.
Although there is no evidence of a linear association between glucocorticoid potency and clinical
response, increased potency at intranasal sites
would seem desirable, because the potency, among
other things, allows the reduction of daily dose.
The PK properties of an ICS affect the availabilty of
drug at the receptor site, as well as its potential for
systemic exposure. Because the goals of ICS therapy are to deposit drug at the site of action, have it
remain there as long as possible, and limit the
amount that leaves the site and enters the systemic
circulation, the pharmacokinetic features of particular interest are lipophilicity and systemic availability.
Lipophilia is a desired characteristic in that more
highly lipophilic compounds are absorbed more
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 59
Relative receptor affinity (RRA) vs dexamethasone
TABLE 1: ORAL BIOAVAILABILITY OF INHALED
CORTICOSTEROIDS
3500
ICS
Oral bioavailability %
3000 2989
BDP
BMP
BUD
CIC
FLU
FP
MF
TAA
15
26
11
1
7
1
1
23
2500
2244
2000
1500
1775
1345
Definition of abbreviations: BDP, beclomethasone dipropionate;
BMP, beclomethasone monopropionate; BUD, budesonide; CIC, ciclesonide;
FLU, flunisolide; FP, fluticasone propionate; MF, mometasone furoate;
TAA, triamcinolone acetonide.
From [1] mod.
1212
1000
855
500
233
177
100
Flu
tic
as
on
Mo
ef
me
ur
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Flu
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cin
olo
ne
Flu
nis
De
oli
xa
de
me
th
as
on
e
0
* Ciclesonide active principle (active metabolite)
From [4] mod.
quickly and thoroughly by the mucosa and retained
longer in tissue, increasing exposure to the GR. In
the event of systemic absorption, lipophilicity may
contribute to the accumulation of drug in other tissues, possibly contributing to unwanted side effects.
Thus, the ideal combination of features would
include a high degree of lipophilicity coupled with
low systemic absorption.
The order of lipid solubility for corticosteroids has
been reported as: mometasone furoate > fluticasone propionate > beclomethasone dipropionate >
budesonide > triamcinolone acetonide > flunisolide.
ICS can become available for systemic absorption
either from the gastrointestinal tract (oral bioavailability) or from the lungs (pulmonary bioavailability). Therefore, the blood concentration of an ICS is
a function of the sum of its pulmonary and orally
absorbed fractions. The systemic exposure of the
ICS provides limited therapeutic benefit but may
increase the potential for systemic side-effects.
Systemic absorption of currently available ICS
varies widely (Table 1).
Long-acting β2 agonists (LABA)
These agents (salmeterol and formoterol) produce
sustained bronchodilation and are extremely effective in providing symptomatic control for many
patients.
β2-adrenoceptor agonists have two main effects on
the airways. First, acting via relaxation of airway
smooth muscle cells, they produce bronchodila-
tion. Second, previous administration of β2 agonists
inhibits subsequent constrictor responses to a range
of stimuli, including methacholine, histamine and
allergen (i.e. it provides bronchoprotection).
Salmeterol and formoterol are lipophilic and diffuse
into the cell membrane. However the mechanism
allowing a long term effect is different.
Salmeterol possesses as part of its structure a “tail”
that binds into the β-receptor at an exosite. When
the tail is in association with the exosite, the molecule is prevented from dissociating from the receptor. The “head” binds to and activates the β2 receptor at the same place where albuterol binds. The
head continually attaches and detaches from the
receptor site, by the Charnière (hinge) principle.
This repeating attachment process prolongs the
drug's action. This mechanism allows a dose-independent long action. In contrast, formoterol binds
the β2-receptor in a similar way to albuterol; the
long action is related to the higher lipophilicity and
is dose dependent.
The combination of an ICS and LABA is preferred in
patients with moderate to severe pathology and this
combination is better than doubling the dose of ICS
to achieve better asthma control and reduce exacerbation risks. Moreover the molecular mechanism
of action of both LABA and ICS results in a synergism of action.
Anticholinergics
Tiotropium bromide is a quaternary ammonium
compound structurally related to ipratropium. This
compound is approved for the long-term maintenance treatment of bronchospasm associated with
COPD. The potency and long duration of effect of
this anticholinergic bronchodilator result primarily
from a prolonged blockade of the M1 and M3 muscarinic receptors in the airways and a relatively
more rapid dissociation from the M2 receptor
(which provides inhibitory feedback). Regular use
of the drug was associated with clinically meaningful increases in the Transitional Dyspnea Index,
which has indicated reductions in dyspnea associ-
CF Donner
Statements, Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar, Stresa, April 2009 - Razionali, Seminario di consenso/dissenso - l'opinione degli esperti, Stresa, aprile 2009
FIGURE 1: RELATIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR AFFINITY
OF INTRANASAL CORTICOSTEROIDS
MRM
59
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009; 4(1): 46-79
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 60
ated with daily activities. Preliminary data suggest
that combining tiotropium with LABA and perhaps
with ICS may produce additional bronchodilator
action in COPD.
References
1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W.
Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of
Clinics of inhaled drugs
Aspetti clinici dei farmaci inalatori
Fulvio Braido
Clinica Malattie Respiratorie e Allergologia, Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino di Genova, Genova, Italia
Asthma and COPD share some inhaled drugs such
as β2-agonists, anticholinergics and inhaled steroids
but the rationale for use and the related clinical
implications are very different. Although inflammation and bronchoconstriction are present in both
diseases, their responsiveness to the available drugs
is quite different in the two diseases.
Th2 inflammation appears the major pathogenetic
feature present in asthma, and consequently represents the essential target of its therapy. The responsiveness of eosinophilic inflammation to inhaled
steroid is clinically paralleled by the efficacy of
these drugs in preventing asthma exacerbations, in
ameliorating symptoms and quality of life. The
responsiveness of neutrophilic inflammation, often
present in severe asthma, and similar to that present
in COPD, is less evident. Therefore the use of
inhaled steroids, based on the evidence of trials on
clinical efficacy, is currently warranted for the most
severe stages of the disease in the presence of frequent exacerbations.
More recent data have shown that β2-agonists,
besides their bronchodilator activity, may have an
anti-inflammatory action of their own that enhances
that of inhaled steroids. Unlike in COPD, long acting β2-agonists are not recommended for the long
term treatment of asthma when used alone, due to
the possibility of serious adverse effects.
Anticholinergic drugs present a bronchodilator
activity that is more intense in COPD than in asthma;
short acting molecules are nowadays available for
both diseases, while the long acting one (tiotropium) is presently indicated exclusively for COPD
treatment.
Asthma and COPD share the principal outcomes of
inhaled therapy: symptoms relief, lung function
improvement, reduction of exacerbation and mortality, improvement of quality of life. The different
pathogenetic clinical features of asthma and COPD
shape the different therapeutic schemes feasible
with the same drugs in these pathologies. Besides
60 MRM
inhaled corticosteroids to asthma. Eur Respir J
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the use on demand of short acting β2-agonist in
mild intermittent asthma and as rescue medication
in the other stages of asthma severity, nowadays
three therapeutic schemes are suggested. All the
fixed combinations available (salmeterol + fluticasone, formoterol + budesonide and formoterol +
beclomethasone) may be used on a regular basis
twice daily, with different dosages. The best evidence in favour of this treatment approach comes
from the GOAL study. This trial has shown that with
a long term treatment with fluticasone + salmeterol
it is possible to reach the level of control suggested
by GINA guidelines in a large percentage of
patients, that combination therapy obtains more
significant clinical effects than increasing the dose
of inhaled steroids alone, that long term treatment
is safe and related to an improvement also of the
pathogenetic features of asthma and, finally, that
the clinical improvement is consistent with the
quality of life improvement.
The peculiar pharmacokinetic characteristics of formoterol allow the use of its combination with
budesonide (and maybe also with beclomethasone,
effects under evaluation in ongoing clinical trials)
as optional administrations in addition to the regular schedule. This approach, tested in several
SMART trials, has shown to be effective on asthma
treatment objectives and seems to allow use of a
less cumulative dose of steroid.
The third treatment approach proposed, verified in
mild persistent asthmatic patients in the BEST trial,
consists in a symptoms-driven drug administration.
Besides the use on demand of short acting bronchodilators in mild COPD, the other stages of severity are treated with incremental doses of the different drugs on a regular basis.
Asthma and COPD, besides the similarities in
pathogenesis, clinical pattern and responsiveness to
the same drugs, must be considered independent
entities.
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Farmacologia degli antibiotici
Federico Pea
Institute of Clinical Pharmacology and Toxicology, Department of Experimental and Clinical Pathology and
Medicine, University of Udine, Italy
Initial inappropriate antibiotic therapy in patients
with severe pneumonia may be associated with
increased mortalily rate [1]. Of note, appropriate
antimicrobial therapy should be based not only on
the choice of the antibiotic with the correct spectrum of activity, but also on the right dosing regimen
according to three criteria: pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) properties, site of infection
and patient's pathophysiology [2]. As far as PK/PD
is concerned, several studies have shown that
antibiotics may exhibit time-dependent or concentration-dependent antibacterial activity. Beta-lactams, glycopeptides and oxazolidinones are timedependent antimicrobial agents, whose efficacy is
mainly related to the time during which concentrations are maintained above the minimal inhibitory
concentration (MIC) of the pathogen (t>MIC), with
a minimum target for efficacy of t > MIC of 50-60%
of the dosing interval [3]. Conversely, aminoglycosides and fluoroquinolones exhibit concentrationdependent antibacterial activity, and this means
that peak to MIC ratio (Cmax/MIC) and area under
the concentration-time curve to MIC ratio
(AUC/MIC) are the most important parameters of
efficacy, optimal thresholds being Cmax/MIC ratio of
10-12 and AUC/MIC ratio of 100-125, respectively
[4]. On this basis, as a general rule, different schedule regimens must be chosen. The best choice for
time-dependent antimicrobials is the multi-refracted regimen, with a total number of daily doses
inversely related to the length of the elimination
half-life of the drug [2]. Conversely, concentrationdependent antimicrobials may benefit from once
daily dosing, this ensuring, under the same total
daily dose, the highest Cmax/MIC [2].
However, when treating deep-seated infections,
another important issue should be taken into
account, considering that drug penetration at the
infection site may consistently vary according to the
physicochemical properties of the different antibiotics [5]. In the specific case of pneumonia, drug
penetration at the infection site may be assessed by
measuring drug levels in the epithelial lining fluid
(ELF) for extracellular respiratory pathogens (the
most frequent bacterial aetiological agents of nosocomial pneumonia), or in alveolar macrophages
(AM) for intracellular respiratory pathogens such as
Legionella pneumophila (a well known agent of
nosocomial pneumonia) [2]. As a general rule,
lipophilic compounds (i.e. macrolides, fluoroquinolones, tetracyclines, rifampicin, and oxazolidinones) may have better diffusion in ELF than
hydrophilic compounds (i.e. beta-lactams, glycopeptides and aminoglycosides), and are the only
agents able to significantly accumulate within AM
[2]. Therefore, when using hydrophilic compounds,
considering that only a fraction of the drug may diffuse into the ELF from plasma, it is mandatory to
apply the most suitable dosing schedule regimen
according to the PK/PD principles in order to avoid
a significant risk of underexposure in ELF. This
aspect may become especially crucial in the critically ill patients with severe sepsis, in whom several pathophysiological situations may add further
complexity due to the expansion in the extracellular fluids and/or to an increase of glomerular filtration rate [5,6].
Accordingly, in critically ill patients the best administration schedule for time-dependent antimicrobials should be considered intravenous extended
infusion [7] or, even better, continuous infusion
[8,9], as suggested by the improved clinical outcomes recently observed in some clinical studies
[10-13].
Conversely, for concentration-dependent antibiotics the strategy of high dose short course regimens might be feasible with the intent of achieving
more rapid bacterial killing and, if possible, preventing the spread of resistance [14]. An intriguing
example comes from a recent clinical study which
comparatively assessed the efficacy of levofloxacin
750 mg/24h for 5 days vs. 500 mg/24h for 10 days
in the treatment of hospitalized patients with community acquired pneumonia [15]. Although the
clinical success rate was similar among the two
patient groups, the percentage of patients with resolution of purulent sputum and fever by day 3 of
therapy was significantly higher among those who
received higher dose short course regimens.
Accordingly, it may be speculated that high dosage
short course regimens with concentration-dependent antimicrobials might prove to be especially useful in shortening time to resolution of symptoms in
seriously ill patients.
In conclusion, clinical pharmacology of antibiotics
represents a helpful tool for optimization of pneumonia treatment with the intent of both improving
clinical outcome and reducing the risk of resistance
spread.
References
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the treatment of pneumonia in seriously ill patients: maximizing clinical outcomes and minimizing selection of
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CF Donner
Statements, Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar, Stresa, April 2009 - Razionali, Seminario di consenso/dissenso - l'opinione degli esperti, Stresa, aprile 2009
Pharmacology of antibiotics
MRM
61
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MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 62
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Clinical aspects of antibiotic therapy in respiratory tract infections
Aspetti clinici della terapia antibiotica nelle infezioni del tratto respiratorio
Pierluigi Viale
Clinic of Infectious Diseases, University of Udine, Udine, Italy
In the context of respiratory tract infections, pneumonia represents the field in which an appropriate
antibiotic therapy is of the highest clinical relevance. The term “pneumonia” encompasses a wide
spectrum of diseases, with huge differences in clinical presentation, grading of severity, mortality,
microbiological agents and chemosensitivity pattern. When depicting antibiotic use in pneumonia,
the minimum classification required is communityacquired vs. health-care associated pneumonia,
and within the latter ventilator-associated pneumonia. Additionally, all decisions on drug choice and
dosage in any kind of infection (pneumonia included) must be guided by careful assessment of clinical
severity. In fact, the present and future of antibiotic
therapy is characterized by patient-tailored treatment as opposed to disease- or microorganismtailored decisions [1]. To optimally define the principles of antimicrobial choice, it is therefore
mandatory to combine information on grading of
clinical severity, setting and, for nosocomial pneumonia, timing of onset calculated from hospital
admission (or from start of mechanical ventilation).
