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Atti del 34° Congresso Nazionale
Catania, 5-7 aprile 2011
Proceedings of the 34 th National Congress
Catania, 5-7 April 2011
n° 144
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11
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Bollettino Lega Italiana
contro l’Epilessia
RESPONSABILE
Roberto Michelucci
DIRETTORE EDITORIALE
Maria Paola Canevini
Via A. Di Rudinì, 8
20142 Milano
Tel. 02 81844201
Fax 02 50323159
E-mail: [email protected]
COMITATO SCIENTIFICO
Francesca Beccaria
Antonio Gambardella
Oriano Mecarelli
Dario Pruna
Guido Rubboli
Laura Tassi
REDAZIONE
[email protected]
ASSOCIATO
UNIONE DELLA STAMPA
PERIODICA ITALIANA
Lega Italiana contro l’Epilessia
Maggio 2012 – Bollettino n° 144
Autorizzazione del tribunale di Milano n°196 dell’1-5-73
Presentazione
Cari Colleghi,
con vero piacere introduco il volume degli atti del 34° Congresso LICE tenutosi a Catania
nell’aprile dello scorso anno.
È stato un congresso più breve e sintetico, con un solo tema programmato oltre al giorno dedicato
alle comunicazioni e contributi a tema libero. Il numero di partecipanti è andato oltre le aspettative
e si è voluto salvaguardare il fattore aggiunto dei giovani che appartengono alle nostre scuole e che
rappresentano l’investimento più significativo e proficuo per la continuazione dell’epilettologia italiana.
Sono stati seguiti con particolare attenzione tutti gli eventi scientifici, dai due simposi satellite
allo svolgersi del continuum di aspetti clinici, neurofisiologici e terapeutici sullo stato di male non
convulsivo, alla partecipazione corale dei gruppi itineranti nella discussione dei contributi a tema
e a tema libero che rappresentano il cuore dei nostri congressi per la vivacità ed attualità delle proposte
scientifiche. Il volume degli atti riguarda in particolare questa specifica disamina di contributi,
dalle speculazioni scientifiche delle scienze di base anatomiche biochimiche e farmacologiche,
alle casistiche cliniche valutate in termini sia trasversali che longitudinalmente, con il nuovo proporsi
alla ribalta del più giovane che inizia ad alimentare le problematiche epilettologiche
ai più anziani di noi che con piacere mettiamo in discussione certezze precedenti per avvinarci
ad altre ipotesi. Questi atti documentano e rappresentano la tipica vivacità intellettuale dei nostri centri,
delle diverse scuole sparse sul territorio e le peculiarità delle diverse branche di pertinenza che identificano
una specifica sintonia nella diversità di vedute di neurologi, neuropsichiatri infantili, neurochirurghi,
psichiatri e psicologi. Il tema sullo stato non convulsivo ha riscosso particolari consensi ed acceso vari
dibattiti per l’attualità dell’argomento e per i molteplici risvolti clinico-terapeutici ed anche su tale
argomento vi sono stati significativi contributi scientifici.
Con la speranza che il volume oltre che per la valenza scientifica faccia ben ricordare l’esperienza
del soggiorno a Catania con una maggiore conoscenza del suo Etna e del suo barocco.
Cordialmente
Roberto Biondi
3
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Abbreviazioni
Abbreviazioni generiche
Anni
aa
Autori
AA
Crisi tonico-cloniche generalizzate
CTCG
Destra
dx
Dipartimento d’emergenza e accettazione
DEA
Due volte al giorno (bis in die)
b.i.d.
Elettroencefalogramma
EEG
Epilessia a tipo di mioclonie palpebrali
con assenze
EMA
Epilessia benigna con punte centro temporali BECTS
Epilessia con punte-onda continue
durante il sonno lento
ESES
Epilessia del lobo frontale
ELF
Epilessia del lobo temporale
ELT
Epilessia mioclonica giovanile
EMG
Esame obiettivo neurologico
EON
Farmaci antiepilettici
FAE
Femmina
F
Figura
Fig.
Iperpnea
HPN
Maschio
M
Mesi
m
Paralisi cerebrale infantile
PCI
Paziente
pz
Per via endovenosa
ev
Piccolo male assenza
PMA
Polipunte-onda
PPO
Pronto soccorso
PS
Punta/punte-onda
PO
Punte/punta
P
Quoziente Intellettivo
QI
Risonanza magnetica
RM
Scariche epilettiformi periodiche lateralizzate PLEDs
Sclerosi multipla
SM
Sindrome
S.
Sinistra
sx
Sistema sanitario nazionale
SSN
Spasmi infantili
SI
Stato di punta onda continua nel sonno
POCS
Stato epilettico
SE
Stato epilettico convulsivo
SEC
Stato epilettico non convulsivo
SENC
Stimolazione Luminosa Intermittente
SLI
Tabella
Tab.
Tomografia computerizzata
TC
Tomografia computerizzata ad emissione
di fotoni singoli
SPECT
Tomografia computerizzata ad emissione
di positroni
PET
Tre volte al giorno (ter in die)
t.i.d.
Unità di terapia intensiva
UTI
Abbreviazioni terapie anti-epilettiche
ACTH ACTH o altri cortisonici
AZM Acetazolamide
BDZ Benzodiazepine
CBZ Carbamazepina
CLB Clobazam
CZP Clonazepam
DZP Diazepam
ESM Etosuccimide
FLB Felbamato
GBP Gabapentin
GVGVigabatrin
LEV Levetiracetam
LTG Lamotrigina
NZP Nitrazepam
OXC Oxcarbazepina
PB Fenobarbital
PHT Fenitoina
PRG Pregabalin
PRM Primidone
TGB Tiagabina
TPM Topiramato
VPAValproato
ZNS Zonisamide
4
Indice
Atti del 34° Congresso Nazionale
Comunicazioni orali
CLINICA ADULTI
L’esperienza emozionale in pazienti con epilessia temporale mesiale
Emotional experience in mesial temporal lobe epilepsy patients
11
A. Bonora, F. Benuzzi, S. Tocchini, G. Monti, L. Mirandola, M. Pugnaghi, P. Nichelli, S. Meletti
Sudep: la familiarità per cardiopatia è un fattore predittivo?
SUDEP: is family history of cardiopathy predictive?
14
G. Pontrelli, T. Francavilla, P. Striano, M. Ladogana, N. Pietrafusa, G. Boero, C. A. Tassinari, P. Lamberti, A. La Neve
Morte improvvisa per infarto miocardico dopo crisi epilettica in paziente
con encefalite limbica: risultati autoptici
Sudep after epileptic seizure in limbic encephalitis
caused by acute myocardial ischemia: autopsy results
18
R. Rizzi, R. Zucco, A. Bernardi, E. Ghidoni, N. Marcello, G. De Berti, M. Ragazzi, G. Gardini, P. Parchi
Variante atonica del mioclono di Fejerman:
una rara forma di MPNE pericolosamente inquadrata come epilessia
Atonia or negative myoclonus: a rare nonepileptic paroxysmal motor movement
dangerously diagnosed as epilepsy
24
B. Frassine, F. Beccaria, S. Cagdas, A. Montagnini, C. Peruzzi, G. Capovilla
Esiti a lungo termine dell’epilessia assenze con esordio nei primi tre anni di vita
Long term outcome of early onset absence epilepsy
26
S. Matricardi, C. Olivieri, A. Verrotti, S. Agostinelli, G. Coppola, P. Parisi, S. Grosso,
A. Spalice, N. Zamponi, E. Franzoni, P. Iannetti, F. Chiarelli, P. Curatolo
Esordio di crisi epilettiche in soggetto con deficit di succinico semialdeide deidrogenasi:
evoluzione naturale della malattia o effetto di un’encefalopatia acuta?
Seizures’ onset in patient with succinic – semialdehyde dehydrogenase deficiency:
natural history of disease or effect of acute encephalopaty?
30
E. Vanadia, R. Pitino, P. Glorioso, E. Trapolino, D. Buffa, F. Vanadia
Livello di occupazione lavorativa in pazienti affetti da epilessia
seguiti presso un centro di terzo livello
Employment rate in patients with epilepsy followed by a tertiary epilepsy centre
G. Boero, G. Pontrelli, T. Francavilla, M. Ladogana, N. Pietrafusa, V. Durante V., P. Lamberti,
M. Bitetto, P. Mogavero, A. Di Gennaro, A. La Neve
5
35
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Movimenti periodici agli arti inferiori durante sonno (PLMs) ed epilessia:
associazione o comorbidità?
Periodic Leg Movements During Sleep (PLMs)and Epilepsy: association or comorbidity?