62 MRM
In the field of community-acquired pneumonia
(CAP), clinical research on outcome predictive factors has undergone tremendous development. Also
the most recent Guidelines of the Infectious
Diseases Society of America and the American
Thoracic Society recommend a routine use of the
two most reliable prognostic indexes (Pneumonia
Severity Index and CURB-65) to assess the grade of
severity of pneumonia, and assign to this mode of
assessment a key role in clinical decisions, even
more important than that assigned to microbiological diagnosis [2]. It is likely that in the near future
additional scales will be employed in clinical practice, such as the SCAP score [3], and that different
systems for clinical severity assessment will be
employed in different clinical-epidemiological settings, with definition of additional risk factors and
better weighting of comorbidities. Clinical severity
scores, obviously, do not replace clinical judgement but are highly useful mainly as early warning
tools for severe forms or as useful criteria to define
which patients might be managed on an out-patient
basis. Briefly, it is nowadays possible to classify CAP
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72 hours from hospital/ICU admission), late VAP
(onset more than 10 days after hospital/ICU admission) and intermediate VAP (occurring between 4
and 10 days of hospital/ICU stay) [4]. In the first setting, antibiotic therapy will be the same as in severe
CAP. In intermediate VAP the antimicrobial spectrum will need to include the microorganisms colonizing the gastroenteric tract (besides taking into
account any outbreak occurring at the time the
patient's stay). In late VAP the therapy shall be chosen keeping in mind that the patient's flora is completely subverted into nosocomial flora. Therefore,
in early VAP, S. pneumoniae and methicillin-sensitive S. aureus are the treatment target; in intermediate VAP Legionella spp and Enterobacteriaceae
should be included, while in late VAP the antimicrobial spectrum should include P. aeruginosa,
methicillin-resistant S. aureus, and ESBL-producing
Enterobacteriaceae.
References
1. Pea F, Viale P. The antimicrobial therapy puzzle: could pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships be helpful in
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Clinical implications of pharmacologic evidence: inflammation
Conseguenze cliniche delle evidenze farmacologiche: l'infiammazione
Fulvio Braido
Clinica Malattie Respiratorie e Allergologia, Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino di Genova, Genova, Italia
Asthma and rhinitis, on the one hand, and COPD
on the other have found in inflammation an important pathogenetic factor but the clinical implications of its treatment seem different in the different
pathologies.
Th2 inflammation is the major pathophysiological
feature in asthma and allergic rhinitis, and this is the
reason for a combined treatment of them. The
immunopathological relationship between allergic
rhinitis and asthma has been amply demonstrated
and we have much evidence about the effects of
rhinitis treatment on asthma outcomes. In both diseases, the international guidelines identify inhaled
steroids as the fundamental drug for the long term
management of persistent cases. Obviously, it
seems essential to establish a therapeutic plan that
allows the achievement of the best results in terms
of function, symptoms and quality of life without
CF Donner
Statements, Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar, Stresa, April 2009 - Razionali, Seminario di consenso/dissenso - l'opinione degli esperti, Stresa, aprile 2009
into three categories:
- Mild CAP of the young adult, where a simple and
low-cost strategy can be applied, i.e. monotherapy
on an out-patient basis;
- Mild CAP of the elderly patient with or without
comorbidities, where a short hospital admission
and combination antibiotic therapy is suggested,
with early switch to monotherapy;
- Severe CAP, where intensivist assessment, microbiological diagnosis and de-escalation antibiotic
treatment approach are pivotal, particularly if the
patient presents any risk factor for multidrugresistant microorganisms.
Similar principles can be applied in the choice of
antimicrobial therapy for health-care associated
pneumonia not associated to mechanical ventilation. The main difference with CAP is represented
by the microbiological ecosystem, much more
complex in the hospital setting or in other healthcare facilities such as long-term facilities. Therefore,
it is necessary to consider, besides clinical-epidemiological grading, also up-to-date information on the
current microbial ecosystem in the hospital/ward
where the patient is admitted, particularly the
chemosensitivity pattern.
On the other hand, the therapeutic approach to
ventilator-associated pneumonia (VAP) is completely different: in this field no clinical severity
grading applies but on the contrary these infections
represent the archetype of life-threatening infections. In this field the role of microbiological diagnosis is pivotal. Pending culture results, the most
relevant criteria to define treatment choice in the
calculated therapy are the time between ICU (or
hospital) admission and VAP onset, and the microbial ecosystem of the ICU itself. The first element is
useful to assess which microorganisms are more
likely causing the infection, the latter to define the
probable chemiosensitivity pattern to be covered.
With respect to timing of onset, three clinical settings apply, with different microbiological (and consequently therapeutic) priorities: early VAP (within
MRM
63
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009; 4(1): 46-79
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exceeding the recommended daily dose of
bronchial and nasal steroid. In this sense, a treatment schedule that considers antihistamines and
antileukotrienes could be useful.
Although the clinical effects of the available drugs
is clearly demonstrated, their potential role in preventing the disease evolution needs to be further
clarified. Fibroblast plays an important role in airways remodelling.
Baouz et al. demonstrated the pharmacological
response of lung myofibroblasts to β2-agonist combined with inhaled steroids, represented in vitro by
an anti-inflammatory/anti-contractile effect [1].
Descalzi et al. showed an enhanced anti-remodelling activity in vitro due to beclomethasone plus
formoterol/albuterol in bronchial fibroblast, providing new insight on the additive effects of inhaled
corticosteroid and β2-agonist for asthma therapy
[2]. The efficacy in asthma patients of these drugrelated effects needs to be investigated and it
appears crucial in defining the feasibility of an “on
demand” asthma treatment.
While the responsiveness of eosinophilic inflammation to steroid is undeniable, the responsiveness of
neutrophilic inflammation, often present in severe
asthma and typically present in COPD, does not
appear so obvious. A recent meta-analysis seems to
show that their use in COPD could be attentively
evaluated in a risk/benefit study [3].
References
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Clinical implications of pharmacologic evidence: management
approach to infection
Conseguenze cliniche delle evidenze farmacologiche: approccio al trattamento
delle infezioni
Lucio Casali, Valentina Malafoglia
Università degli Studi di Perugia, Azienda ospedaliera Santa Maria, Terni, Italia
The diseases of the upper respiratory tract are often
neglected in the attention of physicians both in
childhood and adulthood. Infections represent the
most frequent origin and a correct attention must be
given to the clinical framework, to the diagnosis
and decisional consequences regarding the therapeutic choices. Upper respiratory tract infections
(URTIs) represent, in fact, the most common acute
illness in the general population and account for
most of the diagnoses made in the outpatient setting
in many parts of the world [1]. Viruses are probably
the most prominent cause of URTIs but physicians
must be able to recognize the distinctive signs and
symptoms of bacterial infections so as to avoid, or
at least limit, the potential complications through
an effective treatment.
Viruses such as rhinovirus, adenovirus and parainfluenza virus are frequently reported as the source
of URTIs [2]; however, even in specialized laboratories it is not always possible to give an established
diagnosis. In a young and selected population like
that of athletes the pathogens commonly associated
with common cold symphtoms are rhinovirus (1040% of cases), corona virus (20%) and respiratory
syncytial virus (10%) [3]; influenza parainfluenza
viruses and adenoviruses are less frequently causes
64 MRM
of these illnesses in this category of patients.
Usually viral URTIs are considered benign and self
limiting diseases lasting 5-14 days on average, with
typical symptoms such as rhinorrea, cough and
fever. However, even the common cold can bring
more serious complications: acute bacterial sinusitis develops in about 2.5% of adults [4] and a consequent infection involving the lower respiratory
tract is not uncommon [5].
These possibilities must be taken into account when
weighing up the few findings gathered from physical examination against the discomfort of the
patients. In this light risk factors like young age,
birth weight, comorbidities, immunodeficiency disorders, malnutrition and crowding must be carefully taken into account [6].
The treatment options are not numerous since
antibiotics are not indicated in uncomplicated
forms and an antiviral therapy has yet to prove real
efficacy. A symptomatic treatment with a decongestant topically administered or with non steroid antiinflammatory drugs is generally recommended.
Sinusitis
Sinusitis is one of the most common illnesses in the
general population. It is defined as “inflammation
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concluded that this drug could be a suitable alternative to the recent fluoroquinolones for the treatment of acute sinusitis.
A recent meta-analysis comparing the role and the
effect of fluoroquinolones with beta-lactam antibiotics in the treatment of acute sinusitis [14] concluded that respiratory fluoroquinolones were comparable to beta-lactams for the treatment of acute
bacterial sinusitis, a condition usually with a benign
clinical course. The primary use of fluoroquinolones may be considered in cases where betalactam treatment has failed and when drug-resistant
pathogens are suspected as playing a possible or
probable role.
Therefore, the most recent guidelines of the
American Accademy of Otolaryngology-Head and
Neck Surgery (AAO-HNS) [15] state that when
selecting an antibiotic for acute sinusitis it is important to consider some factors that could modify the
choice of initial antibiotic therapy:
• local resistance patterns, with about 15% of S.
pneumoniae having intermediate penicillin
resistance and 25% high resistance
• amoxicillin is ineffective against beta-lactamaseproducing M. catarrhalis and H. influenzae
• recent use of antibiotics is an important risk factor for the presence of antibiotic-resistant bacteria
Following these points the same guidelines recommend that the optimal therapy should include high
dose amoxicillin-clavulanate (4 g per day amoxicillin equivalent) or a respiratory quinolone (levofloxacin, moxifloxacin, gemifloxacin). Moreover
the pharmacokinetic features of the recent fluoroquinolones and their pharmacodynamic effects in
terms of their clinical efficacy and penetration
power [16] into the mucosa of the target make these
drugs optimal in overcoming the problems of resistance, and shortening the clinical course of disease
with a better quality of life for the patients.
Another non negligible resource is prevention of
exacerbation through the resort to vaccination
against influenza and pneumococcal infection [17].
In conclusion, to limit the role of these conditions
clinicians must accurately evaluate the role of these
diseases and their important consequences.
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of one or more of the paranasal sinuses” and is categorized on the basis of its duration as acute (< 4
weeks), subacute (4-8 weeks) or chronic (> 8
weeks) [7]. The cause of sinusitis can be viral (mainly for the acute type) or bacterial (acute, subacute
and chronic forms). Viral infection is the most common cause and usually resolves in 7-10 days, while
acute bacterial sinusitis, although self-limiting, can
resolve without treatment after one month in 75%
of cases [7].
However, when untreated, sinusitis can provoke
complications both intracranial and in the lower
respiratory tract. The viral agents generally are not
different from those mentioned above, while the bacterial pathogens most commonly present are:
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and, to a lesser degree, Moraxella catarrhalis [810]. Antibiotic treatment is recommended to shorten
the duration of the infection and associated symptoms (so allowing the patient to resume daily activities) as well as to decrease mucosal damage and prevent the risk of suppurative complications [11].
The persistence of an infective sinusitis might be
seen as a threat for a potential diffusion of the infection to the bronchial tree and, when the local host
defence mechanisms are impaired, also to the lung
tissue. Part of the infective load can escape the
swallowing processes and can be inhaled, particularly during sleep. The presence of some comorbidities like COPD, diabetes, GERD or the simple coexistence of an acute bronchitis or of damage to the
mucociliary clearance process, as occurs in smokers or in subjects who breathe heavily polluted air,
can make these individuals prone to an extension of
the original infection to the bronchial tree and
lungs. On the other hand, the bacterial flora commonly present in sinusitis can be detected also in
the infections of the lower respiratory tract. These
situations can be seen as true causes of exacerbation in COPD with important sequelae on the pulmonary function [12] which can determine the progressive trend especially in those with advanced
disease.
When a viral etiology is present one can expect
possible exacerbations in the course of asthma.
According to the above considerations, the treatment of sinusitis must be seen as of primary importance in order to overcome the infection at the site
of its initial location and limit or totally prevent its
extension to other proximal or distant areas.
The main, but no longer recent, guidelines recommend 10-14 days of therapy with high doses of
amoxicillin, amoxicillin-clavulanate, cefdinir,
cefuroxime, a macrolide or a new fluoroquinolone
(9). Beta-lactams are indicated for initial antimicrobial therapy in adults with mild disease who have
not received antimicrobials within the past 4-6
weeks. The use of a “respiratory” fluoroquinolone
such as levofloxacin is recommended for patients
with a mild or moderate infection or recent antimicrobial exposure. In a comparative study [13] cefdinir, an extended spectrum cephalosporin, proved
to be as effective as levofloxacin and the authors
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Pathogenetic and clinical framework of rhinosinusal disease
Inquadramento patogenetico e clinico nella patologia rinosinusale
Luisa Bellussi
Istituto di Discipline ORL, Università degli Studi di Siena, Siena, Italia
The correlation between upper airways disease
(rhinitis, sinusitis) and asthma is a known fact and it
has always been interpreted according to two
opposed perspectives: on the one hand, upper respiratory tract infections and asthma are considered
as distinct nosological entities, the former being
regarded as a risk factor for the development of
bronchial hyperresponsiveness; on the other hand,
rhinitis, sinusitis and asthma are considered as
expressions of the same pathological process that
involves the whole respiratory system, but with a
temporal sequencing that can mask their close
aetiopathogenetic interdependence. This fundamental difficulty of nosological classification has
delayed the possibility of establishing a specific
diagnostic-therapeutic approach for patients with
upper and lower airways inflammation.
The greatest problem is the clinical heterogeneity of
rhinitis, sinusitis and asthma, which impedes reaching a wide consensus on their classification. While
asthma is classified as extrinsic or intrinsic based on
the existence or not of an IgE-mediated mechanism
underlying the inflammation, the classification of
rhinitis into its different forms is considerably more
complex and far from an aetiologic definition:
rhinitis can be infectious (viral or bacterial), allergic
(or vasomotor-specific) or non-allergic non-infectious (vasomotor aspecific, or non-allergic noninfectious perennial rhinitis, NANIPER). This latter
66 MRM
category risks being a sort of 'deposit' for all the
forms of nasal hyperreactivity whose aetiology cannot be identifed. It is known, moreover, that due to
the effect of “priming” allergic inflammation not
only predisposes to new sensitization, but renders
the respiratory mucosa more sensitive to any sort of
stimulus, whether physical, chemical or biological
with overlapping histopatologic, symptomatologic
and clinical pictures. It is for this reason that the
aetiologic diagnosis of rhinitis needs to follow a
carefully planned diagnostic path that involves first
of all an accurate patient's personal and family history, paying special attention to the environment in
which the patient lives and works, then an objective
examination by means, if possible, of endoscopy so
as to be able to inspect the middle meatus into
which the openings of the frontal paranasal sinuses
converge, the upper meatus and olfactory fissure,
the choanal region, the rhinopharynx and lump of
adenoid tissue, the opening of the Eustachian tube.
If combined with instrumental examinations such
as rhinomanometry performed at baseline conditions and after pharmacological decongestion of
the nasal mucosa, endoscopy can by itself orient
the diagnosis on an anatomico-structural basis
toward disreactive forms, which are difficult to
resolve with medical therapy alone. While allergometric skin tests represent the first step in rhinoallergological diagnosis, in the case of a negative
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dysfunction caused by allergic inflammation is simply the starting point of the sinusal pathological
cycle that leads, if not treated, to acute, recurrent
and chronic bacterial infection. In rhinosinusitis the
real issue, in fact, is: for the acute forms, to identify
through clinical and endoscopic examination the
most appropriate moment in which to begin antibiotic treatment and establish its duration; and for
the recurrent and chronic forms, to search for factors predisposing to infection.
In any case, it is good always to remember that the
link between the upper and lower airways is not
solely a matter of their continuity or contiguity but
of their strict functional interdependence: a congested nose through which it is difficult to breathe
properly, or an inflamed or infected nasosinusal
mucosa will never be able to explicate adequately
the functions of warming, humidifying, filtering and
purifying of the air we breathe - functions that are
essential - before it passes into the lower airways.
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Links between allergic rhinitis and asthma
I legami tra asma e rinite allergica
Attilio Boner
Department of Mother Child and Biology-Genetics, Department of Pediatrics, Università di Verona, Verona, Italy
Allergic rhinitis is the most common of atopic disorders, affecting 10-30% of the adult population,
with higher peaks of prevalence in childhood [1].
The development of allergic rhinitis is affected by
familial and environmental factors; about 70% of
allergic children show a family history of atopic disorders. Although allergic rhinitis is frequently
regarded as a nuisance illness, several studies have
demonstrated that the bothersome nature of symptoms (rhinorrhea, nasal congestion and sneezing)
impairs the usual performance of daily activities,
quality of sleep, cognitive function, and work productivity. It has also been reported that severity,
more than the persistence of symptoms, is the factor most affecting quality of life [2]. In this context,
a recent case-control investigation on a population
of 1,834 students (aged 15-17 years; 50% girls)
showed that allergic rhinitis adversely impacts
school performance: young people with reported
symptoms on an examination day were, compared
to their fellow students without symptoms, 40%
more likely to drop a grade in summer examinations, and 70% more likely to drop a grade if they
reported taking sedating antihistamines at the time of
their examination [3]. The relationship between allergic rhinitis and poor school performance was specific and related to the severity of symptoms: students
who reported a history of allergic rhinitis in previous
years and who had a symptom score on any examination day of > 2 (on a 10-point Likert scale) were
more than twice as likely to drop a grade.
Complications of allergic rhinitis and concomitant
diseases are well documented, such as acute and
chronic sinusitis, nasal polyps, otitis media/otitis
CF Donner
Statements, Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar, Stresa, April 2009 - Razionali, Seminario di consenso/dissenso - l'opinione degli esperti, Stresa, aprile 2009
response it is good to follow these up with a specific nasal provocation test, which can reveal an organ
allergy that may be considered as a predisposing
factor to bronchial hyperreactivity or the first step
on the allergic road to asthma and to the involvement of the entire respiratory system. This test,
which has a high sensitivity but low specificity, can
be made more reliable by dosing some mediators of
the allergic reaction into the secretions.
Nasal cytology, although easy to carry out, is limited by difficulties in its interpretation due to the lack
of standardization. Even NARES (non allergic rhinitis with eosinophils), the form that seems the easiest
of all the aspecific vasomotor rhinitis forms to classify on account of its specific cellular pattern, needs
in realty to be investigated with care: no precise
cut-off, in fact, exists for defining eosinophilia, and
a positive cytological examination in the presence
of negative allergometric skin tests is not sufficient
to exclude organ sensitization or an underlying
error in the chosen panel of allergens tested.
Hence the need for a reasoned interpretation of all
the diagnostic means available, because while it is
true that the therapeutic efficacy of the available
pharmacological drugs has to rely on evidencebased criteria, it is equally true that this is strictly
correlated to a correct diagnostic definition.
Clinical research has shown that sinusitis is synonymous with rhinosinusitis: it seems limiting, nevertheless, to classify sinusitis as intermittent or persistent according to the intensity and duration of symptoms, by analogy with the classification proposed
by the document ARIA for a reasoned approach to
the treatment of allergic rhinitis. The ostiomeatal
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media with effusion, hearing impairment, abnormal
craniofacial development, sleep apnea, aggravation
of underlying asthma and increased propensity to
develop asthma. In particular, evidence shows that
rhinitis and asthma are intimately linked: up to 81%
of subjects with asthma report symptoms of rhinitis.
Conversely, the risk of asthma increases from 2% in
subjects without rhinitis to 6.7-18.8% in subjects
with allergic rhinitis [4].
As regards the temporal sequence of this association, follow-up studies in adults have shown that
allergic rhinitis might precede asthma [5]. In addition, data from a longitudinal investigation on a
large population-based cohort followed over a 37year period suggest that childhood allergic rhinitis
was associated with a significant 2- to 7-fold
increased risk of incident asthma in preadolescence, adolescence, or adult life as well as with a
3-fold increased risk of childhood asthma persisting
compared with remitting by middle age [6]. Thus,
allergic rhinitis in childhood seems to be a predictor of both incidence and persistence of asthma in
adult age. The close association between rhinitis
and asthma is supported not only by epidemiological data but also by similar underlying pathogenesis and immunologic mechanisms. In fact, both diseases are expressions of an inflammatory IgE-mediated process within a continuous airway system. In
bronchial biopsies from patients with allergic rhinitis an increased number of inflammatory cells,
including eosinophils, has been reported [7].
Furthermore, many patients with allergic rhinitis
and no clinical evidence of asthma showed an
increased bronchial response to methacholine,
attenuated by the treatment with intranasal corticosteroids [8].
Thus, bronchial eosinophilia and hyperresponsiveness, pathologic features characterising asthma,
may also be observed in allergic rhinitis.
Presumably, the inflammation present in the upper
airways might contribute to the inflammation in the
lower airways, either directly through aspiration of
nasal inflammatory secretions (postnasal drip) or
through the absorption of inflammatory mediators
in the systemic circulation. Most recent data point
to a circulatory pathway, involving bloodstream and
bone marrow, as a major mode of nasobronchial
cross-talk [9,10].
Interestingly, a number of trials have reported that
intranasal treatment of allergic rhinitis resulted in
amelioration of asthma symptoms, reduction of
bronchial responsiveness and improvement in lung
function [11], supporting the hypothesis that allergic rhinitis may also be a risk factor for increased
asthma morbidity. The goal of therapy is to provide
an effective control of symptoms, thereby improving quality of life and minimizing the risk of complications. Avoiding or reducing the exposure to
triggers, such as allergens, viral infections, pollutants and drugs, should be the first line of defence,
to implement whenever possible.
As far as pharmacotherapy is concerned, intranasal
corticosteroids are recognized as the most effective
medications. They have proven to be effective in
reducing nasal blockage, rhinorrhea, sneezing, and
nasal itch in adults and children. In comparative trials
they have been more effective in controlling symptoms of AR than oral or intranasal H1-antihistamines,
intranasal cromoglycate, oral antileukotrienes and the
association between oral antileukotrienes and oral
antihistamines [12,13]. The potent effect of
intranasal corticosteroids on nasal blockage and the
extensive anti-inflammatory properties favour them
above other treatments, especially when nasal
obstruction is the major symptom and when disease
is long-lasting.
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Terapia medica della rinite allergica e della rinosinusite
Michele de Benedetto
UOC di Otorinolaringoiatria, AO “V.Fazzi”, Lecce, Italia
Patients affected by a rhinosinusal disease usually
report to the doctor because they have a blocked
nose, often with an almost continuous anterior
and/or posterior rhinorrhea, sneezing, sometimes
also pruritus. Behind these symptoms lie different
pathogenetic pictures as the cause: acute or exacerbated chronic rhinosinusitis, allergic rhinitis, vasomotor rhinitis (with its multiple forms), rhinitis
medicamentosa, and nasal polyposis.
In allergic rhinitis, the aim of medical treatment is
to reduce symptoms, without interferring with the
patient's daily activities and cognitive performance,
as well as to prevent complications (asthma and rhinosinusitis). The three most important classes of
drugs used in medical therapy of allergic rhinitis
are: antihistamines, intranasal corticosteroids, and
antileukotrienes. According to EAACI (European
Academy of Allergy and Clinical Immunology) and
ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma),
oral antihistamines should have as part of their
pharmacological characteristics: i) a potent and
selective antagonist action on H1 receptors; ii) no
significant pharmacokinetic interference with food,
other drugs or intestinal transport proteins; iii) no
interaction with the cytochrome PA503A (CYP3A).
In terms of efficacy, they should be active in treating intermittent or persistent allergic rhinitis and
capable of improving all nasal symptoms, including
obstruction. Regarding side effects, they should
have no sedative effects or provoke any cognitive or
psychomotor alteration, no anticholinergic effects,
no cardiological effects, and they should be able to
be used during pregnancy and breast-feeding. The
advent of intranasal corticosteroids in 1974 represents
the most significant innovation that has taken place in
the treatment of rhinosinusal diseases as a whole,
above all allergic rhinitis. Today they are considered
the first choice of treatment for moderate-severe allergic rhinitis or those forms in which nasal obstruction
is the predominant symptom. Intranasal corticosteroids inhibit the start of the inflammatory response,
reducing the permeability of the nasal mucosa, the
number of inflammatory cells and, as a consequence,
the release of their chemical mediators. We have now
arrived at the third generation of this class of drugs,
with a gradual reduction of their systemic bio-availability from values of around 40% for beclometasone
and triamcinolone to 11% for budesonide and right
down to 0.5% for fluticasone furoate, which at the
present moment has the highest receptor affinity for
glucocorticoids and, for this reason, has practically no
side effect on the hypothalamic-hypophyseal system.
Due to these characteristics, the FDA has authorized
their use in the USA in infants 3 years of age and
upwards. Antileukotrienes are another class of drugs
that are proving of particular interest in the treatment of allergic rhinitis. By blocking the action of
leukotrienes in the allergic cascade, they improve
symptoms, especially in terms of reducing the nasal
obstruction.
Rhinosinusitis is a phlogistic-infective process of
multifactorial origin that simultaneously affects the
mucosa lining the nasal and paranasal cavities, and
develops in response to any factor whatsoever that
determines obstruction of the ostiomeatal complex.
Different types of rhinosinusitis exist according to
the time course, with different symptomatologic
features. These go from acute rhinosinusitis, that
presents with a maximum duration of 6 weeks or up
to 4 recurrent episodes in a year lasting at least 10
days and is resolved with medical therapy, to exacerbated chronic rhinosinusitis that has a longer
duration of up to 8 weeks with more than 4 recurrent episodes in a year lasting more than 10 days.
This latter form is often not resolvable with medical
therapy alone since - as CT scan shows - there is a
hyperplasia of the mucosa of the ostio-meatal complex and paranasal sinuses. Both the acute and
chronic forms are differentiated as recurrent or
refractory, depending on whether the aetiological
agents are different (recurrent) or the same (refractory). The germs most frequently causing acute bacterial rhinosinusitis are Streptococcus pneumoniae
together with Haemophilus influenzae and Moraxella
catarrhalis, while those that cause the chronic form
are, besides S. pneumoniae, Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa, some Bacteroides and
Fusobacterium. Objective examination of the nose
with flexible or rigid fiberoptic endoscope is, alone,
resolutive for a correct diagnosis, while imaging
diagnostics (CT or NMR) have only a confirmatory
role in the clinical diagnosis and are useful for the
investigation of eventual complications.
Medical therapy of rhinosinusitis includes also:
• nasal lavage, preferably with isotonic solution, for
a constant cleansing of the mucosa;
• intranasal corticosteroids, for their antiinflammatory action;
• mucolytics and/or mucoregulators, to restore the
protective mucus layer of the epithelial lining.
A systemic corticosteroid can provide valuable support to the action of the antibiotic therapy.
Considering the bacterial strains most frequently
detected as the cause of rhinosinusitis and their
resistance to the various antibiotic classes, the
molecules recommended by the Guidelines of the
American Academy of ORL are: last generation
quinolones and protected amoxicillin, but at high
doses (3gr/die).