38
I. Pappalardo, V. Sofia, G. Vitale, P. Magnano San Lio, V. Lingenti, L. Giuliano, C. Sueri, M. Zappia
Diagnosi differenziale degli episodi notturni di sonnambulismo “complesso”
Differential diagnosis of “complex” sleep walking episodes
43
R. Silvestri, I. Aricò, L. Campolo, G. Mento
Poster
LO STATO EPILETTICO NON CONVULSIVO (SENC)
Possibile correlazione tra l’età d’esordio e lo stato di male autonomico
nella sindrome di Panayiotopoulos: studio retrospettivo su una casistica di 36 pazienti
Possible correlation between the age of onset and the autonomic condition of illness
in the Panayiotopoulos syndrome: a retrospective study of 36 patients’ case histories
49
M.E. Piras, G. Nieddu, B. Salis, D.M. Simula, G. Luzzu, M. Tondi, S. Casellato
Sindrome di Landau-Kleffner: evoluzione clinica e
neuropsicologica di due casi ad insorgenza in età scolare
Landau-kleffner syndrome: clinical and neuropsychological description
of two cases with onset in school age
53
G.Prato, M.M. Mancardi, F. Battaglia, M.S. Vari, P. Striano, M. Pezzella, E. Veneselli, M.G. Baglietto
Stato non convulsivo focale in bambina affetta da epilessia temporale
56
e disturbi psicocomportamentali
Non convulsive status epilepticus in a child with temporal lobe epilepsy and psychiatric disorders
N. Zanotta, R. Epifanio, C. Zucca
Severa epilessia farmaco-resistente con crisi prolungate in paziente con duplicazione in 14q12
Severe drug resistant epilepsy with prolonged seizures in a patient with duplication in 14q12
58
F. Deleo, G. Didato, G. Battaglia, R. Spreafico, F. Villani
Stato di male non convulsivo in paziente con crisi
fotosensitive autoindotte ed encefalopatia epilettica
Nonconvulsive status epilepticus in a patient with
self-induced seizures and epileptic encephalopathy
61
L. Paziente, F. Caramella, A. D’Alia, F. Consolo, G. Santangelo, D. Pandolfo, F. Vanadia
Crisi epilettiche focali non convulsive di lunga durata durante
disassuefazione farmacologica per dipendenza cronica da BDZ
Focal non-convulsive seizures during detoxification for benzodiazepine abuse
64
F. Brigo, A. Albiero, M. Storti, F. Lugoboni, A. Fiaschi, L.G. Bongiovanni
l’EEG nello stato epilettico non convulsivo in unità di terapia intensiva
Eeg in nonconvulsive status epilepticus on the intensive care unit
G. De Maria, G. Perone, B. Guarneri, L. Antonini
6
67
INDICE
SIRPIDs (Stimulus-Induced Rhythmic, Periodic, or Ictal Discharges):
un pattern EEG controverso. Descrizione di un caso
SIRPIDs (Stimulus-Induced Rhythmic, Periodic, or Ictal
Discharges): a controversial EEG pattern. A case report
71
E. Fallica, C. Tamborino, V. Govoni, E. Cesnik, F. Preda, A. Pacia, VC. Monetti
Stato di male epilettico non convulsivo sintomatico di encefalopatia posteriore reversibile
Non convulsive status epilepcticus symptomatic of posterior reversible encephalopathy syndrome
76
A. La Licata, F. Pizzo, B. Chiocchetti, F. Pescini, D. Gadda, E. Rosati, M. Paganini
Epilessie farmaco-resistenti in pazienti con prima crisi in adolescenza
o in età adulta: uno studio prospettico di coorte
Drug-resistant epilepsy after a first unprovoked seizure
in adolescence and adulthood: a prospective cohort study
79
G. Monti, G. Giovannini, M. Pugnaghi, L. Mirandola, P. Nichelli, S. Meletti
Stato di male non convulsivo a ricorrenza settimanale: caso clinico
Weekly recurring non convulsive status epilepticus: a clinical case
82
L. Giuliano, V. Sofia, P. Magnano San Lio, V. Lingenti, A. Garifoli, A. Di Stefano, R. Biondi, M. Zappia
Afasia prolungata: descrizione di un caso clinico
Prolonged aphasia: a case report
86
F. Pizzo, E. Rosati, B. Chiocchetti, A. La Licata, M. Moretti, S. Chiti, F. Pescini, M. Paganini
L’emicrania come unico sintomo di uno stato di male epilettico non convulsivo
Migraine as symptom of nonconvulsive status epilepticus
90
V. Belcastro, P. Striano, M. Arnaboldi, K. Parpaiola, P. Parisi
CLINICA ADULTI
Crisi epilettiche e psicosi indotte dall’associazione di gamma-idrossibutirrato
(GHB) ed acido valproico
Gamma-hydroxybutyric acid - induced psychosis and seizures
92
M. Saladini, V. Manfioli, A. Cagnin
Cardiomiopatia Takotsubo indotta da crisi epilettica. Descrizione di un caso
Takotsubo cardiomyopathy induced by partial seizure. Case report
95
P. Benna, E. Montalenti, R. Colonna
Epilessia generalizzata sintomatica in due fratelli con fenotipo Bardet-Biedl-like
Symptomatic generalized epilepsy in two brothers with phenotype Bardet-Biedl syndrome-like
97
C. Ciampa, A. Coppola, L. Del Gaudio, L. Santulli, M. Pezzella, F. Zara, P. Striano, S. Striano
Peri-ictal drinking water: descrizione di due casi
Peri-ictal drinking water: description of two cases
101
V. Durante, A. La Neve, T. Francavilla, G. Pontrelli, N. Pietrafusa, S. Internò, A. Tinelli, M. Prontera, V. Internò, G. Boero
Caratteristiche neuropsichiatriche dei pazienti con crisi autoindotte da stimoli visivi
Neuropsychiatric features in patients withvisually self-induced seizures
A.M. Bonanni, L. Nunziata, A. Mittica, M. Brinciotti, M. Matricardi
7
104
INDICE
La gestione delle emozioni dei soggetti con epilessia
The emotions management of patients with epilepsy
107
G. Gangemi, L. Messina, I. Pappalardo, C. Sueri, L. Giuliano, A. Garifoli, G. Lo Castro, V. Sofia
Conoscenza, false credenze e pregiudizi riguardo l’epilessia
110
in un campione di popolazione giovanile
Knowledge, misconceptions and prejudices concerning epilepsy in a high school students sample
S.Tonini, P.G. Garofalo, C. Durisotti, E. Marotti
Alterazioni parossistiche EEG e disturbo misto del linguaggio. Descrizione di un caso clinico 119
EEG Paroxysmal alterations and mixed speech and language disorder. Description of a clinical case
C. Impallomeni, A. Saporito, G. Burrascano, A. Guarnera, N. Alosi, M.G. Figura, G. Tortorella
Studio video-poligrafico nella sindrome delle assenze con mioclonie periorali
Ictal video-polygraphic features of perioral myoclonia with absences
122
M. Trivisano, G. d’Orsi, M.G. Pascarella, E. Carapelle, R. Grasso, V. Demaio, L.M. Specchio
Studio pilota “placebo-controlled” e “cross-over” per valutare sicurezza
ed efficacia della alfa-lattoalbumina in pazienti con mioclono cronico
A pilot randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial
of the whey protein alfa-lactoalbumin in chronic cortical myoclonus
125
M. Pezzella, L. Errichiello, L. Santulli, G. Giudizioso, A. Ferrari, G. Prato, S. Vari,
M. M. Mancardi, M.G. Baglietto, S. Striano, P. Mainardi, P. Striano
Efficacia delle lenti Z1 blu cobalto sulla risposta fotoparossistica
di 3° e 4° grado: casistica di 66 pazienti
Efficacy of the cobalt blue Z1 lenses on the 3rd and 4th grade
photoparoxysmal response: case study of 66 patients
128
G. Nieddu, M.E. Piras, B. Salis, D.M. Simula, G. Luzzu, M. Tondi, S. Casellato
Sindromi epilettiche e crisi riflesse da stimoli visivi
Epileptic syndromes and visually induced reflex seizures
133
L. Nunziata, A. M. Bonanni, M. Brinciotti, A. Mittica, M. Matricardi
Ciliopatia come ipotesi etiopatogenetica di “lissencefalia”: descrizione di un caso clinico
Ciliopathy as etiopathogenetic hypothesis of “lissencephaly”: description of a clinical case
137
B. Salis, M.E. Piras, G. Nieddu, D.M. Simula, M. Pezzella, P. Striano, M.Tondi, S. Casellato
Assenze tipiche e crisi focali: un continuum?
Un caso di epilessia-assenza associata a crisi parziali semplici
Typical absence seizures and focal seizures: a continuum?
A case of childhood absence epilepsy associated with simple partial seizures
142
D. Serino, G. Mazzotta
Malrotazione dell’ippocampo: presentazione di un caso di difficile inquadramento
Hippocampal malrotation (HIMAL): presentation of an unclear case
L. Siri, A. Cohen, P. Tortori Donati, R. Gaggero
8
145
INDICE
Difficoltà di inquadramento sindromico di una epilessia focale
non sintomatica con punte-onda occipitali
Non symptomatic focal epilepsy with occipital spikes and waves:
troubles in syndromic classification
149
S. Conti, M. Santucci, A. Posar, L. Alvisi, P. Tinuper
Epilessia parziale sintomatica e patologia vascolare acuta:
descrizione di una casistica in età pediatrica
Partial symptomatic epilepsy and acute vascular disease: a pediatric series
154
R.Vittorini, C. Davico, F. Torta, M. Valerio, E. Rainò, B. Bassi, M. Agostini, P. Saracco, G. Capizzi
GENETICA - MDB - MALFORMAZIONI - NEUROFISIOLOGIA - SONNO
Encefalopatia epilettica da duplicazione 17p11.2: due pazienti con variante
della sindrome di Potocki-Lupski o una nuova entità sindromica?
Epileptic encephalopathy with 17p11.2 duplication: two patients with a variant
of Potocki-Lupski syndrome or a new clinical entity?
160
M. Asunis, A. Nucaro, F. Madeddu, M. C. Serci, C. Cianchetti, D. Pruna
Sindrome da delezione del 22q13.3: un caso associato ad epilessia farmacoresistente
22q13.3 deletion syndrome: a case with severe phenotype and drug-resistant epilepsy
164
S. Cappanera, C. Passamonti, E. Cesaroni, N. Zamponi
Soglia epilettogena e leptina nei ratti Wistar in dieta chetogena
Seizure threshold and leptin in Wistar rats in the ketogenic diet
166
A. D’Aniello, D. Fortunato, T. Messana, C.D. Rippa, A. Pascotto, G. Coppola
“Tripla corteccia” e agenesia del corpo calloso
associate a delezione del cromosoma Xq22.3
“Triple cortex” and corpus callosum agenesis
associated with a deletion on chromosome Xq22.3
171
J. Galli, L. Pinelli, P. Accorsi, P. Finelli, A. Tiberti, L. Tassi, L. Giordano
Epilessia generalizzata idiopatica con stati di male mioclonici palpebrali
e duplicazione 7q31 coinvolgente kcnd2
Idiopathic generalized epilepsy with eyelid myoclonic status
and 7q31 duplication involving kcnd2 gene
173
L. Santulli, A. Coppola, M. Pezzella, R. Paravidino, L. Del Gaudio, C. Ciampa, S. Striano, F. Zara, P. Striano
Cromosoma 17 ad anello ed epilessia: report di due fratelli con fenotipo clinico discordante
Ring chromosome 17 and epilepsy: report of two brothers with different fenotype
176
C. Serpino, T. Francavilla, A. La Neve, M. Pezzella, N. Pietrafusa, V. Durante, G. Pontrelli,
T. Lisi, M. Ladogana, P. Lamberti, G. Boero, P. Striano
Mutazione gene ATRX causa di ritardo mentale ed epilessia? Descrizione di due fratelli
179
Is ATRX gene mutation a cause of mental retardation and epilepsy? Description of two brothers
M.S. Vari, M.M. Mancardi, S. Janis, G. Prato, M. Di Rocco, M. Viri, E. Veneselli,
A. Consales, F. Zara, M. Pezzella, P. Striano, M.G. Baglietto
9
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Analisi computerizzata dell’Eeg in pazienti affetti da epilessia correlata
a neoplasia cerebrale in terapia in add-on con lacosamide: valutazione preliminare
Quantitative Eeg in patients with brain tumor-related epilepsy treated
with lacosamideas add-on: preliminary data
181
M. Maschio, M. Mingoia, L. Dinapoli, G. Petreri, F. Sperati, P. Muti
Disturbi respiratori nel sonno in pazienti pediatrici con encefalopatie epilettiche catastrofiche
Sleep-related breathing disorders in children with catastrophic epileptic encephalopathy
183
T. Messana, A.M. Gaeta, G. Fiorentino, A. D’Aniello, R.Santalucia, A. Torino, A. Montesanto, A. Verrotti, G. Coppola
Ruolo dell’EEG pre- e postprandiale nella diagnosi di Glut 1-ds
The role of pre and post prandial EEG recordings in diagnosing Glut 1-ds
186
C. Sueri, V. Sofia, I. Pappalardo, P. Magnano San Lio, S. Lo Fermo, C. Giliberto, R. Barone, M. Zappia
Disfunzioni sessuali, farmaci antiepilettici e profilo ormonale sierico
negli uomini affetti da epilessia
Sexual disfunctions, antiepileptic drugs, blood hormonal profile in epileptic men
190
L. Urso, L. Zummo, D. Urso, C. Pavone, O. Daniele
TERAPIA FARMACOLOGICA
Lacosamide come antiepilettico in add-on in pazienti affetti
195
da epilessia secondaria a tumore cerebrale
Add-on lacosamide in brain tumor-related epilepsy. Preliminary report: efficacy and tolerability
L. Dinapoli, M. Maschio, M. Mingoia, F. Sperati, A. Fabi, A. Pace, Petreri G, P. Muti
Lacosamide: tollerabilità ed efficacia nelle prime esperienze di utilizzo nella pratica clinica
Lacosamide: tolerability and efficacy in early experiences of use in clinical practice
198
M.S. Ferrara, G. d’Orsi, M. Trivisano, M.G. Pascarella, E. Carapelle, R. Grasso, L. M. Specchio
Efficacia e tollerabilità a lungo termine della Rufinamide
nelle encefalopatie epilettiche
Safety and efficacy of Rufinamide in patients with epileptic encephalopathy
and long-term follow-up
202
F. Madeddu, M. Asunis, M. Celeste Serci, S. Cossu, D. Pruna
La dieta a basso indice glicemico (LGIT) in bambini e adolescenti
con epilessia farmaco-resistente: prima esperienza italiana
Low glycemic index diet (LGIT) in children and young adults with refractory epilepsy:
first Italian experience
205
C.D. Rippa, A. D’Aniello, F. Di Pasquale, D. Fortunato, F. Operto, A. Pascotto, G. Coppola
Lacosamide orale in un caso di stato di male afasico
con punta-onda continua dell’adulto
Oral Lacosamide as treatment option in a case of aphasic status epilepticus
with continuous spike-and-wave discharges of the adult
L. Mirandola, G. Monti, A. Bonora, M. Pugnaghi, F. Benuzzi, G. Vinceti, M. Zucchelli, P. Nichelli, S. Meletti
10
208
L’esperienza emozionale in pazienti
con epilessia temporale mesiale
Emotional experience in mesial temporal lobe
epilepsy patients
A. Bonora, F. Benuzzi, S. Tocchini, G. Monti, L. Mirandola, M. Pugnaghi, P. Nichelli, S. Meletti
Dipartimento Integrato di Neuroscienze, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena
Summary
emotion and emotional prosody recognition tasks,
whereas no correlation was found between subjective
measures of fear, anger, disgust and the recognition of
these emotions in the visual and auditory domain.