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Acute exacerbations (AEs) of baseline symptoms dyspnea, cough, and/or sputum - are frequently
associated with the natural course of COPD and
may require an increase in the baseline, regular
treatment of the patient [1]. Severity, time course,
and recovery of an AE of COPD vary widely [2],
and patients' symptoms, lung function, quality of
life, health-care resources utilization, and mortality
may seriously be affected [3,4]. Infection of the
tracheobronchial tree and air pollution are thought
to be responsible in most cases for AEs of COPD,
although the causative factor remains unknown in
as much as one-third of the patients [5]. Among the
infections, bacteria are likely to be involved in at
least 50% of cases, although it is not always feasible to differentiate between bacterial infection associated with an AE and chronic colonization of the
tracheobronchial tree in stable COPD [6]. An
increase in the baseline sputum neutrophilic
inflammation typical of stable COPD and/or an
increase in sputum purulence both support a role
for bacterial infection in the etiology of an AE, but
some biomarkers, such as the serum concentration
of procalcitonin, have recently been introduced and
may more reliably assist in the etiologic diagnosis
and antibiotic treatment prescription [7]. Viruses and
atypical bacteria seem less frequently responsible for
AEs of COPD, being found, according to one study,
in 30-40% and 5-28% of cases, respectively [5].
Several medical conditions, including pneumonia,
congestive heart failure and pulmonary embolism,
can mimic AE of COPD. Hence the diagnosis,
which often may easily be gleaned from the medical history (mainly: increased dyspnea, cough, sputum, and purulence of sputum), needs to be confirmed, especially in the case of a lack of response
to treatment, with objective evaluations, such as
spirometry, pulse oximetry and arterial blood gas
measurements, chest X-ray, ECG, and laboratory
tests [2,8].
With regard to treatment of AE of COPD, the first
step is to increase the dose and/or frequency of
bronchodilator drugs, generally by adding a shortacting bronchodilator [9]. In addition, if the baseline FEV1 of the patient is less than 50% of predict-
ed, systemic glucocorticosteroids (prednisone or
prednisolone, 30-40 mg per day for 7-10 days)
should be added to bronchodilators, as they have
been shown to reduce recovery time, length of hospital stay and risk of early relapse [10] and to
improve pulmonary function and gas exchange
[11]. If the presence of bacterial infection is suggested by the clinical picture (in particular,
increased dyspnea, increased sputum volume, and
increased sputum purulence) then the patient
should receive antibiotic treatment [12].
Patients presenting with severe AEs are difficult to
manage at home and should be hospitalized. After
initial hospital evaluation, they should be admitted,
in the case of severe underlying COPD, significant
comorbidities, older age, etc, to the general respiratory ward; alternatively, in the case of changes in
mental status, severe/worsening hypoxemia, and/or
hypercapnia, and/or respiratory acidosis, etc, to the
intensive care unit.
Supplemental oxygen is the treatment of choice for
hypoxemia and should be titrated in order to
achieve adequate levels of oxygenation without
producing CO2 retention or acidosis [13]. A moderate to severe dyspnea, with respiratory frequency of
> 25 breaths per minute, accompanied by objective
signs of severe acidosis (pH < 7.35) and/or hypercapnia (PaCO2 > 45 mmHg) indicates the need for
non invasive mechanical ventilation (NIV) [14]. In
the case of failure of NIV or in more severe cases of
acute respiratory failure (respiratory frequency > 35
breaths per minute, life-threatening hypoxemia, very
severe acidosis, with a pH < 7.25, and/or severe
hypercapnia, with a PaCO2 > 60 mmHg, etc.) invasive mechanical ventilation should be applied, either
by oro-tracheal tube or tracheostomy [15].
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In the development of COPD, which is a leading
cause of mortality and morbidity, inflammation
plays a leading role. The disease involves different
parts of the lungs in different ways, according to
individual variability: in some people lesions of the
central airways predominate, while in others lung
parenchyma lesions are the main feature. Whatever
the principal site of the lesion, tobacco smoking is
the main cause of COPD, although other inhaled
airborne pollutants may contribute. These inhaled
gases and particles can cause damage to the respiratory system not only through inflammation but
also through oxidative stress, especially if it is not
effectively counter-balanced by the anti-oxidative
system of the lungs. Overall, the above factors
cause a number of abnormalities, which end in the
central airways with mucous hypersecretion and
ciliary dysfunction, in the peripheral lung with airflow limitation and hyperinflation, and, as far as the
vascular compartment is concerned, with gas
exchange abnormalities and pulmonary hypertension. Systemic effects (e.g. systemic inflammation
and skeletal muscle wasting) as well as a decrease
in local immunological response have also been
demonstrated.
Pulmonary rehabilitation is very important in the
management of patients with COPD, to delay or
reduce their disability. The first step in rehabilitation
includes trying to achieve the best possible respiratory function and reduction of respiratory symptoms. Smoking cessation reduces such symptoms
and the rate of decline of FEV1, but affects only partially inflammation (though it definitely reverses
epithelial damage and consequently increases
resistance to respiratory pathogens).
How tobacco smoking causes COPD is largely
unknown. Smoking causes inflammation of bronchi
and lung and is associated with increased infiltration of immune cells but the inflammation persists
after smoking cessation and anti-inflammatory
drugs are not able to cure COPD. Some authors
have proposed COPD as an autoimmune disease,
triggered by smoking.
It has long been known that smoking cessation can
limit the decline in FEV1 observed in smoker COPD
patients. The FEV1 improves during the first year
after cessation and then, in sustained quitters, the
rate of decline is reduced by some 50%. Even if
smokers succeed only partially in quitting, alternating abstinence with relapses, they still show a
reduction in the fall rate which is intermediate
between continuing smokers and sustained quitters.
In summary, the issue of inflammation in COPD
and its links with smoking and smoking cessation
CF Donner
Statements, Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar, Stresa, April 2009 - Razionali, Seminario di consenso/dissenso - l'opinione degli esperti, Stresa, aprile 2009
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MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 72
need to be further studied. Even if the effects of
smoking cessation on inflammation are weak, the
evidence of the effects on survival and quality of life
of COPD patients is so overwhelming that smoking
cessation should be implemented in the daily practice of chest physicians as the only certain way
known to modify the natural history of COPD - at
least in the early stage of this disease - and consequently as a cornerstone of its management. ERS
recommendations on smoking cessation in respiratory patients should provide the lead for this implementation.
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Nuove evidenze da ampi studi internazionali
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COPD is a chronic slowly progressive disease characterised by predominantly irreversible airflow
obstruction and punctuated by intermittent exacerbations. Most of the clinical trials and hence therapy of this condition has focused on short-term outcomes, especially the FEV1.
This measure relates to the patients general health
status, exercise capacity and predicts mortality.
Conventional bronchodilators and inhaled corticosteroids produce an increase in group average FEV1
and this is accompanied by improved health status
and exercise capacity, at least in the short-term. In
addition, these therapies also reduce exacerbation
rates and hence also improve health status by this
action.
However the effects of these therapies either alone
or in combination for the long-term management
and prognosis of COPD have been less well studied. Several recent long-term studies involving large
patient cohorts have attempted to address these
issues and they have resulted in unexpected observations, raising further questions about COPD management.
72 MRM
TORCH [1]
TORCH was the first COPD trial designed with
mortality as the primary outcome. The study randomised 6,112 patients studied over 3 years and
just failed statistically to demonstrate a benefit of
ICS on mortality. The study was complicated by
excess withdrawals from the placebo arm.
Subsequent analysis suggested that combination
therapy almost normalised FEV1 decline [2].
INSPIRE [3]
INSPIRE investigated the effect of combination therapy (salmeterol/fluticasone, SFC) versus tiotropium
on exacerbation rates in 1,323 COPD patients over
2 years. A similar rate of exacerbations was found in
both arms although more patients withdrew on
tiotropium. An increased reporting of “pneumonia”
was seen in the SFC arm and more antibiotics were
prescribed for exacerbations in the same arm compared to tiotropium. Interestingly, mortality was
lower in patients on SFC, although the lack of a
placebo arm did not permit a clarification of the
importance of this finding.
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 73
UPLIFT [5]
Despite the suggestion from two recent meta-analysis/nest case-controlled studies that anticholinergic
agents increased mortality in COPD [6,7], UPLIFT
was designed to address this issue. The study
included 5,993 patients randomised to tiotropium
therapy or placebo over 4 years. Like with all recent
studies, withdrawals were greatest in the placebo
arm (a suggestion of efficacy of the drug). However
the study did not indicate either an effect on mortality or FEV1 decline (the primary outcome measures). Subsequent post hoc analyses of subgroups
did suggest a possible, though minimal, effect on
both end points.
In summary the short-term benefits of triple combination therapy seem additive in a patient cohort.
Inhaled corticosteroids may have a benefit on overall mortality and long-term lung function decline.
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Rhinitis and sinusitis
Le rinosinusiti
Desiderio Passali
Istituto di Discipline ORL, Università degli Studi di Siena, Siena, Italia
Rhinosinusal diseases account for a large part of the
clinical practice of otolaryngologists and general
practitioners. Of these, rhinosinusitis is the one that
has greatest need, considering its high social costs
and risk of serious complications, of a correct therapeutic approach right from the outset of its natural
history. Based on our present knowledge of nasosinusal pathophysiology, rhinosinusitis can be
defined as any inflammatory process starting in the
nose that, owing to close anatomic proximity, goes
on to involve, through obstruction of the ostiomeatal
complex, the sinusal cavities. More specifically, a
closed ostium is no longer able to ventilate the cavity and less still to drain the secretions, and the diminished concentration of O2 associated to accumulation of secretions modifies the pH, altering the physiological metabolism of the mucosa. These variations
of the sinusal environment create an ideal terrain for
bacteria to multiply within a closed cavity; among
the possible pathogens, Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis,
the so-called “Infernal Trio”, are the germs that most
frequently cause acute bacterial rhinosinusitis.
The diagnostic approach to rhinosinusal diseases
should be centered on an otolaryngological objective examination through rhinofibroscopy plus a
series of rhinological instrumental examinations,
e.g. frontal active rhinomanometry, acoustic rhinometry, and measurement of nasal mucociliary
transport time, possibly combined with laboratory
examinations and diagnostic imaging.
Focusing on the therapeutic management, the main
goals of the treatment of rhinosinusitis are to eradicate infection, reduce disease duration and prevent
relapse. Choosing the antibiotic that is most appropriate for each specific case is thus very important.
CF Donner
Statements, Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar, Stresa, April 2009 - Razionali, Seminario di consenso/dissenso - l'opinione degli esperti, Stresa, aprile 2009
OPTIMAL [4]
Optimal was a 1-year study of 449 patients randomised to tiotropium, tiotropium and salmeterol,
or both plus fluticasone. All combinations had a
similar effect on exacerbation rates although the
combinations resulted in better group measures in
FEV1 and improvement in health status.
MRM
73
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009; 4(1): 46-79
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 74
This choice should be guided by a careful analysis
of a series of factors that include the patient's general conditions, specific intolerances or allergies,
concomitant pharmacological treatments, the mode
of administration of the drug and, obviously, suspected or known resistance to antibiotics of the
pathogens causing the rhinosinusitis. Although
eradication of the infection remains the main treatment goal, numerous other support therapies, that
have emerged from the latest advances in rhinosinusal pathophysiology, are of great importance in
the management of rhinosinusitis. Among these,
those that at present enjoy the widest consensus of
the scientific community are: nasal decongestants,
topical cortisone, non steroid antinflammatories,
mucoregulators and, in the case of allergy, antihistamines.
Finally, humidification of the nasal cavities with
physiological or isotonic solution, thanks to its
demonstrated effects of lubrification, humidification and removal of atmospheric inhalants from the
nasal cavities, has gained a progressively wide consensus both in the treatment of acute forms and in
postsurgical management of chronic rhinosinusitis.
Asthma and rhinitis
Asma e rinite
Alfredo Potena
Arcispedale S. Anna, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara, Ferrara, Italia
A close relation between asthma and allergic rhinitis has been reported by several epidemiological
and clinical studies. However, the nature of this
relation remains unclear. The prevalence of asthma
and rhinitis varies throughout the world and allergic
rhinitis is shown to be two times more prevalent
than asthma. In rural countries, however, the numbers are usually lower than in more urbanized
countries [1].
It was demonstrated that eosinophilic inflammation
is present not only in asthmatics with nasal symptoms but also in asthmatics without clinical evidence of rhinitis [2]. The hypothesis that more
severe rhinitis was associated with more severe
asthma was supported by the results of a study in
which subjects with high numbers of eosinophils in
nasal mucosa were more likely to present more
severe bronchial hyperresponsiveness [3].
Allergic rhinitis and sinusitis are associated with
more severe asthmatic symptoms and more exacerbations in patients with poorly controlled asthma,
even if they are not associated with low lung function [4].
Allergic and non-allergic rhinitis are risk factors for
the development of asthma in adolescents and
adults. Moreover, the presence of rhinitis and surrogates of asthma severity or health-resource consumption are associated. The same risk factors can
induce asthma and rhinitis, including indoor and
outdoor allergens, occupational agents, and nonspecific factors such as aspirin. Recognition of
occupational rhinitis and avoidance of the causal
factors might prevent development of severe persistent asthma [5].
Among risk factors it has been demonstrated that
cigarette smoking is an important independent risk
factor for the development of new asthma cases in
adults with allergic rhinitis [6].
Atopic patients with no asthma and no rhinitis have
74 MRM
some degree of lower airway inflammation. Rhinitis
patients with no asthma have increased bronchial
eosinophilia comparable with the group with both
asthma and rhinitis. Also, in rhinitis patients without
asthma there is an increase in thickness of the reticular basement membrane layer, a marker of airway
remodelling [7].
The disease severity is an important factor in healthrelated quality of life (HRQoL), and psychosocial
factors such as perceived control of disease explain
a substantial amount of the variability in HRQoL
among adults with rhinitis [8].
Rhinitis, even in the absence of atopy, is a powerful
predictor of adult-onset asthma. In patients with
asthma, treatment of concomitant allergic rhinitis
was associated with significant reductions in risk of
emergency room treatment and hospitalization for
asthma [9].
The effect of rhinitis therapy on asthma outcomes in
adult and adolescent patients with both seasonal
allergic rhinitis and persistent asthma was investigated in a randomized controlled study that demonstrated the efficacy of treatment with fluticasone
propionate aqueous nasal spray added to
fluticasone/salmeterol for daytime total nasal symptom scores and individual daytime nasal specific
symptoms (congestion, rhinorrhea, sneezing, and
itching) [10].
Failure to consider treatment of rhinitis as essential
to asthma management might impair clinical control of asthma. Furthermore, asthma and rhinitis in
some patients can be controlled by the sole use of
nasal medication [11].
New therapeutic options are now available for the
treatment of allergic rhinitis and other inflammatory diseases.
Among these, fluticasone furoate demonstrates high
systemic clearance, low oral bioavailability and low
absolute bioavailability after intranasal administra-
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 75
10.
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ML, Kuna P, Le LT, Lemiere C, Li J, Lockey RF, MavaleManuel S, Meltzer EO, Mohammad Y, Mullol J, Naclerio R,
O'Hehir RE, Ohta K, Ouedraogo S, Palkonen S,
Papadopoulos N, Passalacqua G, Pawankar R, Popov TA,
Rabe KF, Rosado-Pinto J, Scadding GK, Simons FE, Toskala
E, Valovirta E, van Cauwenberge P, Wang DY, Wickman M,
Yawn BP, Yorgancioglu A, Yusuf OM, Zar H, AnnesiMaesano I, Bateman ED, Ben Kheder A, Boakye DA,
Bouchard J, Burney P, Busse WW, Chan-Yeung M,
Chavannes NH, Chuchalin A, Dolen WK, Emuzyte R,
Grouse L, Humbert M, Jackson C, Johnston SL, Keith PK,
Kemp JP, Klossek JM, Larenas-Linnemann D, Lipworth B,
Malo JL, Marshall GD, Naspitz C, Nekam K, Niggemann B,
Nizankowska-Mogilnicka E, Okamoto Y, Orru MP, Potter P,
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COPD
BPCO
Stefano Centanni, Silvia Della Fiore
II Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio, Università degli Studi di Milano, Ospedale San Paolo, Milano, Italia
COPD is one of the main causes of morbidity and
mortality in the adult population, with a rising incidence and significant consequences in terms of
average direct and indirect costs. In particular,
given the present growth rates, it is estimated that
within 10-15 years COPD will be the third cause of
mortality, and fifth cause of disability after ischemic
heart disease, depression, road accidents and cerebrovascular disease [1]. COPD is a complex disease
characterized by different phenotypes and clinical
manifestations. For this reason, basing diagnosis,
severity staging and follow up solely on spirometry
indexes seems too simplistic and totally inadequate, both as a general concept and in clinical
CF Donner
Statements, Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar, Stresa, April 2009 - Razionali, Seminario di consenso/dissenso - l'opinione degli esperti, Stresa, aprile 2009
tion, with an high receptor affinity [12].
Fluticasone furoate consistently improved the nasal
and ocular symptoms of seasonal allergic rhinitis in
patients sensitized to several allergens [13].
The ARIA statements [14] suggest that rhinitis and
asthma should always be considered together in
diagnosis and management. In patients with rhinitis particularly if persistent, moderate to severe, or
allergic - it is important to ask simple questions
about asthma and eventually to refine the diagnosis
with pulmonary function tests [15].
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Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009; 4(1): 46-79
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76 MRM
practice, to define the terms and complexity of the
problem.
From the clinical point of view COPD can be
defined as a preventable and treatable disease,
characterized by the presence of progressive, irreversible (or not fully reversible) airflow limitation
and mostly associated to an inflammatory response
in the lung secondary to the inhalation of particles
or toxic gases of volountary (smoke) or environmental (pollution) origin [2].
The international scientific community considers
COPD a lung disease whose effects involve both
the respiratory system and other organs and body
systems. In this optic it is necessary to carefully
evaluate and differentiate comorbidity and complications: in the cardiovascular setting, for example,
coronaropathy associated to COPD is probably a
comorbidity, i.e. a disease of different districts of
the organism caused by a common risk factor, in
this case cigarette smoking. Cor pulmonale, on the
contrary, seems to be more a consequence of COPD,
in particular of the evolution of its natural history.
Heart failure, a significant clinical problem which the
pneumologist faces frequently in the management of
COPD patients, seems to exemplify the need for a
correct and rigorous classification of consequences
and systemic effects of the disease.
Key points of enormous value are the structural and
functional effects of COPD. Among the former, are
included, obviously, airway remodelling, damage
to the lung parenchyma, skeletal muscle alterations,
while the latter include the role of inflammation
and its systemic effects and the role of ageing in
chronic degenerative diseases. Undoubtedly these
components are interdependent and constitute a
vicious circle of great consequence in the clinical
management of patients with chronic obstructive
bronchitis. The effects of lung function limitations far more complex alterations than FEV1 and the
Tiffeneau Index - in terms of exercise capacity, the
consequent skeletal muscle deconditioning, progressive adaptation (including mental) to a sedentary lifestyle, the systemic consequences of hypoxia and oxidative stress, the smoke-related endothelial alterations and their repercussions on the pulmonary and systemic small vessels, the role and
aetiopathogenesis of exacerbations and their
impact on the immunological system and, finally,
the interdependence with other chronic diseases
such as diabetes - are just some pieces of a fascinating puzzle that the pneumologist is called on today
to piece together in a global perspective. All this
with the knowledge that this new approach cannot
and must not take our attention away from the local
manifestations in the lung that, whatever the systemic impact be, certainly remain the central elements of the disease. In brief, then, we should confront with an open mind the “new” without forgetting the certainties we already have gained. From
this point of view there is now experimental evidence showing that adequate treatment strategies
are able to slow the functional decline and prevent
exacerbations, thus assuring the patient an
improved prognosis and quality of life [3].
Patients affected by COPD see a progressive worsening of their health status, with consequent deterioration of the quality of life (QoL) on account of the
progressive increase of dyspnea, first during exercise, then as disease advances also at rest, forcing
them into an ever more marked sedentary condition
[4]. The diagnosis once made, treatment of COPD
must thus be aimed at achieving some priority
goals, amongst which the improvement of symptoms, of exercise tolerance, of the patient's health
status and consequently of the general clinical picture as well as the secondary prevention of complications and exacerbations [5]. The reduction of
invalidity and of mortality is the most important
long term challenge, but the improvement of exercise tolerance and consequently reducing the
sedentary state increasingly appear as fundamental
goals, also for the repercussions these outcomes
have on the systemic consequences of COPD.
Recent studies have confirmed the usefulness of
medium-long term treatment of patients affected by
COPD, in particular the role of the combination of
ICS/LABA but also that of anticholinergics [4,6], in
slowing down the decline of lung function, thus
interferring in the natural history of the disease. This
evidence suggests the desirability and importance
of treating COPD patients at an earlier stage of disease in order to slow down the functional decline,
assuring a better physical activity tolerance and
reducing the number of exacerbations. These results
are fundamental for delaying the “inevitable”
sedentary state that causes a worsening of lifestyle
which is a significant factor in the development of
some of the more important complications of the
disease, ensuring the patient at the same time a presumably improved QoL [7].
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and prevention of chronic obstructive pulmonary disease”,
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MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 77
Infezioni delle alte e basse vie respiratorie
Pierluigi Viale, Luigia Scudeller
Clinic of Infectious Diseases, University of Udine, Udine, Italy
In the field of lower respiratory tract infection, a first
issue to be discussed is that of disease classification.
In the Guidelines for treatment of nosocomial pneumonia proposed by ATS and IDSA in 2005, the category of 'health-care associated pneumonias'
(HCAP) was introduced, with the aim to differentiate them both from hospital-acquired pneumonia
(HAP) sensu strictu and from community-acquired
pneumonia (CAP) [1]. The term HCAP is intended to
include pneumonias occurring in patients in a soto-say “intermediate” sphere, i.e. not staying in hospital but who have had recent contact with the
healthcare system through nursing homes,
hemodialysis clinics, or hospitalization. This definition has not met with much favour in the medical
literature, and only three works, two retrospective
and one monocentric, have attempted to verify its
effectiveness in the clinical practice [2-4].
However, at the beginning of the present year, an
Italian group published an important and decisive
paper on the issue, based on a prospective, multicentric cohort study on 362 hospitalised patients
during two 1-week surveillance periods. This study
demonstrated that around 25% of these cases were
included in the definition of HCAP and that their
clinical course was characterized by higher
resource consumption as determined by longer hospital stay (mean 18.7 days [CI, 15.9 to 21.5 days]
vs. 14.7 days [CI, 13.4 to 15.9 days]) and higher
mortality rate (17.8% [CI, 10.6% to 24.9%] vs.
6.7% [CI, 2.9% to 10.5%]) [5]. The study demonstrates perhaps definitively that HCAP is in fact a
distinct clinical entity and that it should be considered as a highly severe disease where aggressive
management strategies should be applied.
Another issue where the scientific debate is still
intense is the definition of a score that best predicts
clinical severity of CAP. Severity scores have a pivotal role in the management of CAP, helping to
guide some cardinal decisions such as the appropriate venue for care, diagnostic strategies, and intensity of antibiotic therapy. In more than a decade of
clinical research, many prognostic scores have
been developed, with different levels of complexity,
each with its pros and cons. The two most popular
(adopted, for instance, in the ATS guidelines) are the
Pneumonia Severity Index (PSI) and the British
Thoracic Society's CURB-65 which, despite some
concerns about their overestimation of the predictive value of ages higher than 50 and 65 years
respectively, have proved to be the most accurate
for predicting pneumonia-related mortality [6,7]. To
these, in recent times, a third score has been added,
the SCAP score, that has also proved very efficient
in predicting mortality, and whose most innovative
characteristic is to use an age cut-off of 80 years,
much more relevant in identifying the population at
higher risk [8].
However, it is likely that mortality as the only outcome parameter would be inadequate to define
management strategies at best. In fact, other endpoints linked to clinical management complexity
(such as incidence of complications, time to clinical stability and duration of hospital stay) could
have a higher value in guiding operative decisions.
In this perspective, of great interest is the multicentric Spanish study published in January 2009, where
the three main scores underwent a prospective validation in two independent cohorts of patients hospitalized with CAP (one of 1,189 patients admitted
to a single centre, the other of 671 patients admitted to three different hospitals) to assess the accuracy and discriminatory power in predicting clinically relevant outcomes such as admission to the ICU,
need for mechanical ventilation, progression to
severe sepsis, and treatment failure, and their correlation with hospital stay length. The rate of all
adverse outcomes and hospital length of stay
increased directly with increasing SCAP, PSI, or
CURB-65 scores (p < 0.001) in both cohorts.
However, the SCAP score showed a higher discriminatory power than PSI or CURB-65, resulting to be the
score most apt to predict the most significant complications in patients with CAP admitted to hospital [9].
Also on the issue of identifying outcome-related
variables early in the clinical course of pneumonia,
the role of early and frequent radiological follow up
has recently been emphasized anew. Chest radiograph remains the cornerstone of the diagnosis of
pneumonia both in clinical studies and in clinical
practice. However, its role as a prognostic tool is
much less clear, although the presence of multilobar infiltrates and pleural effusions are included
in two widely used pneumonia severity indexes,
namely SCAP and PSI score. Moreover, the attitude
to repeat the chest radiograph within 24 to 48 h of
ICU admission in patients with CAP is often questioned, because data on the clinical relevance of
changes in radiologic images are very few.
Recently, a secondary analysis in a multicenter
observational study conducted in 457 patients with
CAP admitted to ICU demonstrated that radiologic
progression of pulmonary infiltrates in the first 48 h
is a significant adverse prognostic feature. In fact,
subjects in this cohort with radiologic progression
had an increased risk of ICU death (adjusted OR,
3.1; 95% CI, 1.7 to 5.7) [10].
It is therefore increasingly evident that management
of pneumonia should be constantly updated, to
ensure management strategies able to address the
CF Donner
Statements, Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar, Stresa, April 2009 - Razionali, Seminario di consenso/dissenso - l'opinione degli esperti, Stresa, aprile 2009
Upper and lower respiratory tract infections
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continuous evolution of microbial populations and
the changes in patient population characteristics.
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in severe community-acquired pneumonia than bacteremia. Chest 2009;135;165-172.
Innovation in pharmacological respiratory research
Innovazione nella ricerca farmacologica in campo respiratorio
Giuseppe Recchia
Vice President-Medical & Scientific Director GlaxoSmithKline, Verona, Italy
The evolution of medical and social culture as well
as changes in healthcare politics, with an increased
demand on saving, may ultimately lead to new drivers and enhanced barriers for drug reimbursement,
such as value-based pricing and pay-for-perfomance. This novel scenario has generated the need to
revise the evaluation criteria of innovation in the
pharmaceutical context. If Pharma is to remain at
the forefront of medical research and continue
helping patients to live healthier and longer, it must
become more innovative.
In this context, the drivers for evolution are
increased R&D productivity and innovation, i.e.
incremental benefit of new drugs over available
treatments in order to address unmet therapeutic
need, in terms of improved efficacy and safety profile, ease of use (i.e. route of administration,
devices, drug delivery), efficacy in subgroups of
patients resistant/refractory to current treatments,
drugs for orphan diseases.
Along these lines, as regards chronic respiratory
obstructive diseases such as asthma and COPD several new treatments are currently under development. Many of them display a highly specific mechanism, targeting a single receptor, enzyme or mediator, and may be effective in distinct subgroups of
78 MRM
patients. More selective targeting of drugs to
patients with particular subtypes of asthma or
COPD might be possible in future with the identification of clinical phenotypes, biomarkers and
genetic profiles.
Nonetheless, an important step in simplifying the
management of asthma and COPD and improving
patient adherence with prescribed therapy is to
reduce the dose frequency to the minimum necessary to maintain disease control. Therefore, the
incorporation of once-daily dose administration is
an important goal to improve adherence, leading to
improved overall clinical outcomes. Since combination therapy with inhaled corticosteroids (ICSs)
and a long acting β2-agonist (LABA) is now considered the elective therapeutic option for patients suffering from moderate to severe asthma or COPD,
there is presently interest in developing fast-onset,
once-daily combinations in a single device. The
coming years will be pivotal as data for the most
promising compounds become available from clinical studies. In fact, next-generation once-daily ICSs
are under development as well as steroids with
improved anti-inflammatory efficacy due to the
addition of a NO-donating group. Furthermore,
“dissociated” corticosteroids, devoid of detrimental
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Asthma
Although most subjects with asthma are well controlled with available treatments, about 10% of
patients with severe disease do not respond well.