These preliminary data suggest the existence of a
supramodal system for recognizing fundamental emotions and that the neuronal systems involved in the
recognition of the visual and prosodic expression of
emotion may not be necessary for the subjective experience.
Defective social abilities have been observed in patients
with Mesial Temporal Lobe Epilepsy and Hippocampal
Sclerosis (MTLE), particularly in facial expression recognition of negative emotions1-3.The aim of this study was
to test the existence of a supramodal system for recognizing signals of fundamental emotions and whether
these abilities are linked to the experience of the same
emotions. A group of MTLE patients has performed two
different tasks: 1) emotions recognition from facial expressions and prosody of five basic emotions (happiness,
fear, disgust, anger and sadness); 2) evaluation of subjective experience of emotions of fear, anger and disgust.
The results show a significant correlation between facial
Key words: temporal lobe epilepsy and hippocampal
sclerosis, basic emotion, facial expression, prosody, emotional experience.
Introduzione
differenti rispetto a quelli implicati nell’esperienza soggettiva delle emozioni.
L’Epilessia Temporo-Mesiale (ETM) con Sclerosi Ippocampale può essere associata a significative alterazioni delle
abilità di riconoscimento delle emozioni, sia quando esse
siano comunicate attraverso l’espressione facciale1,2 che attraverso la prosodia3. Data l’esiguità di dati disponibili in
letteratura che descrivano l’esperienza emozionale in questi pazienti, il presente lavoro ha lo scopo di valutare in
un gruppo di pazienti con ETM se le abilità di riconoscimento delle emozioni abbiano substrati neuroanatomici
Materiali e metodi
Lo studio è stato condotto su due campioni di soggetti:
35 pazienti (13 maschi e 22 femmine) affetti da Epilessia
Temporale Mesiale (di cui 31 con Sclerosi Ippocampale)
ed un gruppo di controllo costituito da 16 soggetti (7 maschi e 9 femmine) privi di patologie neurologiche o psichiatriche. L’età media dei pazienti era di 47 anni (± 12
11
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
PAURA
140
120
IP-F
100
80
R2 = 0,002
60
40
20
0
10
20
30
40
50
60
70
90
80
100
% Riconoscimento
Fig. 1 - Correlazione tra la percentuale di corretto riconoscimento della paura (sia dall’espressione facciale che dalla prosodia)
e le risposte date dai soggetti all’Inventario delle Paure.
DISGUSTO
100
DS-R
80
60
40
R2 = 0,1367
20
0
20
30
40
50
60
70
90
80
100
% Riconoscimento
Fig. 2 - Correlazione tra la percentuale di corretto riconoscimento del disgusto (sia dall’espressione facciale che dalla prosodia)
e le risposte date dai soggetti al Disgust Sensitivity Scale-Revised.
RABBIA
100
NAI
80
60
40
R2 = 0,0278
20
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% Riconoscimento
Fig. 3 - Correlazione tra la percentuale di corretto riconoscimento della paura (sia dall’espressione facciale che dalla prosodia)
e le risposte date dai soggetti al Novaco Anger Inventory
12
L’ESPERIENZA EMOZIONALE IN PAZIENTI CON EPILESSIA TEMPORALE MESIALE
Infine, abbiamo analizzato la correlazione tra il punteggio
QOLIE-31 e l’esperienza soggettiva di rabbia, paura e disgusto.
d.s.), mentre quella dei soggetti di controllo era di 51 anni
(±6 d.s.); la scolarità media dei pazienti era di 9 anni (± 3
d.s.), mentre quella dei soggetti di controllo di 8 anni (±1
d.s.). Ai soggetti sono stati somministrati test di controllo
(il Beck Depression Inventory ed il Maudsley Obssessive
Compulsive Questionnaire) al fine di escludere una sintomatologia psichiatrica, responsabile secondo dati di letteratura di un’alterazione nel riconoscimento delle espressioni di tristezza e del disgusto.
I soggetti sono quindi stati sottoposti a due compiti di riconoscimento delle emozioni: dalle espressioni facciali e
dalla prosodia emozionale. Al soggetto era richiesto di riconoscere l’emozione, comunicata dal volto o dalla prosodia, scegliendo tra cinque etichette verbali che rappresentavano le cinque emozioni di base (felicità, tristezza,
rabbia, paura, disgusto). È stata inoltre indagata l’esperienza
emozionale di tre emozioni di base (paura disgusto e rabbia) attraverso la compilazione di questionari auto-somministrati specifici per ognuna delle tre emozioni indagate:
rispettivamente l’Inventario delle Paure versione ridotta4,
la Disgust Sensitivity Scale-Revised5 ed il Novaco Anger
Inventory6. Infine, ai soggetti è stato chiesto di compilare
un questionario di valutazione del benessere soggettivo e
psicosociale (Quality of Life in Epilepsy-31, versione 1.0).
È stato quindi calcolato il punteggio di corretto riconoscimento di ciascuna categoria emozionale nella modalità
visiva ed uditiva nelle prove di riconoscimento.
In seguito, la performance di riconoscimento di ogni
emozione è stata correlata (Rho di Spearman) con il punteggio ottenuto alla scala che indaga l’esperienza della medesima emozione (ex: riconoscimento della paura ed esperienza soggettiva della paura).
Risultati
I dati confermano nei pazienti la presenza di un deficit di
riconoscimento delle emozioni negative sia dall’espressione facciale che dalla prosodia ed una forte correlazione
tra le percentuali di corretto riconoscimento ottenute ai
due compiti (Rho Spearman p<0,05). Nessuna delle correlazioni calcolate tra la performance di corretto riconoscimento delle emozioni ed i punteggi relativi l’esperienza
emozionale è risultata significativa (Fig. 1-3).
Al contrario, è risultata significativa la correlazione tra la
valutazione soggettiva della qualità di vita e l’esperienza
emozionale di paura (p<0,05).
Conclusioni
I risultati di questo studio hanno mostrato che in un gruppo di pazienti con Epilessia Temporale Mesiale e Sclerosi
Ippocampale è presente una forte correlazione tra le abilità
di riconoscimento delle emozioni dall’espressione del volto e dalla prosodia (modalità visiva e uditiva).Tuttavia, non
è evidente alcuna correlazione con l’esperienza soggettiva
delle emozioni di paura, rabbia e disgusto ed il loro riconoscimento. Questi dati preliminari suggeriscono:
1) l’esistenza di un sistema sopramodale per il riconoscimento delle emozioni negative fondamentali;
2) che i sistemi neuronali coinvolti nel riconoscimento
delle emozioni dall’espressione facciale e dalla prosodia
potrebbero non essere responsabili dell'esperienza soggettiva delle emozioni.
BIBLIOGRAFIA
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3 Bonora A, Benuzzi F, Monti G et al. Recongnition of emotion from faces
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13
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
SUDEP: la familiarità per cardiopatia aritmogena
è un fattore predittivo?
SUDEP: is family history of arrhythmogenic
cardiopathy predictive?
G. Pontrelli1, T. Francavilla1, P. Striano4, M. Ladogana1, N. Pietrafusa1, G. Boero2,
C. A. Tassinari3, P. Lamberti1, A. La Neve1
1
Centro per l’Epilessia, Clinica Neurologica Amaducci, Università di Bari; 2S.C. di Neurologia, Ospedale SS. Annunziata,Taranto;
Clinica Neurologica, Ospedale Bellaria, Università di Bologna; 4Dipartimento di neuroscienze, Istituto G. Gaslini, Genova
3
Summary
tients had a family history of SD and/or SUDEP.
We identified a control group of 40 epileptic patients
without family history of SD or SUDEP matched by
sex, age and epileptic syndrome.We analyzed clinical and
demographic features and family history of arrhythmogenic cardiopathy in both groups.
Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) is the
most common cause of death directly epilepsy-related.
The existence of a large number of triggering factors
contrasts with the relatively low SUDEP incidence, suggesting predisposing individual factors, eg., genetic ones.
We wanted to investigate clinical markers predisposing
to SUDEP. We evaluated family history of sudden death
(SD) and SUDEP in 671 consecutive outpatients using
a questionnaire created by ourself. 20/671 (2.9%) pa-
Key words: sudden death, sudden unexpected death in
epilepsy (SUDEP), questionnaire study, genetics
Introduzione
L’incidenza riportata della SUDEP è diversa in rapporto
al tipo di popolazione studiata, variando dal 0,35 casi/1000/ anno nei pazienti con epilessia di nuova insorgenza e nei pazienti in remissione, al 3-9/1000/anno nei
pazienti con epilessia cronica e refrattaria4.
È la principale causa di morte direttamente correlata all’epilessia3. Il più importante fattore di rischio sembrerebbe essere l’elevata frequenza di crisi, particolarmente crisi
t-c generalizzate, suggerendo che la SUDEP è un evento
crisi-correlato5. I dati più recenti suggeriscono che i meccanismi coinvolti sarebbero di tipo cardiaco e respiratorio6-11.
L’esistenza di un elevato numero di fattori precipitanti
contrasta con l’incidenza relativamente bassa di SUDEP
La SUDEP è definita come morte improvvisa, inaspettata,
in paziente con Epilessia (E), non traumatica e non dovuta
ad annegamento, che si determini con o senza la presenza
di testimoni, con o senza l’evidenza di una crisi epilettica,
non dovuta a stato di male epilettico e in cui il riscontro
autoptico non evidenzia alterazioni strutturali o tossicologiche responsabili della morte1, 2.
La SUDEP è classificata in:
1. Definita (con riscontro autoptico);
2. Probabile (senza riscontro autoptico);
3. Possibile (senza riscontro autoptico e con limitate informazioni sulle circostanze e presenza di un’altra spiegazione plausibile per la morte)3.
14
SUDEP: LA FAMILIARITÀ PER CARDIOPATIA È UN FATTORE PREDITTIVO?
controlli dello stesso sesso, età e sindrome epilettica afferiti
nello stesso mese al centro.
Di ogni caso e controllo sono state raccolte le caratteristiche demografiche e cliniche. I casi e i controlli sono
stati inoltre indagati sulla familiarità di primo grado per
cardiopatia aritmogena, e se avessero o non avessero avuto
familiari portatori di device cardiaci quali defibrillatore o
pace-maker.
L’analisi statistica è stata effettuata mediante software SPSS
6.0 per windows. Sono stati utilizzati i test t Student per
campioni indipendenti e chi quadro; il livello di significatività stabilito è 0.05.
suggerendo la presenza di fattori predisponenti individuali,
ad es., su base genetica12.
In particolare recenti studi hanno ipotizzato la possibilità
che una canalopatia comune possa essere alla base sia della
malattia cardiaca sia dell’epilessia e quindi potrebbe contribuire alla maggiore incidenza di SUDEP attraverso una
aritmia cardiaca letale 13.
Una storia familiare positiva è considerata un fattore di
rischio di morte improvvisa (MI) e numerosi autori hanno
suggerito uno screening cardiologico predefinito in familiari di persone decedute di MI14, 15.
Obiettivo del nostro studio è l’identificazione dei markers
clinici di predisposizione alla SUDEP, comprendendo anche la familiarità per MI/SUDEP e per cardiopatie aritmogene.
Risultati
Sono stati sottoposti a screening 671 pazienti, 20 (2,9%)
dei quali presentavano familiarità di I grado per MI e/o
SUDEP Definita o Probabile; uno dei casi è anche portatore di sindrome del QT lungo. 4/20 (20%) dei casi avevano una familiarità per SUDEP, 16/20 (80%) per MI,
3/20 (15%) sia per MI sia per SUDEP. L’età al momento
dei decessi era 37,9 ± 21,7 (0-77) anni.
Il gruppo di controllo risulta costituito da 40 pazienti.
Tutti i casi sono stati sottoposti a prelievo venoso per la
ricerca di difetti genetici a carico dei canali ionici cardiaci
potenzialmente responsabili di una suscettibilità genetica
alla SUDEP (analisi in corso).
Le caratteristiche cliniche e demografiche del nostro campione sono riportate nella Tabella 1.
Dopo analisi statistica non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi in relazione a:
familiarità per Epilessia (2 0.850) e Convulsioni Febbrili
(2 0.186); ricorrenza delle crisi in sonno (2 0.509), veglia
(2 0.232) e sonno/veglia (2 0.375); storia di farmacoresistenza (2 0.134); storia di remissione per due anni iniziale (2 0.653) o terminale (2 0.679); assenza di storia di
remissione (2 1); età media di esordio (t 0.902) e durata
media (t 0.933) dell’Epilessia.
L’unico parametro per il quale si è ottenuto un trend positivo (2 0.067) tra i due gruppi è la più alta ricorrenza
di una familiarità di I grado per cardiopatie aritmogene
nei casi rispetto ai controlli (Fig. 1).
Materiali e metodi
Studio prospettico nel quale sono stati reclutati tutti i pazienti consecutivamente afferiti dal 1 Febbraio al 31 Dicembre 2010 presso il Centro per le Epilessie dell’Università di Bari con diagnosi confermata di epilessia. Sono
stati esclusi i pazienti con diagnosi di crisi sintomatiche
acute, prima crisi epilettica non provocata e quelli con
diagnosi dubbia.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti alla domanda standard
se avessero un familiare, affetto o meno da epilessia, deceduto per MI/SUDEP, definita come morte improvvisa e
inaspettata, con o senza testimone, non legata a trauma o
annegamento, avvenuta in condizioni di buona salute e in
circostanze non pericolose.
I pazienti che rispondevano affermativamente alla domanda erano sottoposti a un questionario strutturato a risposte
chiuse da noi ideato, in parte riferendoci al questionario
utilizzato dalla SIDS Family Association giapponese16, riguardante fattori clinici, strumentali e demografici.
In rapporto al tipo di risposte si poneva o meno la diagnosi di MI o SUDEP. In rapporto alla disponibilità del
riscontro autoptico e alle informazioni disponibili si classificava l’evento in Definito, Probabile o Possibile.
La MI è stata classificata secondo gli stessi criteri della SUDEP. Sono stati selezionati solo pazienti con familiarità di
I grado per MI e/o SUDEP Definita o Probabile (casi);
ciascun caso è stato matchato con un rapporto 1:2 con
15
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Discussione e conclusioni
ricavato da intervista semistrutturata sottoposta a familiari
fra cui anche coniugi/conviventi e quindi a persone potenzialmente con una non completa informazione sulla
storia clinica della famiglia in questione17,18.
Infine seppur con le limitazioni dell’esiguità del campione,
il nostro studio suggerisce di approfondire l’eventuale ruolo del background genetico (familiarità per cardiopatia)
nella predisposizione alla SUDEP.
Il nostro studio vuole sottolineare l’importanza di uno
strumento di facile e relativamente rapida utilizzazione, il
questionario da noi ideato, nell’identificare la familiarità
per SUDEP/MI e per poterne effettuare una giusta classificazione.
L’uso di tale strumento con rigore metodologico (pazienti
consecutivamente screenati) potrebbe inoltre fornire dati
di tipo epidemiologico sulla familiarità per SUDEP/MI
nei pazienti con Epilessia che allo stato attuale non sono
disponibili.
Solo due studi infatti hanno cercato di valutare la storia
familiare di MI di pazienti deceduti per SUDEP ma si
tratta di indagini retrospettive; in uno dei due il dato era
Sesso
Età (anni)
Familiarità E
Familiarità CF
Sindrome Epilettica:
EGI
EFC
EFL
Età esordio E (anni)
Durata Malattia (anni)
Tipo crisi:
PE
PC
PSG
Assenze
Mioclonie
t-c generalizzate
Ricorrenza crisi:
Sonno
Veglia
Sonno/veglia
Familiarità Sudep
Familiarità MI
Familiarità cardiopatia aritmogena
Diagnosi personale di cardiopatia
CASI (N.20)
CONTROLLI (N. 40)
F 15 / M 5
37,6±18 (7 - 70)
7 (35%)
3 (15%)
F 29 / M 11
38,1±17,6 (7 - 72)
15 (37,5%)
2 (5%)
1 (5%)
14 (70%)
5 (25%)
20,9±17,9 (2 - 67)
17,1±15,8 (1 - 44)
2 (5%)
32 (80%)
6 (15%)
21,5+18,5 (0 - 69)
17,4±14,8 (1 - 45)
3
11
13
0
0
1
(15%)
(55%)
(65%)
(0%)
(0%)
(5%)
1 (5%)
16 (80%)
3 (15%)
4 (20%)
19 (95%)
3 (15%)
1 (5%)
8
26
33
2
1
1
(40%)
(65%)
(82,5%)
(5%)
(2,5%)
(2,5%)
4 (10%)
26 (65%)
10 (25%)
0
0
1 (2,5%)
1 (2,5%)
Tab. 1 - Caratteristiche demografiche e cliniche dei casi e dei controlli
16
SUDEP: LA FAMILIARITÀ PER CARDIOPATIA È UN FATTORE PREDITTIVO?
50
40
FamArit - SI
FamArit - NO
x2 0,067
30
20
10
0
Casi
Controlli
Fig. 1 - Familiarità per cardiopatia aritmogena
BIBLIOGRAFIA
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17
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Morte improvvisa per infarto miocardico dopo crisi epilettica in paziente con encefalite limbica: risultati autoptici
SUDEP after epileptic seizure in limbic encephalitis
caused by acute myocardial ischemia: autopsy results
R. Rizzi1, R. Zucco1, A. Bernardi1, E. Ghidoni1, N. Marcello1, G. De Berti2, M. Ragazzi3, G. Gardini3, P. Parchi4
1
Department of Neurology, Arcispedale S. Maria Nuova, IRCCS, Reggio Emilia, 2Diagnostica per immagini, Arcispedale S. Maria Nuova,
IRCCS, Reggio Emilia; 3Anatomia Patologica, Arcispedale S. Maria Nuova, IRCCS, Reggio Emilia; 4Laboratorio di Neuropatologia,
Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università di Bologna
Summary
We describe a case of SUDEP after epileptic seizure
caused by acute myocardial ischemia documented by autopsy in a patient with limbic encephalitis.
SUDEP (sudden unexpected death of patients with
epilepsy) is the most common seizure-related cause of
death in epilepsy and usually occurs after convulsive
seizures. It has been postulated that SUDEP is the result of respiratory arrest after a seizure although cardiac
arrhythmias may also be responsible for a proportion
of cases.
Key words: limbic encephalitis, antibodies against antivoltage-gated-potassium-channel (VGKC), SUDEP, perivascular cuffing, cardiac ischemia, myocardial fibrosis
Introduzione
Descriviamo il caso di un paziente affetto da encefalite
limbica, deceduto improvvisamente e in modo inatteso
dopo una crisi epilettica, in cui l’esame autoptico ha evidenziato nelle sezioni cardiache un pattern suggestivo di
ischemia miocardica nel territorio dell’arteria coronarica
discendente anteriore associata a lieve miocardiosclerosi
focale, senza alcun altro danno strutturale.
I reperti neuropatologici hanno confermato la diagnosi
di encefalite limbica.
La SUDEP viene definita come “morte improvvisa e inattesa, non traumatica e non causata da soffocamento, di pazienti affetti da epilessia con o senza evidenza di una crisi,
escluso lo stato di male epilettico, e in cui l’esame autoptico non abbia rivelato una causa strutturale o tossica di
morte”1. L’esatto meccanismo della SUDEP non è noto,
ma è probabilmente multifattoriale. Si ritiene che a monte
possa esservi un’interazione tra sistema autonomico periferico e cardiopolmonare2. Un’eccessiva stimolazione autonomica può determinare aritmie cardiache, ma una ripetuta stimolazione autonomica può anche condurre ad
un danno strutturale del miocardio che lo espone ad
un’aumentata suscettibilità alle aritmie cardiache o all’ischemia. La fibrosi miocardica è stata già decritta in pazienti con SUDEP3.
Materiali e metodi
Un uomo di 54 anni, senza precedenti patologie significative ed in particolare con anamnesi patologica remota
negativa per patologie cardiovascolari, inizia a manifestare,
in alcuni mesi, cambiamento di carattere (irritabilità) e
movimenti involontari rapidi delle braccia e del volto
18
MORTE IMPROVVISA PER INFARTO MIOCARDICO DOPO CRISI EPILETTICA IN PAZIENTE CON ENCEFALITE LIMBICA: RISULTATI AUTOPTICI
il protrarsi dello stato convulsivo, giungono entro pochi
minuti sul posto e constatano il decesso del paziente.
Viene quindi effettuato esame autoptico.
Esame obiettivo neurologico: parzialmente orientato,
distimico, a tratti disinibito, subcontinui tics del volto
(smorfia del volto con deviazione a dx della rima orale,
chiusura dell’occhio dx) e delle braccia (più spesso rapida
elevazione della spalla dx), non deficits focali.
EEG di veglia: rari complessi punta-onda sulle derivazioni temporo-frontali sn.