Thus, severe asthma refractory to current therapies
should be considered a major unmet need, driving
to explore novel pharmacologic targets. Improved
knowledge of asthma mechanisms has led to the
recognition of different phenotypes that might
reflect distinct types of inflammation. Thus, new
classes of anti-mediator agents are under development, such as inhibitors of p38 MAP Kinase, Th2derived cytokines (i.e. IL-13), chemokine receptors
and FLAP (5-lipoxygenase-activating protein). They
could prove useful as monotherapies but also in
combination with ICS, to reduce the corticosteroid
insensitivity often observed in severe asthma.
New immunomodulatory agents that influence the
function of T-regulatory and T-helper cells in atopic
patients are now progressing and may play a role in
future therapy as well as new monoclonal antibodies
directed to IgE or peptide-based vaccines or
immunotherapy to induce IgE-specific antibodies.
COPD
Regarding COPD, some new long-acting antimuscarinic agents (LAMAs) are under development. The
current opinion is that it will be advantageous to
develop inhalers containing a combination of several classes of long-acting bronchodilator drugs in
an attempt to simplify treatment regimens as much
as possible. Consequently, several options for oncedaily dual-action ultraLABA+LAMA combination
products are currently being evaluated for COPD
treatment. It is likely that the development of oncedaily dual-action ultraLABA+LAMA combination
products may serve as a basis for improved “triple
therapy” combinations through coformulation with
novel ICSs or novel antiinflammatory compounds
such as inhaled phosphodiesterase (PDE)4
inhibitors, thus simplifying treatment regimens for
COPD patients.
A different approach is to develop a dimer molecule in which both pharmacologic activities are
present: these molecules are known as M3 antagonist-β2-agonist (MABA) bronchodilators. The advent
of a successful MABA product will revolutionize the
field and open the door for a new range of combination products.
The COPD pattern of inflammation is different from
that of asthma, with predominance of neutrophils,
macrophages, and cytotoxic T lymphocytes: several
new compounds targeted at the inflammatory
process are now in clinical development, such as
antagonists of leukotriene B4, interleukin-8, tumor
necrosis factor-α, transforming growth factor-β. In
particular, antagonists of CXCR2, CXCR3 and CCR2
seem to be promising.
Oxidative and nitrative stress, which are increased
in COPD and amplify airway inflammation, possibly reducing the response to corticosteroids, are an
important target for future therapy: stable antioxidants, such as analogues of superoxide dismutase,
and inducible nitric oxide synthase inhibitors are
now in clinical development.
Broader-spectrum anti-inflammatory agents in
development for COPD include selective phosphodiesterase inhibitors (PDE4B), inhibitors of p38
MAP kinase, nuclear-factor κB and phosphoinositide-3-kinase-γ. Presumably, an inhaled formulation
is required for these compounds to improve the tolerability profile.
There is also search for elastase inhibitors to prevent the development of emphysema and for drugs
that may reverse the lung destruction.
In general terms, it will be crucial to identify surrogate markers to predict clinical efficacy in respiratory diseases, so that new therapeutic approaches can
be assessed.
CF Donner
Statements, Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar, Stresa, April 2009 - Razionali, Seminario di consenso/dissenso - l'opinione degli esperti, Stresa, aprile 2009
effects linked to the activation of gene transcription
and with beneficial effects associated with transrepression, might become available. A variety of
once-daily β2-agonists or ultra-long-acting β2-agonists (ultraLABAs) is also under development.
MRM
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RUBRICA
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AIMAR Newsletter / Notiziario AIMAR
EDITED BY /A CURA DI STEFANO NARDINI
email: [email protected]
Associazione Scientifica Interdisciplinare
per lo Studio delle Malattie Respiratorie
Questo numero di Multidisciplinary Respiratory
Medicine è quasi interamente occupato dalla traduzione italiana delle raccomandazioni dell'ERS sulla
disassuefazione dal fumo nei soggetti affetti da
pneumopatie.
Questa traduzione, dovuta alla cortesia dell'ERS e
dell'Osservatorio Fumo Alcol e Droga dell'Istituto
Superiore di Sanità, vuole dare - almeno nelle intenzioni - un contributo alla ripartenza, su nuove
basi, della pratica clinica pneumologica.
Perché definire in modo così “pomposo” un solo
documento, e per di più su una materia, il fumo,
decisamente non prioritaria per alcuna unità operativa pneumologica?
La prima considerazione da svolgere è relativa all'effettiva necessità di ripartire in pneumologia su nuove
basi, dato che alcuni potrebbero chiedersi se l'attuale
assetto non sia più che sufficiente alla bisogna.
La risposta a questo eventuale dubbio non può che
essere positiva (c'è cioè bisogno di una ri-partenza,
su nuove basi) e nasce da due motivazioni: la prima è che tutte le specialità (quindi non solo la nostra) debbono mutare il proprio assetto per rispondere alle nuove esigenze epidemiologiche cioè per
rispondere ai nuovi bisogni della comunità di appartenenza, ossia all'elevata prevalenza di malattie
cronico - degenerative. La seconda è che, nell'attuale situazione di riorganizzazione e razionalizzazione della sanità italiana, se si vuole sopravvivere
come strutture operative (e non solo come singoli
professionisti) si deve rivedere la propria pratica,
adattandola alle risorse disponibili.
Una riorganizzazione, dunque, per rispondere a
nuove esigenze con minori risorse. E ritengo che
chiunque di noi preferisca essere soggetto attivo
(che propone sviluppi), piuttosto che passivo (che
subisce tagli), di qualunque ri-organizzazione.
Come più volte esposto, anche dalle colonne di
questo giornale, la nostra riorganizzazione deve
tendere a ridurre il carico delle malattie respiratorie
80 MRM
e delle loro conseguenze sulla comunità attraverso
la creazione di una rete con il territorio, nella quale la UO specialistica pneumologica sia lo snodo.
La rete deve coprire tutta la “filiera”, garantendo la
presenza specialistica sia nell'area della prevenzione primaria (fumo, inquinamento), sia in quella secondaria (diagnosi strumentale precoce) sia infine
nella riabilitazione (riduzione e ritardata insorgenza dell'invalidità).
Se le premesse svolte sono corrette, allora il fumo di
tabacco occupa un posto prioritario, non solo in
prevenzione (la disassuefazione dal fumo è il più
efficace mezzo per ridurre mortalità e morbilità della popolazione, principalmente attraverso la riduzione dei casi di malattie respiratorie e cardiache),
ma anche in terapia e riabilitazione (la disassuefazione dal fumo è la più efficace misura terapeutica,
insieme all'ossigenoterapia, per migliorare la qualità di vita e la sopravvivenza nella BPCO e migliora perfino la sopravvivenza dei malati di tumore
non operabili).
Quindi lo specialista pneumologo dovrebbe attivarsi sul fronte della disassuefazione da subito. E altrettanto dovrebbe attivarsi sui fronti della diagnosi
precoce, integrandosi con i medici di medicina generale e della riabilitazione, oltre che con le strutture distrettuali.
La seconda considerazione riguarda il fatto che si
tratta di un documento dell'ERS, società respiratoria
internazionale che è di riferimento per tutti noi. E il
fatto che questa società abbia inteso istituire un
gruppo di lavoro apposito per la disassuefazione
dal fumo e ne abbia poi pubblicato il lavoro risultante, è un segno dell'importanza dell'argomento.
Anche perché - finalmente - si parla di disassuefazione dal fumo come misura terapeutica, essenziale per l'assistenza ai malati di malattie respiratorie e
si dissipa una volta per tutte l'equivoco del trattamento del fumatore come pratica soltanto preventiva primaria.
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Per tali ragioni, la traduzione italiana delle raccomandazioni ERS è il modo migliore per porre all'ordine del giorno della Pneumologia italiana la necessità di cambiamento.
Con questa traduzione, che fa parte del progetto
ICEPERG ((Implementation of smoking CEssation in
respiratory Patients according to the European
Respiratory society Guidelines) di disseminazione e
implementazione delle raccomandazioni dell'ERS,
già presentato nel precedente numero del notiziario, si mette a disposizione della medicina respiratoria italiana lo stato dell'arte della disassuefazione.
Al tempo stesso, AIMAR prosegue dunque nelle sua
iniziative di formazione e ricerca: mette a disposizione di tutti uno strumento attuale di miglioramento della pratica clinica e pone un altro tassello nel
progetto di ricerca ICEPERG.
Tale progetto è un esempio di iniziativa di formazione e ricerca “sul campo” su un argomento “nuovo”, che coinvolge un centinaio di Colleghi sul territorio nazionale. Caratteristica di tutti i progetti di
AIMAR è di riportare fedelmente i risultati delle ricerche portate avanti, non solo ai soci, ma anche alla comunità scientifica internazionale. È con piacere che
annunciamo a tutti che il prossimo congresso
dell’American Thoracic Society, a San Diego, ha accettato la presentazione di cinque
comunicazioni su altrettanti progetti
istituzionali di formazione e ricerca
della nostra società scientifica.
Ma questi non sono gli unici piani
su cui si svolge l'azione di AIMAR.
Infatti vi sono anche i seminari dedicati alla discussione di argomenti
scientifici più “rarefatti” in ampia
interazione tra esperti internazionali. Sempre nello scorso notiziario,
ci eravamo soffermati sulla descrizione dell'evento EXP-O di
Venezia, dedicato agli aspetti sistemici della BPCO. A primavera a
Stresa ci sarà un altro importante
seminario, appartenente alla stessa
tipologia, dedicato alle patologie di
interesse comune, pneumologico e
otorinolaringoiatrico.
A gennaio, sponsor anche AIMAR,
si sono tenuti il convegno di Bari,
sulla patologia respiratoria da inquinamento ambientale e, a
Verona, il 12° congresso su asma
bronchiale e BPCO, durante il quale c'è stata anche una sessione dedicata alle prospettive future della
medicina respiratoria. A febbraio, si
svolge il convegno regionale trentino su aspetti educazionali del paziente respiratorio cronico.
Ma l'appuntamento più importante
per noi soci AIMAR è quello della
sesta conferenza internazionale sulla gestione e la riabilitazione dell'insufficienza respiratoria cronica e
seconda conferenza italiana sull'approccio multidisciplinare alla medicina respiratoria, che avranno
luogo a Napoli, tra il 4 e il 7 marzo 2009 (Figura qui
sotto).
Oltre al grande interesse scientifico, che nasce dal
numero e dalla qualità degli specialisti internazionali e nazionali coinvolti (il programma è consultabile sul sito AIMAR all'indirizzo web: www.aimarnet.it), l'assise napoletana sarà importante anche
perché verranno dati due annunci: il primo relativo
al primo congresso congiunto AIMAR - capitolo italiano dell'ACCP, che si terrà nella primavera del
2011 e il secondo relativo alla costituzione ufficiale dell'Alleanza per le malattie toraco-polmonari
(ATP) al cui statuto hanno già aderito formalmente
11 società scientifiche oltre ad AIMAR, società che
aveva proposto l'aggregazione (i lettori ne hanno
avuto notizia dalle “Pagine del segretario” sui numeri di marzo e giugno 2007, di Aria, Ambiente e
Salute).
Si tratta di due grandi passi concreti nella direzione
dell'auspicata unità della medicina respiratoria italiana che, speriamo già da Napoli, proceda ulteriormente nel cammino con altre società scientifiche.
Nel frattempo, si sono svolti sul territorio nazionale
numerosi altri eventi di carattere formativo e orga-
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nizzativo, sponsorizzati - o direttamente organizzati - da AIMAR. A dicembre, a Barletta, sulla gestione integrata dell'insufficienza respiratoria progressiva; a san Bonifacio, in provincia di Verona, il quarto incontro di pneumologia in età pediatrica e a San
Giovanni Lupatoto il convegno della sezione regionale veneta di AIMAR dal titolo “Le patologie respiratorie, una sfida per il presente e il futuro”, dedicato agli aspetti interdisciplinari dei percorsi diagnostici e terapeutici in medicina respiratoria.
Ma va segnalato, per il suo particolare interesse e
attualità, il corso avanzato tenuto da AIMAR a
Milano, il 10 e 11 dicembre, avente come argomento la programmazione, la gestione e il controllo dell'unità operativa di pneumologia.
82 MRM
In tal sede, sono state evidenziate nel dettaglio le
problematiche che rendono necessario modificare
l'assetto organizzativo e operativo delle UO di
Pneumologia, che sono state sommariamente descritte nella prima parte di questo rapporto. Inoltre
sono state discusse le possibili soluzioni operative,
che verranno esposte in un articolo scientifico che
comparirà su uno dei prossimi numeri di questa
rivista.
Un altro (piccolo) contributo alla ri-partenza su
nuove basi della pratica clinica pneumologica, che
peraltro non potrà fare a meno della partecipazione
attiva di tutti i soci AIMAR e, in prospettiva, di tutti
gli specialisti italiani.
From the CFC Bulletin / Notiziario CFC
Prosegue su Multidisciplinary Respiratory Medicine, a fronte della collaborazione tra AIMAR e Collegio
Federativo Cardiologia (CFC), la pubblicazione di estratti del bollettino CFC, mensile di informazione e
aggiornamento del Collegio.
email: [email protected]
CUORE E METABOLISMO
RIDUZIONE DEI TASSI DI MORTALITÀ PRECOCE
NEI PAZIENTI DIABETICI DI TIPO 2
Obiettivo dello studio è stato testare l'ipotesi che
una serie di cambiamenti nell'utilizzo dei farmaci
ipolipemizzanti, antipertensivi e ipoglicemizzanti
orali possa essere associata alla riduzione dei tassi
di mortalità precoce nei diabetici di tipo 2. A tale
scopo i ricercatori hanno analizzato i dati di 197
studi clinici condotti in Gran Bretagna. Sono stati
analizzati 48.579 pazienti con diabete di tipo 2 diagnosticato per la prima volta tra il 1996 e il 2006,
tenendo conto di tutte le cause di mortalità e della
somministrazione di farmaci ipolipemizzanti, antipertensivi e ipoglicemizzanti orali.