EEG in privazione ipnica: (intercritico) attività thetadelta associate a complessi punta-onda sulle derivazioni
temporali e frontali sn (critico) durante il sonno le bouffées di punte-onde diffuse tendono a divenire periodiche
e talora accompagnate da attività critiche e manifestazioni
clinicamente evidenti. Si osservano appiattimenti dell’EEG sulle derivazioni fronto-temporali sn seguiti da deflessione tonica lenta dell’attività fornto-temporale sn della
durata di 10-15 secondi durante i quali il paziente presenta
una smorfia dell’emivolto dx ed uno scatto mioclonico
del braccio dx (Fig. 1 e 2).
(dx>sn), che diventano sempre più frequenti e invalidanti
col passare del tempo. Contemporaneamente sviluppa calo
di memoria, depressione dell’umore e disturbi del sonno
con frequenti arousals causati dai movimenti involontari.
In 6 mesi deve abbandonare il lavoro e smette di guidare;
inoltre diviene più instabile nel cammino a causa delle
frequenti crisi facio-brachiali con possibile perdita di coscienza e caduta. Dopo una crisi più severa accompagnata
da emissione di un urlo, estensione del capo e contrazione
tonica diffusa con respiro stertoroso il paziente viene ricoverato nel nostro reparto. Il paziente viene trattato con
levetiracetam (LEV) fino a 3000 mg/die (LP 17.9
mcg/ml) in associazione a oxcarbazepina (OXCA) fino a
900 mg/die (LP 11.0 mcg/ml), lorazepam (LZP) 1.5
mg/die, clonazepam (CZP) 5 mg/die con riduzione dell’intensità delle manifestazioni critiche ma senza ottenerne
il controllo. Dopo la dimissione temporanea, in attesa egli
esiti della ricerca degli anticorpi anti canale potassio
(VGKC), il paziente muore improvvisamente e in modo
inatteso dopo una crisi epilettica con manifestazioni convulsive generalizzate prolungate. I soccorsi, chiamati per
Fig. 1 - EEG critico
19
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 2 - EEG critico
in T1 senza enhancement dopo gadolinio (Fig.5).
TC torace e addomino-pelvica: nella norma
L’esame chimico-fisico, citologico, la ricerca DNA per virus herpetici e la tipizzazione linfocitaria del liquor cefalo-spinale sono nella norma. Risulta positiva la ricerca di
bande oligoclonali esclusivamente liquorali. Nei limiti risultano la proteina Tau, pTAU. Al di sotto dei limiti inferiori il livello della beta-Amiloide.
Si dimostra negativa la ricerca degli autoanticorpi anti cellule di Purkinje, anti cellule neuronali, anti sinapsi gabergiche, anti-Ri, anti-Hu, anti-Yo, anti- amfifisina, anti-cervelletto anti CV2, anti cervelletto Ma. Risulterà positiva
la ricerca degli anticorpi anti canale potassio (voltage-gate
potassium channels) VGKCs: 290,60 pmol/l.
Tali crisi provocano arousals ripetuti in cui il paziente manifesta espressione di paura e di ansia ed automatismi di
masticazione.
Valutazione neuropsicologica: quadro complesso di
coinvolgimento di aspetti motori e psichiatrici oltre ad
importanti aspetti cognitivi che coinvolgono soprattutto
l’attenzione (concentrazione), le funzioni esecutive, la memoria verbale, visuo-spaziale e il linguaggio (fluenze)
nell’accesso al magazzino, ma non nelle fasi di apprendimento; diverse, infine le bizzarrie.
Tale quadro motorio, cognitivo e psichiatrico fa sospettare
un coinvolgimento delle aree fronto-temporo-parietali,
con un maggiore impegno dell’emisfero sx; date le caratteristiche singolari con rapide fluttuazioni e evidente interferenza transitoria sui compiti in atto, si può ipotizzare
una encefalopatia epilettica (da causa da definire) con disgregazione cognitiva indotta da frequenti crisi minori.
RM encefalo: lieve dilatazione di amigdala e ippocampo
di sn con iperintensità di segnale in FLAIR (Fig.3) e piccola area di 4 mm ippocampale sn caratterizzata da iperintensità di segnale in T2 e FLAIR (Fig.4) e ipointensità
Reperti anatomo-patologici
L’esame autoptico ha rilevato:
- a livello miocardico: quadro istologico di ischemia miocardica acuta (IMA) con infiltrato interfibrillare costituito
prevalentemente da granulociti neutrofili. (Fig.6). Tale
quadro è particolarmente evidente nei prelievi effettuati
20
MORTE IMPROVVISA PER INFARTO MIOCARDICO DOPO CRISI EPILETTICA IN PAZIENTE CON ENCEFALITE LIMBICA: RISULTATI AUTOPTICI
Fig. 3 - RM encefalo – sezione assiale FLAIR
Fig. 4 - RM encefalo – sezione coronale T2
dalla parete anteriore del ventricolo sinistro e dal setto interventricolare (area di distribuzione della coronaria discendente anteriore). Focale e modesta miocardiosclerosi
localizzata prevalentemente in sede perivascolare (Fig.7)
- a livello encefalico: aspetti morfologici caratteristici dell’encefalite limbica, evidenti soprattutto nell’amigdala ed
ippocampo, ma anche a livello dei nuclei caudato e putamen e del telencefalo basale:
- “perivascular cuffing”: linfociti a distribuzione prevalentemente perivascolare (Fig.8)
- astrocitosi reattiva di grado moderato-severo
- perdita neuronale di grado moderato
I linfociti sono risultati prevalentemente di tipo T citotossico (CD8+), sia perivascolari che intraparenchimali
(Fig. 9), ma, in parte, anche di tipo B (CD20+) confinati
in sede perivascolare.
Conclusioni
L’encefalite limbica è una forma di encefalite autoimmune
che si associa caratteristicamente a crisi epilettiche ripe-
Fig. 5 - RM encefalo – sezione coronale T1 con gadolinio
21
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
tute4. Nel nostro paziente le indagini estesamente eseguite
e un follow-up di 10 mesi non hanno evidenziato la presenza di neoplasie e pertanto in questo caso l’encefalite
limbica era di tipo non paraneoplastico (NPE), associata
agli anticorpi anti canale potassio (VGKC).
Nell’esame autoptico dell’encefalo sono stati riscontrati i
segni dell’infiammazione in forma di aggregati di linfociti
a livello perivascolare e intraparenchimale, perdita neuronale di grado variabile, attivazione della microglia e gliosi
localizzati a livello del sistema limbico e dei gangli della
base. La videoEEG ha documentato la presenza di crisi
epilettiche ripetute responsabili della disfunzione cognitiva
cronica, non apparentemente correlata ad una condizione
in grado di ridurre acutamente l’aspettativa di vita.
La morte improvvisa del paziente dopo una crisi epilettica
è apparsa un evento inaspettato e ingiustificato per cui
abbiamo eseguito l’esame autoptico onde accertare le cause della morte.
L’autopsia ha evidenziato un quadro istologico di IMA in
un’area localizzata accompagnata da lieve e focale miocardiosclerosi, senza evidenza di una patologia delle arterie
coronarie. La fibrosi miocardica è un reperto già descritto
in pazienti deceduti per SUDEP.
Ipotizziamo che le crisi ripetute possano aver determinato
un danno strutturale del miocardio che ha causato la morte del nostro paziente5.
Fig. 6 - Quadro istologico di IMA: infiltrato interfibrillare
costituito prevalentemente da granulociti neutrofili
Tale quadro è particolarmente evidente nei prelievi effettuati
dalla parete anteriore del ventricolo sinistro e dal setto
interventricolare (area di distribuzione della coronaria
discendente anteriore).
Fig. 8 - “Perivascular cuffing”: linfociti a distribuzione
prevalentemente perivascolare; astrocitosi reattiva di grado
moderato-severo; modesta perdita neuronale
Fig. 7 - Focale e modesta miocardiosclerosi localizzata
prevalentemente in sede perivascolare
22
MORTE IMPROVVISA PER INFARTO MIOCARDICO DOPO CRISI EPILETTICA IN PAZIENTE CON ENCEFALITE LIMBICA: RISULTATI AUTOPTICI
Fig. 9 - I linfociti sono in parte di tipo B (CD20+), confinati in sede perivascolare e prevalentemente di tipo T citotossico (CD8+), sia
perivascolari che intraparenchimali
BIBLIOGRAFIA
4 Jan Bauer & Christian G. Bien. Encephalitis and epilepsy.
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23
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Variante atonica del mioclono di Fejerman:
una rara forma di MPNE pericolosamente inquadrata
come epilessia
Atonia or negative myoclonus: a rare nonepileptic paroxysmal motor movement dangerously diagnosed as epilepsy
B. Frassine1, F. Beccaria1, S. Cagdas1, A. Montagnini1, C. Peruzzi2, G. Capovilla1
1
Centro Regionale per l’Epilessia, Ospedale C. Poma – Mantova; 2Neuropsichiatria Infantile, Novara
Summary
In 2009, to redefine benign myoclonus of early infancy
(BMEI) and with the aim to widen the spectrum of the
syndrome, Fejerman presented a number of different
clinical expressions of transient nonepileptic paroxysmal
movements and recognized 5 different groups:
(1) myoclonus, (2) spasms and brief tonic contractions,
(3) shuddering, (4) atonia or negative myoclonus,
(5) more than one type of motor phenomenon.
Even if it is a rare condition, atonia or negative myoclonus has to be considered in differential diagnosis
with epilepsy. We describe 3 cases.
Key words: nonepileptic negative myoclonus, nonepileptic attacks, atonia, infants.
Razionale e obiettivi
blema di diagnosi differenziale nei confronti dell’epilessia
che di esatto inquadramento nosografico.
Dopo la prima descrizione del 1977 ad opera di Lombroso e Fejerman1 lo spettro del mioclono benigno dell’infanzia è stato recentemente ridefinito nelle sue caratteristiche cliniche e neurofisiologiche ad opera del gruppo
di Fejerman con il contributo di due Centri Italiani, tra i
quali il nostro2. All’interno dello spettro sono compresi:
mioclono, spasmi e brevi contrazioni toniche, shuddering
e manifestazioni di tipo atonico. Abbiamo avuto successivamente l’opportunità di documentare delle manifestazioni di quest’ultimo tipo. L’obiettivo del lavoro è quello
di presentare un tipo di manifestazione parossistica non
epilettica poco conosciuta per la quale si pone sia un pro-
Materiali e metodi
All’interno della popolazione di bambini giunti alla consultazione per sospette crisi di natura epilettica o con diagnosi di epilessia formulata presso altri Centri abbiamo
considerato 3 casi accomunati dal tipo di manifestazione
presentata, documentata dalla Video-EEG poligrafia essenzialmente costituita da atonie del capo.
Risultati
Sono stati identificati tre casi dei quali si presentano le ca-
24
VARIANTE ATONICA DEL MIOCLONO DI FEJERMAN: UNA RARA FORMA DI MPNE PERICOLOSAMENTE INQUADRATA COME EPILESSIA
gico, uno addirittura con due farmaci antiepilettici vista
la mancata risposta al primo. Si corre pertanto un duplice
rischio, quello di trattare aggressivamente con dei farmaci
antiepilettici manifestazioni non epilettiche e quello di
scambiare poi per una risposta agli antiepilettici una remissione spontanea di questa manifestazioni, benigne sia
in termini di scomparsa che di normalità dello sviluppo
psicomotorio.
ratteristiche cliniche ma soprattutto la documentazione
video e poligrafica di quello che può essere considerato
un mioclono negativo non epilettico.
Conclusioni
Il riconoscimento della natura non epilettica di manifestazioni di questo tipo è di fondamentale importanza se si
considera che dei tre casi presentati ben due avevano una
diagnosi di epilessia ed erano in trattamento farmacolo-
BIBLIOGRAFIA
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Clinical and neurophysiologic features in 102 patients.
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25
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Esiti a lungo termine dell’epilessia assenze
con esordio nei primi tre anni di vita
Long term outcome of early onset absence epilepsy
S. Matricardi1, C. Olivieri1, A. Verrotti1, S. Agostinelli1, G. Coppola2, P. Parisi3, S. Grosso4,
A. Spalice5, N. Zamponi6, E. Franzoni7, P. Iannetti5, F. Chiarelli1, P. Curatolo8
1
Clinica Pediatrica, Università degli Studi “G. d’Annunzio”, Chieti; 2Clinica di Neuropsichiatria Infantile, Università degli Studi
“Federico II”, Napoli; 3Clinica Pediatrica, Università degli Studi di Roma “II Facoltà”, Roma; 4Clinica Pediatrica, Università degli Studi
di Siena, Siena; 5Clinica Pediatrica, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma; 6UO Neuropsichiatria Infantile, Ospedale “G. Salesi”,
Ancona; 7Clinica di Neuropsichiatria Infantile, Università degli Studi di Bologna, Bologna; 8UOC Neuropsichiatria Infantile, Dipartimento
di Neuroscienze, Università degli Studi di Roma Tor Vergata, Roma
Summary
The mean follow-up was 6,7 ± 3,8 years. During follow-up all patients underwent periodic clinical and EEG
evaluation. At last evaluation cognitive functions were
tested using the Wechsler Intelligence Scale for children
appropriate for age. Seizures onset occurred mainly between 24,1 and 36,0 months of age.There was a positive
family history for epilepsy in 28% of the cases, and of
febrile convulsions in 13%. Thirty-three patients were
treated with valproic acid (VPA), in monotherapy (26
patients) or in association with ethosuximide (ESM).
At final follow-up, 33 patients were seizure-free, and 29
had normal EEG recordings. Thirty-four patients had a
normal intelligence quotient (IQ), whereas 6 showed
cognitive skills below the normal range; 4 of them were
not seizure free, and at the end of the follow-up period.
In our series, EOAE showed a good long-term clinical
prognosis. The neuropsychological outcome was comparable to that of CAE. EOAE appears to be a distinct
form of epilepsy characterized by absence seizures, normal early psychomotor development, good AED response and normal intellectual outcome.
Early onset of absence epilepsy (EOAE) is rare and has
not yet been included in the International League
Against Epilepsy classification. Recently, several reports
suggest that EOAE is a distinct epileptic syndrome, manifesting itself primarily with typical absences in early
childhood. The global prognosis of EOAE may be less
favorable than childhood absence epilepsy (CAE), but
most studies described few patients with heterogeneous
forms of EOAE.
To better define the long-term outcome of EOAE, a
multicenter retrospective study was carried out in order
to collect a meaningful number of patients with absence
epilepsy and onset before the age of three years.We collected the medical records of 40 children from eight Italian neuropediatric centers, focusing particularly on the
electro-clinical features of absence seizures, personal and
family histories for epilepsy and febrile convulsion, along
with follow-up, cognitive function, antiepileptic drug
(AED) treatment and outcome. Enrolled patients fulfilled
the criteria for absence epilepsy with 3 Hz spike-wave
complexes on the EEG, normal neurological examination and no other seizures types. Nobody showed brain
abnormalities on imaging studies.
Key words: early-onset absence epilepsy, valproic acid,
ethosuximide, outcome.
26
ESITI A LUNGO TERMINE DELL’EPILESSIA ASSENZE CON ESORDIO NEI PRIMI TRE ANNI DI VITA
Introduzione
Sono stati così selezionati complessivamente 40 soggetti
(17 F e 23 M), la cui documentazione clinica è stata retrospettivamente valutata con particolare attenzione alla
storia personale e familiare per epilessia e/o per convulsioni febbrili, nonché alla risposta clinica, EEGrafica e all’eventuale terapia farmacologica antiepilettica.
I pazienti selezionati sono stati seguiti per un periodo di
osservazione di 6,7 ± 3,8 anni (M ± DS), nel corso del
quale tutti sono stati sottoposti a controlli clinici ed
EEGrafici periodici, nonché a valutazione delle specifiche
competenze cognitive e neuropsicologiche con somministrazione delle scale di valutazione standardizzate adeguate all’età (Wechsler Preschool and Primary Scale of
Intelligence – Revised: WPPSI-R; Wechsler Intelligence
Scale for Children – Revised: WISC-R).
Le assenze tipiche sono definite come un’improvvisa e
completa perdita di contatto con l’ambiente, di breve durata (4-20 s), coincidenti con scariche bilaterali, sincrone
e simmetriche di complessi PO a 3 Hz su un’attività di
fondo normale1.
La classificazione internazionale delle epilessie e delle sindromi epilettiche2 definisce quattro tipi di epilessie generalizzate idiopatiche (EGI) caratterizzate da assenze tipiche: l’epilessia con assenze dell’infanzia (EAI), l’epilessia
con assenze miocloniche (EAM), l’epilessia con assenze
giovanile (EAG) e l’epilessia mioclonica giovanile (EMG).
In particolare l’EAI rappresenta il prototipo di EGI: in
quanto geneticamente determinata, età-dipendente, con
insorgenza in bambini adeguati dal punto di vista intellettivo3; l’età di esordio è classicamente tra i 4 e i 10 anni
d’età, con un picco tra i 5 e i 6 anni.
Nonostante l’età di esordio dell’EAI prima dei 4 anni sia
incerta, alcuni autori hanno recentemente osservato e,
quindi, descritto crisi di assenza con esordio nei primi 3
anni di vita4-14. Le manifestazioni cliniche ed EEGrafiche
appaiono del tutto simili alle assenze tipiche, ma i dati inerenti l’evoluzione a lungo termine risultano scarsi e, talora,
contraddittori. La maggior parte di questi studi risulta, tuttavia, basata su un esiguo numero di pazienti, con caratteristiche cliniche, peraltro, eterogenee.
Pertanto, al fine di comprendere meglio le caratteristiche
elettro-cliniche, il management e soprattutto la prognosi
a lungo termine dell’epilessia con assenze ad esordio precoce, è stato condotto il presente studio multicentrico
Risultati
L’analisi dei risultati evidenzia un’età d’esordio delle crisi
d’assenza tra i 12 ed i 36 mesi (26,4 ± 7,1), con una prevalenza tra i 24,1 e i 36 mesi (60%).
Dei 40 pazienti: 11 soggetti (28%) hanno presentato una
storia familiare positiva per crisi epilettiche, mentre altri
5 soggetti (13%) hanno riportato una familiarità per convulsioni febbrili; 13 pazienti (33%) hanno, invece, mostrato
una storia personale positiva per convulsioni febbrili.
Tutti i pazienti sono stati trattati con farmaci antiepilettici
(AEDs), ad eccezione di due casi con crisi sporadiche e
normalizzazione EEGrafica senza terapia farmacologica a
pochi mesi dall’esordio.
La terapia farmacologica antiepilettica è stata assunta per
un periodo di 4,2 ± 2,6 anni.
Complessivamente 31 pazienti, dei 38 in terapia farmacologica, erano in monoterapia, mentre i restanti 7 hanno
richiesto la somministrazione di un secondo farmaco, per
scarso controllo delle crisi. Dei 38 pazienti in trattamento:
33 hanno assunto acido valproico (VPA) come farmaco
di prima scelta, al dosaggio di 20,2-34,6 mg/kg/die. Di
questi, 26 soggetti hanno ricevuto VPA in monoterapia,
mentre in 7 casi con persistenza delle crisi è stato aggiunto
un secondo farmaco, con l’etosuccimide (ESM) come seconda scelta.
Il trattamento farmacologico con VPA è stato efficace nel
controllo delle crisi in 23 pazienti su 26 in monoterapia;
Materiali e metodi
I pazienti sono stati arruolati secondo i seguenti criteri
d’inclusione: esordio delle crisi di assenza prima dei 3 anni
d’età, documentazione clinica ed EEGrafica di improvvise
perdite di coscienza associate alla concomitante comparsa
di scariche generalizzate di complessi PO a 3-4 Hz, bilaterali, sincroni e simmetrici, su un’attività di fondo normale. Sono stati esclusi dal presente studio soggetti con
crisi epilettiche differenti dalle assenze (ad eccezione delle
convulsioni febbrili), con esame neurologico patologico
e/o con presenza di alterazioni morfostrutturali alle neuroimmagini.
27
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Queste mutazioni insorgono “de novo”, oppure possono
essere trasmesse con un meccanismo autosomico dominante, e comunque determinano una riduzione funzionale
della proteina trasportatrice con conseguente fenotipo di
tipo intermedio e manifestazioni cliniche più lievi rispetto
alla sindrome descritta de De Vivo19-20.
Sull’evidenza della correlazione di queste caratteristiche
cliniche ed EEGrafiche, la sindrome da deficit di GLUT1
dovrebbe, quindi, essere considerata nella diagnosi differenziale delle EGI con assenze ad esordio precoce, soprattutto in presenza di caratteristiche atipiche, al fine d’instaurare precocemente la terapia adeguata caratterizzata
dalla dieta chetogenica.
inoltre, dei 31 pazienti in monoterapia il 90% ha presentato un controllo delle crisi, con normalizzazione dell’EEG in 23 soggetti. Tuttavia, solamente 3 pazienti su 7
in biterapia (43%) sono risultati liberi da crisi al termine
del periodo di osservazione.
Nel corso dello studio, nessun paziente ha presentato crisi
tonico-cloniche generalizzate o mioclono-astatiche.
Al termine del periodo si osservazione, dei 40 pazienti:
33 soggetti (83%) sono risultati liberi da crisi, con normalizzazione dell’EEG in 29 casi (73%). Le abilità cognitive valutate sono risultate nella norma in 34 soggetti,
mentre 6 pazienti hanno ottenuto un livello intellettivo
globale inferiore alla media, 4 dei quali non sono risultati,
comunque, liberi da crisi.
Conclusioni
Discussione
L’epilessia con assenze ad esordio nei primi 3 anni di vita
è caratterizzata da un fenotipo elettro-clinico del tutto assimilabile all’EAI, rappresentando, quindi, un’entità clinica
specifica ad esordio più precoce.
I soggetti affetti presentano, infatti, un buon controllo delle
crisi con terapia farmacologica, una normalizzazione
dell’EEG ed uno sviluppo psicomotorio armonico ed
adeguato; tali caratteristiche risultano essere, inoltre, correlate ai ristretti ed omogenei criteri d’inclusione adottati
nella selezione dei pazienti. Rare mutazioni genetiche e
familiarità per EGI possono essere associate con il precoce
esordio delle assenze tipiche.
Occorre, infine, sottolineare l’importanza dello studio del
gene SLC2A1, mutato in una percentuale di pazienti con
crisi di assenza in età precoce, come strumento utile per
la diagnosi differenziale ed il corretto approccio terapeutico. I clinici dovrebbero essere, in definitiva, consapevoli
dell’esistenza di questa entità clinica, associata ad una prognosi favorevole, nonostante il precoce esordio, sia in termini di outcome cognitivo che di controllo delle crisi.