Dal 1996 al 2006 l'incidenza del diabete di tipo 2 è risultata in aumento, mentre è diminuita nelle donne
l'età media alla diagnosi. In un modello di regressione
multipla aggiustato per età e comorbilità, la prescrizione di statine prima o dopo la diagnosi, la somministrazione di farmaci agenti sul sistema renina-angiotensina prima o dopo la diagnosi e l'assunzione di metformina prima o dopo la diagnosi sono risultate associate ad un minore tasso di mortalità. È molto probabile
che una sempre più ampia diffusione dei controlli di
lipidi, glicemia e pressione arteriosa possa a sua volta
aver contribuito alla recente diminuzione dei tassi di
mortalità precoce sia tra gli uomini sia tra le donne
con diabete di tipo 2. Diabetes Care 2008,31;9:
1761-1766.
STUDIO SIRCA: ASSOCIAZIONE TRA LIVELLI
PLASMATICI DI LEPTINA E CALCIFICAZIONE
CORONARICA
Gli autori hanno valutato l'ipotesi che i livelli plasmatici di adiponectina e di leptina siano associati
indipendentemente, ma in modo opposto, alla calcificazione dell'arteria coronarica, che costituisce
una misura di aterosclerosi subclinica. Inoltre hanno valutato quali, tra i diversi biomarcatori di adi-
RUBRICA
MRM 01-2009_def:Layout 1 24/02/09 10:09 Pagina 83
posità e di resistenza all'insulina, siano più forti
predittori di calcificazione coronarica, oltre ai tradizionali fattori di rischio come la sindrome metabolica e la proteina C reattiva (CRP). A tale scopo sono stati valutati 860 pazienti non diabetici, asintomatici. Dallo studio SIRCA è emerso che, sebbene i
livelli di leptina e di adiponectina siano associati
entrambi a marker metabolici e di infiammazione,
solo la leptina costituisce un significativo predittore
indipendente di calcificazione coronarica.
Journal of American College of Cardiology
2008,52;3:231-236.
PREVENZIONE
ANCHE LE CINESI SOFFRONO PER IL FUMO
PASSIVO
Ulteriori conferme sul ruolo del fumo passivo nello
sviluppo di malattia cardiovascolare anche nella
donna e in Cina. Lo studio “Passive Smoking and
Risk of Peripheral Arterial Disease and Ischemic
Stroke in Chinese Women Who Never Smoked” ha
dimostrato un incremento significativo di incidenza
oltre che di cardiopatia ischemica anche di vasculopatia periferica e di ictus nelle fumatrici passive
rispetto ad un gruppo di controllo non esposto.
http://circ.ahajournals.org/cgi/content/abstract/118/15/1535
SCOMPENSO CARDIACO
NUOVO SCORE PER VALUTARE GLI SCOMPENSATI
I pazienti ricoverati per scompenso cardiaco hanno
un'elevata possibilità di essere riammessi in ospedale, se non sono adeguatamente trattati. Lo studio
propone un algoritmo per stratificare i pazienti dimessi con uno score composto da 19 semplici parametri. Tra i quali: l'età, la creatininemia, le malattie delle vie respiratorie, del fegato e la depressione.
Inoltre: bassi livelli di pressione arteriosa, sodiemia.
Fattori predittivi negativi sono la terapia con statine
o beta bloccanti. Am Heart J 2008;156:662-673.
MRM
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IPOTIROIDISMO E SCOMPENSO CARDIACO
Un nuovo studio di Rodondi N e coll. ha evidenziato che anziani con ipotiroidismo subclinico severo
hanno un rischio raddoppiato rispetto ai soggetti
con tiroide normo-funzionante di sviluppare scompenso cardiaco. Si rende, pertanto, necessario sottoporre a screening i pazienti per ipotiroidismo subclinico e, se riscontrati positivi, trattarli. Rodondi N
et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1152-1159.
L'UTILIZZO DEI BLOCCANTI DEL TNF PUÒ
FAVORIRE LO SCOMPENSO CARDIACO
Dopo i glitazoni un nuovo farmaco utilizzato nel
trattamento dell'artrite reumatoide viene messo sotto accusa per la possibilità di determinare sia l'insorgenza che l'aggravamento dello scompenso cardiaco nei pazienti anziani. È il risultato di una meta-analisi condotta da Soko Setoguchi e coll. di
Boston in uno studio di confronto con il metotrexate che non avrebbe avuto quest'effetto. Am Heart J
2008;156:336-341.
CARDIOPATIA ISCHEMICA
PCI ED ANGINA STABILE
Pubblicati i dati di un trial randomizzato che ha
confrontato gli effetti della PCI rispetto al trattamento farmacologico ottimizzato nell'angina stabile. Il
miglioramento dei sintomi è stato più evidente con
la PCI specie nei soggetti con angina più severa.
Purtroppo il beneficio è durato per un periodo che
andava dai 6 ai 24 mesi. Dopo 36 mesi non si è evidenziata più alcuna differenza statisticamente significativa. N Eng J Med 2008;359:677-687.
COMPENSO GLUCIDICO NEL PAZIENTE CRITICO
Piuttosto sconcertante il risultato di una review e
una meta-analisi di 29 trial randomizzati. Un più
stretto controllo della glicemia nei pazienti diabetici
non migliorerebbe la sopravvivenza e non ridurrebbe il bisogno di nuovi trattamenti dialitici. C'è soltanto una riduzione delle setticemie nei pazienti ricoverati in terapia intensiva. I mancati benefici pare siano
imputabili ai rischi di ipoglicemia che può essere associata ad eventi neurologici che vanno dalle semplici vertigini al coma. JAMA 2008;300:933-944.
IPERTENSIONE
GLI IPERTESI OCCULTI SONO PIÙ A RISCHIO
DEI PRE-IPERTESI
I soggetti con ipertensione “mascherata” hanno un
rischio di eventi cardiovascolari più elevato rispetto
ai soggetti con pre-ipertensione. La corretta e precoce individuazione dell'ipertensione mascherata
nella popolazione dei preipertesi (lo studio ha osservato 591 soggetti per un tempo medio di circa 7
anni) consente di ottenere una migliore statificazione prognostica finalizzata alla costruzione di un'ottimale strategia di prevenzione. A tale scopo è stata associata, alla misurazione clinica, la misurazione domiciliare con apparecchi automatici validati o
le misure giorno-notte registrate mediante il moni84 MRM
toraggio ambulatorio della pressione arteriosa delle
24 ore. Con queste metodiche sono stati considerati veri pre-ipertesi i soggetti con misure domiciliari
al di sotto dei 135/85 mmHg con valori di pressione clinica nel range dell'ipertensione. Am J
Hypertens 2008;21:879-883.
BENEFICI DELLA RIDUZIONE DELLA PRESSIONE
ARTERIOSA NEGLI STUDI ADVANCE,
ONTARGET ED ASCOT
Al 18th Scientific Meeting of the European Society of
Hypertension ed il 22nd Scientific Meeting of the
International Society of Hypertension (ISH) svoltosi
a Berlino, sono stati discussi i nuovi risultati dai sottostudi dei noti trials Action in Diabetes and
Vascular Disease: PreterAx and DiamicroN MR
Controlled Evaluation (ADVANCE) trial, the
ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET),
and the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial (ASCOT). Questi nuovi sottostudi forniscono
ulteriori prove circa il beneficio che può essere atteso se si utilizzano strategie di trattamento più aggressive o di combinazione in ragione della multifattorialità della malattia.
L'ANGOLO DEL POLSO
MAN IS AS OLD AS HIS ARTERIES
Numerosi Autori hanno studiato gli effetti dell'invecchiamento sull'apparato cardiovascolare ed è
ben noto che tali effetti sono accelerati ed accentuati da stati patologici quali l'ipertensione arteriosa, il diabete eccetera. In un articolo uscito sul
“Journal of the American College of Cardiology” del
2007, due Maestri come O'Rourke ed Hashimoto
descrivono i fattori meccanici che entrano in gioco
nel determinismo dell'invecchiamento arterioso, indicano quali sono gli effetti sul cuore, sui grandi vasi, sul microcircolo, suggeriscono come monitorizzare l'invecchiamento arterioso e le misure preventive e terapeutiche da mettere in atto.
NURSING CARDIOLOGICO
CORRELAZIONE TRA CARATTERI DELLA PERSONALITÀ E CORONAROPATIA
Circa 50 anni fa venne introdotta la personalità di
tipo A come fattore predisponente alla coronaropatia. L'entusiasmo della scoperta venne smorzato dai
risultati di un trial pubblicato nel 2002. Oggi sembra che soltanto l'ostilità e la rabbia siano gli aspetti emozionali che mantengano un valore predittivo
per la coronaropatia. Nel 1995 Denollet e coll.
hanno introdotto una terza personalità chiamata D
da 'Distressed' che darebbe un fattore prognostico
negativo nella CAD. J Cardiovasc Med 2008,9:761768.
Tratto da Bollettino CFC, anno 1, numero 6, novembre 2008, pubblicato da Edizioni Internazionali srl,
Div. EDIMES, Pavia.
L'Angolo della Cultura (non solo Medicina...)
A CURA DELLA REDAZIONE
La redazione intende lasciare questo spazio a disposizione per la presentazione di contributi culturali, anche non strettamente inerenti l'area medica. Gli interessati possono pertanto sottoporre alla redazione
qualunque contributo (articolo, poesia, ecc.) che possa essere di interesse per i lettori e/o stimolare una riflessione ed un eventuale dibattito culturale.
RUBRICA
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email: : [email protected]
Nello sguardo dell'amico scopriamo noi stessi
In the eyes of a friend we discover ourself
Francesco Iodice
Già Direttore U.O. s.c. di Fisiopatologia Respiratoria, Ospedale A. Cardarelli, Napoli
e-mail: [email protected]
È singolare che la maggior parte degli uomini
consideri un sentimento nobile come l'Amicizia
come uno scambio di aiuti, una società
di interessi, un commercio, insomma,
da cui sperano di poter guadagnare qualche cosa.
François de La Rochefoucauld, scrittore
Massime
Da quando il bambino esce dalla ristretta cerchia
dei rapporti familiari per cominciare a entrare in
contatto con la società che lo circonda, l'intera esistenza umana è accompagnata - talvolta scandita dalle amicizie: nella scuola e poi sul lavoro, nel
tempo libero e in vacanza, per giovani, adulti e vecchi, per uomini e donne, per single e coniugati, eterosessuali, bisex e gay, gli amici sono una costante
senza la quale sembra di non poter vivere. Eppure,
il nostro tempo è caratterizzato o da solitudine di
massa - ciascuno davanti al suo computer, vittima
di bulimia informatica per non perdere neppure un
frammento di mondo - o da adunate di massa - in
occasione di concerti, o davanti a maxischermi per
le partite di calcio - ma non più dall'Amicizia che è
quel rapporto a due che evita alla solitudine di impazzire e alla gran massa di affogarci.
Oggi “amicizia” è diventata una parola che cataloga amori che non si vogliono svelare, rapporti coniugali resi esangui dalla quotidianità, conoscenze
utili a scambi di favore, relazioni ipocrite che un
giorno potranno rivelarsi vantaggiose. Tutte cose
che nulla hanno a che fare con l'Amicizia che costituisce l'esigenza della nostra anima quando nei
fatti vuole trovare un significato, nel dolore un argine, nella gioia una comunicazione, nella monotonia della ripetizione un lampo di novità.
Tutto ciò - che non è possibile nella solitudine, dove il dolore dilaga e la gioia resta inespressa, e neppure nella gran massa che concede espressione solo all'applauso - si può verificare solo nell'Amicizia
dove la parola fuoriesce dalla “concretezza”, oggi
La litografia “Amicizia, amore e verità”, pubblicata da Currier & Ives
nel 1874.
da tutti invocata ed eretta a valore, che altro non è
che un limitarsi del linguaggio, un controllo delle
parole, uno stare ai fatti, atteggiamento così frequente nelle cosiddette “persone serie”, quelle persone, cioè, realiste e di poche parole a cui non verrebbe mai in mente di chiedere a se stessi: “che ci
faccio qui sulla terra? quali azioni debbo compiere
perché la mia vita sia degna di essere vissuta?”.
Nella solitudine queste domande restano nascoste
mentre in mezzo alla gente sono considerate “pallose” e possono ingenerare qualche sospetto perché
domande troppo cariche di senso. Eppure, l'anima
è proprio di questi quesiti che si nutre: poco realisti
ma carichi di simbolismo.
Gli antichi greci, accanto al singolare ed al plurale,
avevano inventato il “duale” che è lo spazio dell'amicizia, quello spazio cioè dove ogni parola, ancorché di senso eccedente, non viene mai considerata folle dall'amico che con affetto accetta ogni
nostro sconfinamento.
Secondo un'analisi della MSN Messenger, la mesMRM
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L'amicizia si fa “nella fatica, riposo; nella calura, riparo; nel pianto,
conforto” (Umberto Galimberti).
saggeria della Microsoft (in tempi di Internet, l'analista non poteva che appartenere alla rete), ci sono
quattro categorie principali di amici: 1) i “coltivatori”,
coloro che tengono molto agli amici e cercano di
avere incontri molto frequenti; 2) i “potatori”, che
hanno la tendenza a fare amicizia molto in fretta e
a porvi fine altrettanto rapidamente; 3) i “mietitori”,
che hanno una ristretta cerchia di amici fidati che
però frequentano raramente; 4) i “raccoglitori”, che
fanno amicizia facilmente con molte persone, ma
poi non approfondiscono il rapporto. Ciascuno può
provare a riconoscersi in un modello. Sempre secondo il sondaggio, le amicizie migliori seguono di
solito una rigida divisione sessuale: uomini con uomini, donne con donne. Pur essendoci, tuttavia, casi di grande amicizia fra maschi e femmine, preferiamo in questa sede non affrontare questo sentimento diverso dall'amore ma che qualche volta in
amore si trasforma: d'altronde, proprio l'Amicizia è
l'unico sentimento che con l'Amore può gareggiare.