La presenza di tale specifica sindrome epilettica potrebbe
essere, quindi, considerata nelle prossime revisioni della
classificazione internazionale delle epilessie e delle sindromi epilettiche.
L’esordio precoce dell’epilessia assenze nei primi 3 anni
d’età è un’eventualità piuttosto rara, rappresentando l’1%
delle epilessie con esordio in tale fascia d’età13-14.
Alcuni autori5 hanno evidenziato una prognosi poco favorevole riguardo al controllo delle crisi e all’outcome
cognitivo dei bambini con assenze ad esordio precoce; altri4-12 sostengono il contrario. Questi risultati contraddittori potrebbero essere dovuti ai differenti criteri d’inclusione dei pazienti nei diversi studi e all’esigua numerosità
dei casi clinici descritti.
Con il presente lavoro multicentrico, che rappresenta attualmente la raccolta casistica più ampia presente in letteratura, è stato possibile definire l’esito a lungo termine e
la risposta alla terapia farmacologica di questa forma di
epilessia, dato il lungo periodo di osservazione.
I dati presentati suggeriscono, inoltre, che questa entità
clinica possa essere riferibile ad una specifica sindrome
epilettica15-16 caratterizzata da ereditarietà verosimilmente
poligenica. Della casistica riportata, e valutata retrospettivamente, è presente un’anamnesi familiare positiva per
epilessia e per convulsioni febbrili: in percentuali sensibilmente maggiori rispetto a quelle presenti in letteratura6-11-14. Recentemente alcuni autori17-18 hanno evidenziato nel 10-12% dei pazienti con esordio precoce di crisi
di assenza mutazioni a carico del gene SLC2A1, che codifica per il trasportatore GLUT1: responsabile del trasporto di glucosio attraverso la barriera emato-encefalica.
28
ESITI A LUNGO TERMINE DELL’EPILESSIA ASSENZE CON ESORDIO NEI PRIMI TRE ANNI DI VITA
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29
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Esordio di crisi epilettiche in soggetto con deficit
di succinico – semialdeide deidrogenasi:
evoluzione naturale della malattia o effetto
di un’encefalopatia acuta?
Seizures’ onset in patient with succinic – semialdehyde
dehydrogenase deficiency: natural history of disease
or effect of acute encephalopaty?
E. Vanadia, R. Pitino, P. Glorioso, E. Trapolino, D. Buffa, F. Vanadia
U.O.C. NPI ARNAS Civico-Di Cristina, Palermo; Scuola di Specializzazione NPI, Università degli Studi di Palermo
Summary
We describe the case of a young girl hospitalized in
emergency at our hospital for acute encephalopathy with
seizures’ onset, who had not yet been diagnosed as
SSADHD patient.
We discuss the origin of the seizures: natural history of
disease or effect of acute encephalopathy?
Succinic-semialdehyde dehydrogenase deficiency (SSADHD), also known as 4-hydroxybutiryc aciduria (4-HBA),
is a rare autosomal recessive disorder of the degradation
pathway of GABA, the most important inhibitory neurotransmitter in human CNS.
About 400 patients worldwide have been identified since
the description of the index patient in 1981. Psychomotor delay, cognitive deficiency, language deficit and behavioural problems are typical clinical signs; seizures occur in 50%.
Key words: succinic semialdehyde dehydrogenase
(SSADH), 4-hydroxybutiric aciduria, magnesium valproate, seizures, behavioural symptoms
Introduzione
verso l’ossidazione del substrato succinico-semialdeide a
succinato, che a sua volta entra nel ciclo di Krebs (Fig.1)1.
L’identificazione della localizzazione del gene ALDH5A1
sul cromosoma 6p22 ha condotto a studi relativi al suo
ruolo sulle funzioni cognitive e non solo: il locus 6p22
sarebbe implicato in diversi processi e le mutazioni sarebbero correlate, oltre che al deficit cognitivo, a dislessia,
schizofrenia ed epilessia.
La 4-idrossibutirrico aciduria è una rara malattia metabolica a trasmissione autosomica recessiva causata da mutazioni del gene ALDH5A1, localizzato sul cromosoma
6p22, che codifica per la succinico-semialdeide deidrogenasi (SSADH o ALDH5A1), enzima mitocondriale
NAD+ dipendente coinvolto nel catabolismo del GABA,
il principale neurotrasmettitore inibitore del SNC, attra-
30
ESORDIO DI CRISI EPILETTICHE IN SOGGETTO CON DEFICIT DI SUCCINICO – SEMIALDEIDE DEIDROGENASI: EVOLUZIONE NATURALE DELLA MALATTIA O EFFETTO DI UN’ENCEFALOPATIA ACUTA?
portamentali e disturbi del sonno. In circa la metà dei pazienti si verificano crisi epilettiche, talora fino a configurare uno stato di male.
L’EEG mostra solitamente un rallentamento del ritmo di
fondo ed attività parossistica generalizzata9-10; più raramente sono stati osservati fotosensibilità e attività di punteonda continue durante il sonno. In un terzo dei casi l’EEG
è normale.11
La RMN encefalo, che può essere normale (circa il 40%
dei casi), è frequentemente caratterizzata da alterazioni intensitometriche dei globi pallidi e talvolta della sostanza
bianca, dei nuclei cerebellari e del tronco encefalico. (12)
Studi recenti su modelli murini hanno dimostrato alterazioni elettrofisiologiche nei neuroni ippocampali in topi
SSADH-/-.13
La caratteristica biochimica primaria della 4-HBA è l’accumulo di gamma-idrossibutirrato (GHB) nelle urine, nel
plasma e nel liquor. È possibile eseguire test di genetica
molecolare per l’analisi di mutazioni del gene ALDH5A1.
La terapia, ancora molto discussa, è sintomatica: per le crisi
epilettiche la miglior scelta sarebbe, in linea teorica, il
GVG in quanto, essendo un inibitore irreversibile delle
GABA-transaminasi, previene la formazione di GHB; tuttavia non sono riportati in letteratura risultati consistenti
nel trattamento delle crisi epilettiche associate a 4-HBA
ed il farmaco non è tra quelli raccomandati dalla FDA a
causa degli effetti tossici sulla retina.
CBZ, LTG, TPM, PHE, BDZ e PB non hanno dato risultati univoci. ETO è stata efficace nei casi con epilessia
tipo assenza. Il VPA, generalmente sconsigliato in quanto
inibitore della SSADH, ha determinato il controllo delle
crisi in casi isolati, in assenza di effetti (positivi o negativi)
sugli aspetti neurocomportamentali.
Tra i farmaci attivi sui sintomi comportamentalie psichiatrici sono descritti metilfenidato, risperidone, fluoxetina,
fluvoxamina. Sono stati prospettati buoni risultati con l’uso
della taurina, aminoacido presente nel latte materno ad
effetto antiossidante, e della dieta ketogena sul controllo
delle crisi.
Nella 4-HBA, a causa del deficit enzimatico di SSADH,
si verifica l’accumulo di due neuro modulatori, GABA e
GHB, nei tessuti e nei liquidi fisiologici dei pazienti.
Il GHB è meglio conosciuto come neuro modulatore
analogo del GABA e si ritrova nel cervello umano in bassi
livelli (concentrazione inferiore all’1% rispetto a quella
del GABA). Sebbene non sia ancora del tutto chiarito il
ruolo del GHB come neurotrasmettitore, è stata descritta
un’alta affinità per recettori GHB-specifici localizzati in
diverse aree cerebrali; il GHB ad alte dosi sarebbe inoltre
in grado di interagire con recettori GABA-B, dopaminergici, serotoninergici, NMDA talamici e degli oppioidi.6-7 L’ipotesi patogenetica più accreditata è che alti livelli
di GABA e GHB determinino down-regulation dei recettori cerebrali ed altri effetti neurotossici.8
Le caratteristiche della 4-HBA sono state ben definite e
sono principalmente di carattere neuropsichiatrico, con
esordio nell’infanzia o nella prima adolescenza, e consistono in ipotonia con iporeflessia, atassia, ritardo psicomotorio, deficit cognitivi e del linguaggio, problemi com-
Glutamate
GAD
GABA
Succinic
semialdehyde
GHBDH
SSAR
GHB
SSADH
Succinate
Caso clinico
Krebs cycle
Viene riportato il caso di una ragazza di 14 anni, ricoverata
in urgenza c/o la nostra U.O. di NPI per encefalopatia
Fig. 1 - La via metabolica del GABA.
31
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Normale aspetto del poligono di Willis alla valutazione
Angio-RM.
Veniva istituita terapia antivirale, antibiotica, cortisonica e
barbiturica per via endovenosa.
Gli esami biochimici (comprese ammoniemia e lattacidemia), ematologici, ormonali, autoanticorpali e virologici
su campione ematico sono risultati negativi, eccetto isolato riscontro di iperglicemia a digiuno e positività per
pregressa, ma recente infezione da EBV.
L’esame chimico-fisico, batteriologico e virologico del liquido cerebrospinale era anch’esso negativo.
La ricerca degli acidi organici urinari mostrava medio aumento di acido 4-idrossi-butirrico (GHB). È stata successivamente condotta l’analisi genetica che ha evidenziato
una mutazione in omozigosi del gene ALDH5A1.
Iniziava un tortuoso iter terapeutico: CBZ, sospesa dopo
pochi mesi per l’insorgenza di effetti collaterali (reazione
orticarioide, febbricola persistente, aumento delle transaminasi, accentuazione dei movimenti involontari); OXC,
anch’essa sospesa per l’accentuazione dei movimenti involontari; LEV, sospeso per l’insorgenza di nausea, dolori
addominali, peggioramento delle manifestazioni comportamentali con agitazione e comparsa di aggressività, disinibizione e coprolalia (non di certa origine iatrogena).
Per alcuni mesi è stato utilizzato PB in associazione con
Olanzapina, per la persistenza e l’ingravescenza della sintomatologia psichiatrica, senza evidente miglioramento.
Dopo circa 1 anno, a causa della persistenza delle crisi epilettiche e dei disturbi comportamentali e psichiatrici, veniva reintrodotto in terapia il MgVPA alla posologia di
800 mg/die, farmaco che la paziente aveva già assunto per
anni in assenza di effetti collaterali. In considerazione della
patologia diagnosticata durante il ricovero, la 4-HBA, è
stato effettuato stretto monitoraggio dei parametri ematici
ed in particolare funzionalità epatica, ammoniemia ed esame emocromocitometrico, sempre risultati nella norma.
A due anni di distanza dalla reintroduzione del MgVPA
non sono state riferite, né registrate ulteriori crisi epilettiche; si è assistito ad un netto miglioramento della sintomatologia comportamentale e ad una migliore qualità di
vita della paziente e, di conseguenza, della famiglia.
Le RMN encefaliche di controllo, effettuate alcuni mesi
dopo l’episodio acuto e poi ad 1 e a 2 anni di distanza
acuta con crisi epilettiche subentranti, compromissione
fluttuante della vigilanza, disorganizzazione motoria e
comportamentale, alla quale in tale occasione è stata posta
diagnosi di 4-HBA.
La paziente, secondogenita di due, nata a termine per parto eutocico con buon adattamento perinatale, presentava
nella prima e seconda infanzia ritardo psicomotorio con
ipotonia ed iporeflessia, ritardo del linguaggio, deambulazione atassica tendenza all’ipercinesia, labilità attentiva, attività di gioco stereotipata e, dall’età di 3 anni, anomalie
elettroencefalografiche in assenza di crisi epilettiche.