Per la verità, l'Amicizia precede l'Amore non solo
nell'ordine alfabetico ma anche in quello morale, e
dell'Amore, l'Amicizia è la forma più pura e disinteressata. Per capire il carattere disinteressato
dell'Amicizia, è necessario capire anzitutto il carattere interessato dell'Amore. L'Amore è una forma di
associazione a fini più o meno confessabili,
nell'Amicizia invece le parti contraenti non si associano in vista di un fine, bensì per il solo godimento del sentimento di fratellanza. Il carattere interes-
Asterix e Obelix: i due celebri Galli, amici per la pelle,
creati nel 1959 dalla geniale matita di René Goscinny
e Albert Uderzo.
86 MRM
Jack Lemmon e Walter Matthau nella locandina di un loro famoso
film: “The Front Page “ di Billy Wilder (1974).
sato dell'Amore appare nel matrimonio allorché
moglie a marito arrivano all'odio e desiderano vivere lontanissimi uno dall'altra, ma tornano istantaneamente ad unirsi quando qualcosa minaccia le
ragioni “sociali”del loro matrimonio. Che cosa determina questo costante fondo di male nell'Amore?
Forse la disparità fra le parti, che in Amore sembra
condizione indispensabile, mentre condizione indispensabile nell'Amicizia è la parità, onde il detto
del filosofo antico, amicitia inter aequales. Altra ragione fortissima del male nell'Amore è, secondo i
casi, di dominare o di esser dominato; questa seconda condizione riguarda gli uomini che
nell'Amore amano lasciarsi dominare. Ora come
può esserci felicità di purezza se c'è autorità da una
parte e sudditanza dall'altra? Infatti, sia il sottomettere gli altri a sé, come il sentirsi sommessi altrui
contengono in sé i germi della ribellione, dell'odio,
della vendetta. Uno degli amanti può sentirsi in una
posizione particolarmente spiacevole, può avere
cioè la sensazione di essere caduto in una trappola
insidiosa. E su chi legittimamente vendicarsi di questo stato inglorioso, di questo marchio se non sulla
persona stessa che amiamo? Quando la disparità fra
gli amanti sparisce, anche la materia del contendere, la conflittualità fra gli amanti scompare. Noi
camminiamo e, così camminando, attraversiamo la
vita a generazioni separate. La generazione comune è il legame più forte che unisce uomo ad uomo.
Noi amiamo i nostri figli, amiamo i nostri genitori e
continuiamo ad amarli nel ricordo, ma nell'amore
fra generazioni diverse vi è qualcosa di innaturale
e, per quanto velatissimo, qualcosa di mostruoso.
All'amore fra generazioni diverse manca la prima
condizione d'amore, che è la condizione di parità.
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Il sorriso sereno dell'amicizia fra due seniores.
Nell'amore fra generazioni diverse, l'amore è corrotto dalla variante più aspra della lotta di classe,
che è la lotta fra generazione e generazione.
L'amore invece fra uomini di medesima generazione è l'amore più naturale e dunque più libero, più
disinteressato, e più profondo perché amore fra pari; è amore senza invidia e senza gelosia.
Sentimento che non è costretto né alla rinuncia, né
all'ambizione (megalomania, così frequente e così
tormentosa nell'amore). Noi uomini di una medesima generazione, uniti dal legame più forte, coltiviamo la solidarietà più legittima, l'amicizia più
profonda, la vera fratellanza.
I più si giustificano: dove trovare il tempo per coltivare un'amicizia? La mancanza di tempo è un alibi, e quanto poco ne avevamo quando passavamo
le ore a parlare con gli amici: era un bisogno, un'esigenza così forte da anteporre il sonno e lo studio,
la famiglia e il dovere. Non a caso, l'Amicizia è diffusa tra i giovani e in vecchiaia, perché si dispone
di molto tempo.
E che dire di una cultura che concepisce l'amicizia
come “una perdita di tempo”? Non ci prendiamo in
giro: non è il tempo che ci manca, è la capacità di
stare l'uno con l'altro in quella forma intermedia che non è la fusione dell'amore e neppure l'anonimato dei rapporti interpersonali - è la capacità di
muoversi in quella zona di confine tra le prescrizioni della ragione e quegli sprazzi di follia che di continuo attraversano la nostra anima e che solo l'amicizia sa accogliere. Perché nella nostra breve esistenza ci dovremmo privare di questo spazio?
Quale perverso tiranno ci impone di stare ai fatti e
nient'altro che ai fatti? Tra l'anonimato del pubblico
e la solitudine del privato, vogliamo conservare lo
spazio intermedio dell'Amicizia che va assolutamente tutelata perché forse è l'unico spazio che ci
rimane per un residuo di sincerità, una forma di autoriconoscimento, secondo il modulo che Platone
ci indica quando dice: “Se uno, con la parte migliore del suo occhio guarda la parte migliore dell'occhio dell'amico, vede se stesso”. Infatti, nell'amicizia scopriamo noi stessi, l'amico ci fa venire a contatto con la parte migliore di noi, perché il suo
sguardo è lo sguardo dell'altro che indaga il tuo
cuore e lo scruta e, poiché è sincero, non può che
dirti ciò che è male e ciò che è bene per te. A meno che non si diventi per se stesso il maggiore ingombro da evitare, qualcuno con cui non si sa che
rapporti avere, qualcuno da scansare o addirittura
da affogare con le cose da fare - per esempio i viaggi - (quante volte abbiamo sentito da iperattivi e disordinati produttori di stress: “Vado spesso in giro
per il mondo per divertirmi e non pensare!”) per
non trovarsi a tu per tu con questo sconosciuto cioè se stesso - che lo sguardo accogliente dell'amico potrebbe cominciare a raccontare.
“Senza amici, nessuno sceglierebbe di vivere”, scriveva Aristotele duemila e trecento anni orsono. E
Madre Teresa di Calcutta di rincalzo: “Trova il tempo di essere amico: è la strada della felicità”. Parole
che rimangono valide anche agli albori del ventunesimo secolo, nell'era degli sms, delle chatline e
di Internet.
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RUBRICA
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Meeting Calendar
Questa rubrica informa i lettori dei prossimi eventi congressuali, nazionali ed internazionali, nell’ambito
della Medicina Respiratoria; fornisce un recapito a cui rivolgersi per ottenere ulteriori informazioni.
email: [email protected]
WHEN
WHERE
WHAT
WHO TO CONTACT
February 5-6
Napoli
(Italy)
February 5-7
Sitges, Barcelona
(Spain)
Congresso: “Il paziente respiratorio:
dalla clinica alle strategie terapeutiche”II edizione
Fifth Forum on Respiratory Tract Infections
February 9-10
Milano
(Italy)
Maui, Hawaii
(USA)
Agra
(India)
2009
February 15-18
February 18-22
February 19-21
Bari
(Italy)
February 20-21
Albuquerque,
New Mexico
(USA)
Rovereto, TN
(Italy)
February 21
February 27-28
Messina
(Italy)
February 27
Foggia
(Italy)
February 28
Manfredonia, FG
(Italy)
March 4-7
Napoli
(Italy)
March 24-27
Brussels
(Belgium)
Barcelona
(Spain)
Cannizzaro, CT
(Italy)
March 27-28
March 27-28
April 1-4
88 MRM
VII Forum Internazionale: Respiro, funzione vitale
9th Annual Symposium: Current Concepts
in Pulmonary & Critical Care
International Critical Care Congress
and 15th Annual Conference of Indian Society
of Critical Care Medicine
CardioPneumo AIMEF 2009 6° Congresso Nazionale - 4th International
Conference on Cardiovascular and Respiratory
Disease in Family Medicine
2009 New Mexico Thoracic Society Symposium:
Update on Respiratory Tract Infections
Convegno Regionale in Pneumologia.
Aspetti Educazionali del Paziente Respiratorio
Cronico
Congresso: Il Management delle Patologie
Respiratorie: dalla prevenzione al trattamento
nella pneumologia del prossimo futuro
Convegno: “Appropriatezza di impiego
degli antibiotici nelle infezioni
delle vie respiratorie”
Convegno: “Appropriatezza di impiego
degli antibiotici nelle infezioni
delle vie respiratorie”
Pulmonary Advances “VI International Conference
on Management & Rehabilitation
of Chronic Respiratory Failure” and “II Italian
Conference on a Multidisciplinary Approach
to Respiratory Medicine”
29th International Symposium on Intensive Care
and Emergency Medicine
12th International Conference
on Home Mechanical Ventilation
Problemi Aperti in Medicina Respiratoria:
Confronto con gli esperti. Seconda edizione
Stresa, NO (Italy) Inflammation and infection in upper
and lower respiratory tract:
Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar
= evento AIMAR
iDea Congress, Roma
[email protected]
www.ideacpa.com
Publi Creations - Aim
www.aim-internationalgroup.com/
2009/respinf
Academy
www.academy-congressi.it
[email protected]
www.ala-hawaii.org/test_new.asp
www.criticare2009.org
Acmesi, Bari
www.acmesi.net
www.cardiopneumoaimef.it
Judy Holcopmbe
(505) 899-1254
[email protected]
Elsevier, Milano
[email protected]
www.elsevier.it
Aim, Milano
www.aimgroup.it
Meeting Planner, Bari
www.meeting-planner.it
Meeting Planner, Bari
www.meeting-planner.it
www.effetti.it
www.makevent.it
www.intensive.org
www.jivd-france.com
iDea Congress, Roma
[email protected]
www.ideacpa.com
[email protected]
www.aimarnet.it
= evento patrocinato da AIMAR
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WHEN
WHERE
WHAT
WHO TO CONTACT
April 2-4
Stresa, NO (Italy)
3rd European Respiratory Care Association
Congress
April 23-25
Philadelphia, PA
(USA)
San Diego, CA
(USA)
Vieste, FG
(Italy)
Pollenzo, CN
(Italy)
Vienna
(Austria)
Ravenna
(Italy)
Scientific Meeting: “Internal Medicine 2009”
Victory Project Congressi, Milano
[email protected]
www.victoryproject.it
www.acponline.org
ATS 2009 International Conference
[email protected].
May 15-20
May 29-30
June 6
September 12-16
September 20
December 2-5
Milano
(Italy)
December 6-10
Buenos Aires
(Argentina)
= evento AIMAR
Convegno: “Giornate pneumologiche garganiche” Meeting Planner, Bari
www.meeting-planner.it
Convegno: Riabilitazione nelle Malattie
Granda Esprit Convegni, Cuneo
Cardio-Polmonari Croniche
[email protected]
European Respiratory Society ERS, Lausanne (Switzerland)
Annual Congress 2009
www.ersnet.org
Convegno: “Rinite ed Asma”
Mael Impruneta (Fi)
+39 055 2373684
[email protected]
X Congresso UIP - XL Congresso Nazionale AIPO iDea Congress, Roma
Certezze Scientifiche e Criticità Organizzative
[email protected]
in Pneumologia
www.ideacpa.com
XXI World Allergy Congress
Ana Juan Congress, Buenos Aires
www.anajuan.com
= evento patrocinato da AIMAR
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Cara/o Collega,
il Consiglio Direttivo di AIMAR mi ha incaricato qualche tempo fa di curare l'organizzazione di un sistema assembleare interno
all'Associazione, analogamente a quanto già presente in altre Società Scientifiche nazionali ed internazionali (ad esempio
European Respiratory Society).
Nell’accingermi al lavoro ho rilevato che circa il 40% degli iscritti non ha dichiarato la propria attività corrente e questo elemento
è imprescindibile da un tentativo di costituire Assemblee con caratteristiche dottrinali e pratiche soddisfacenti.
Poiché la nostra Associazione è largamente multidisciplinare appare fondamentale inquadrare al meglio il “corpus” societario prima di formulare delle proposte che dovrebbero per quanto possibile venire incontro alle attese.
Chiederei pertanto a tutti i soci di rispondere a questo breve e semplice questionario al fine di impostare i passi successivi
prima di sottoporli al vaglio del Consiglio Direttivo.
Un cordiale saluto
Lucio Casali
Coordinatore delle Aree Scientifiche e di Ricerca
Da restituire alla segreteria AIMAR Fax +39 0322 869737
QUESTIONARIO INFORMATIVO
Cognome e Nome: ______________________________________________________________________________________________________________
Età:____________________________________________________________________________________________________Sesso: ___________________
via:_______________________________________n: __________cap: ____________città: _________________prov:_______________________
e-mail: ________________________________________________ telefono ___________________________________________________________
Anno di laurea: __________________________________________________________________________________________________________________
Titolo e anno delle specializzazioni conseguite (possibilmente in ordine cronologico):
1) ________________________________________________________________________________________________________________________________
2) ________________________________________________________________________________________________________________________________
3) ________________________________________________________________________________________________________________________________
4) ________________________________________________________________________________________________________________________________
5) ________________________________________________________________________________________________________________________________
Quale di queste specialità viene esercitata quotidianamente?
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In quale delle seguenti categorie collochi la tua attività?
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o
o
o
o
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Università
Ospedale
Territorio
Medico di Medicina Generale
Specialista convenzionato
Sanità Pubblica
Altro (specificare): _____________________________________________________________________________________________________________
N.B. è possibile indicare più di una categoria (ad es. Università + Ospedale)
Oltre alla tua attività corrente svolgi anche ricerca?
o
o
o
o
SI
NO
Saltuariamente
In caso affermativo, in quale campo?
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Come vorresti sviluppare in futuro la vita di un’Associazione come AIMAR?
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