Ad 1 anno di vita venivano eseguiti esami ematochimici,
esami metabolici di base e RMN encefalo che risultavano
nella norma.
In considerazione dei disturbi comportamentali, che inficiavano il trattamento psicomotorio e logopedico, e delle
alterazioni EEGrafiche veniva prescritto all’età di 7 anni
Valproato di Magnesio (MgVPA), somministrato in modo
continuativo ed in assenza di effetti collaterali fino all’età
di 13 anni, epoca in cui veniva sospeso per il buon andamento neuroevolutivo.
Un anno dopo, all’età di 14 anni, la paziente presentava
episodio febbrile con graduale decadimento dello stato di
vigilanza e crisi subentranti a semeiologia focale caratterizzate da alterazione del contatto, disorientamento, sguardo smarrito, espressione di paura, disartria e clonie all’emisoma sinistro, per cui veniva ricoverata in UTI e, risolta la
fase critica, presso la nostra U.O. di NPI. Le registrazioni
EEG mostravano disorganizzazione del ritmo di fondo
con O lente di alto voltaggio prevalenti sull’emisfero destro, PO lente ad andamento pseudo periodico prevalenti
sulle derivazioni temporo-posteriori di destra.
La RMN encefalica eseguita in urgenza mostrava estesa
alterazione di segnale bilaterale e simmetrica delle porzioni parasagittali contrapposte dei lobi frontali nella loro
regione anteriore; alterazione di segnale, iperintenso in T2
e FLAIR, ipointenso in T1, ed evidente alterazione della
mappa DWI con rigonfiamento della corteccia; sfumata
iperintensità in FLAIR nella regione insulo antimurale di
destra e temporale profonda omolaterale con evidente
corrispettivo in DWI; area di alterato segnale nella regione
posteriore uncale e temporo-mesiale di sinistra.
Non modifiche in seguito a somministrazione del m.d.c.
32
ESORDIO DI CRISI EPILETTICHE IN SOGGETTO CON DEFICIT DI SUCCINICO – SEMIALDEIDE DEIDROGENASI: EVOLUZIONE NATURALE DELLA MALATTIA O EFFETTO DI UN’ENCEFALOPATIA ACUTA?
Discussione
hanno mostrato parziale regressione delle lesioni con definizione dell’area lesionale in sede temporale destra superficiale e profonda che coinvolge anche estesamente
l’uncus con evidente perdita di sostanza; presenza di due
simmetriche aree di alterato segnale corticali in sede fronto-basale bilaterali e simmetriche di 1,5 cm di diametro
massimo.
L’EEG mostra migliore organizzazione del ritmo di fondo,
con riscontro di sequenza di O lente trifasiche sulle derivazioni posteriori di destra con tendenza alla diffusione
sulle regioni omologhe contro laterali. In sonno si registrano le figure fisiologiche.
L’insorgenza di crisi epilettiche nei pazienti affetti da 4HBA è un evento che si verifica nel 50% dei casi. Ciò
nonostante, nel caso descritto, l’esordio critico appare di
non univoca definizione dal punto di vista patogenetico.
La coincidenza temporale con l’episodio febbrile e con la
globale disorganizzazione motoria e comportamentale
potrebbero deporre per un’eziologia secondaria a sofferenza cerebrale acuta, evidenziata alla RMN encefalo con
riscontro di aree lesionali scarsamente compatibili con
quelle tipicamente descritte nella 4-HBA.
La semeiologia delle crisi ed i riscontri EEGrafici inoltre
ben correlano con le suddette, ma insolite, lesioni.
È pur vero che la recente dimostrazione su modelli murini
di alterazioni elettrofisiologiche nei neuroni ippocampali
in topi SSADH-/- potrebbe far ipotizzare una maggiore
suscettibilità di questa regione ad un insulto acuto a carico
del SNC in pazienti con 4-HBA. Resta incerto il significato della positività agli Ab anti-EBV, che depone per una
infezione recente ma non in atto e che apre una finestra
su una possibile patogenesi neuro-immuno-mediata.
Anche l’outcome della nostra paziente è piuttosto insolito:
se da una parte il miglioramento clinico (controllo delle
crisi e riduzione dei disturbi comportamentali) potrebbe
essere sostenuto dal superamento della fase di sofferenza
cerebrale acuta, dall’altra va tenuta in considerazione la
correlazione con la reintroduzione del MgVPA, che potrà
costituire oggetto di studi futuri.
Risultati
Il caso descritto rappresenta un singolare riscontro dal
punto di vista clinico, strumentale e terapeutico.
La diagnosi di 4-HBA è stata posta all’età di 14 anni in
seguito ad un episodio di encefalopatia acuta con crisi
epilettiche subentranti e disorganizzazione motoria e
comportamentale, fino a quel momento mai descritte, in
assenza di significative alterazioni dei parametri ematici e
liquorali.
La paziente aveva presentato fino a quel momento un andamento neuroevolutivo compatibile con la patologia (ritardo psicomotorio e del linguaggio, deficit cognitivi, problemi comportamentali).
In occasione dell’encefalopatia acuta, le lesioni riscontrate
alle neuroimmagini non sono risultate invece sovrapponibili a quelle patognomoniche di 4-HBA (alterazione di
segnale a livello dei globi pallidi, dei nuclei cerebellari e
talamici), essendo localizzate prevalentemente a livello
temporale profondo e del sistema limbico.
Un dato da tenere in considerazione è stato quello relativo
alla terapia: la paziente non ha tollerato la maggior parte
dei farmaci antiepilettici, mostrando diversi tipi di effetti
collaterali, rispondendo invece positivamente al MgVPA.
Quest’ultimo ha avuto effetti benefici sia sul controllo
delle crisi epilettiche che sugli aspetti comportamentali.
Conclusioni
La 4-HBA è una rara malattia ereditaria del metabolismo
umano. Sebbene siano stati ben definiti finora i criteri diagnostici, le caratteristiche cliniche e strumentali dei pazienti affetti, rimangono ancora oggetto di studio e discussione i possibili meccanismi patogenetici e le strategie
terapeutiche, specialmente riguardo le crisi epilettiche
(presenti in circa la metà dei casi) ed i disturbi comportamentali e psichiatrici, sia in età evolutiva che nell’adulto.
33
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
BIBLIOGRAFIA
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34
Livello di occupazione lavorativa in pazienti affetti
da epilessia seguiti presso un centro di terzo livello
Employment rate in patients with epilepsy followed
by a tertiary epilepsy centre
1
G. Boero, G. Pontrelli, T. Francavilla, M. Ladogana, N. Pietrafusa, V. Durante V., P. Lamberti,
M. Bitetto, P. Mogavero, A. Di Gennaro, A. La Neve
1
S.C. di Neurologia, Ospedale SS. Annunziata,Taranto; Centro per l’Epilessia, Clinica Neurologica Amaducci, Università di Bari
Summary
The employment rates of people with epilepsy are lower
than general population and vary by different studies.
Furthermore, factors associated to unemployment are
still far from being fully understood.
We conducted a study in a population of epileptic patients followed in our tertiary epilepsy centre, in order
to estimate employment rate and to establish what demographic and clinical factors it is influenced by.
Introduzione
The employment rate of our patients resulted lower than
Italian population (49.4% and 56.7% respectively) and
factors associated with unemployment were: female sex;
lower educational level; no driving license; focal epilepsy;
politherapy; drug resistance; no early remission; no remission ever.
Key words: employment, epilepsy, prognostic factors
versi interni (personali) ed esterni (sociali), che interagiscono tra di loro in maniera complessa; i dati di letteratura,
comunque, indicano che tali elementi sono ancora inesplorati5.
Obiettivo dello studio è valutare il livello di occupazione
lavorativa ed i fattori che la influenzano in pazienti affetti
da epilessia, seguiti presso un Centro di terzo livello.
Il lavoro, oltre al suo valore economico, contribuisce alla
propria identità, alla stima di sé ed allo status sociale; essere
“occupati” è un fattore fondamentale per la qualità di vita
di un soggetto.
Nonostante i buoni risultati clinici nel trattamento dell’epilessia ed il miglioramento della qualità della vita tra
le persone con epilessia, i diversi studi di letteratura rivelano che tali pazienti sperimentano difficoltà nel trovare e
mantenere una regolare occupazione lavorativa1-4.
La consistenza dell’inoccupazione e della sottoccupazione
nei soggetti affetti da epilessia è spesso spiegata dal fatto
che i problemi occupazionali non possono essere ridotti
ad un unico fattore (per es. gravità delle crisi); piuttosto,
tali problemi sono il risultato di un insieme di fattori av-
Materiali e metodi
Si tratta di uno studio clinico trasversale; sono stati reclutati soggetti affetti da epilessia, di età compresa fra 15 e 64
anni, consecutivamente afferiti presso il Centro dell’Epilessia dell’Università di Bari dall’1/9/2010 al 31/12/2010;
per ciascun paziente è stato compilato un questionario
strutturato relativo a notizie demografiche, cliniche e ri-
35
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Nella popolazione in studio 178 (49.4%) pazienti risultano
occupati (M 66.0%, F 39.8%), 166 (46.1%) inoccupati e
16 (4.4%) studenti. Il tasso di occupazione risulta significativamente maggiore in presenza di: sesso maschile (X2
0.00), maggiore scolarità (11.2 vs 8.9 anni; t=0.001), possesso della patente di guida (X2 0.00), esame neurologico
normale (X2 0.00), esame psichico normale (X2 0.00), diagnosi di epilessia generalizzata vs epilessia focale (X2
0.029), assunzione di una monoterapia vs politerapia (X2
0.00), assenza di farmacoresistenza (X2 0.00), presenza di
una storia di early remission (X2 0.00) o presenza nella
storia della malattia di almeno un periodo di remissione
di 1 anno (X2 0.00); al contrario non modifica il tasso di
occupazione una storia di terminal remission (X2 0.489),
l’età di esordio dell’epilessia (t=0.287), la durata di malattia
(t=0.078) e la presenza di più tipi di crisi nello stesso paziente (X2 0.55).
guardanti lo stato lavorativo. È stato calcolato sull’intero
campione il tasso specifico di occupazione [N° occupati
(15-64 aa)/popolazione (15-64 aa) x100]; è stata successivamente effettuata un’analisi univariata per lo studio dei
fattori clinici e demografici che influenzano tale tasso.
L’analisi statistica è stata effettuata attraverso il software
SPSS 8.0 per windows; i test statistici utilizzati sono stati
il t-student per campioni indipendenti ed il chi-quadro,
con livello di significatività di 0.05.
Definizioni:
• Farmacoresistenza: assenza di remissione dopo assunzione di almeno due farmaci antiepilettici a dosi adeguate
• Early remission: presenza di un periodo di remissione di
almeno 12 mesi dopo assunzione del primo farmaco a
dosi adeguate
• Terminal remission: presenza di un periodo di remissione di almeno 12 mesi dall’ultimo controllo
• No remission ever: assenza all’interno della storia clinica
di un periodo di remissione di almeno 12 mesi
Discussione
Il nostro studio indica come l’epilessia sia una patologia
che interferisce negativamente sulla possibilità di occupazione lavorativa di un individuo; i fattori che contribuiscono negativamente alle difficoltà occupazionali sono demografici e clinici, soprattutto quest’ultimi, legati ad una
maggiore gravità della forma di epilessia (presenza di farmaco-resistenza, assenza di periodi di remissione) e ad una
influenza della malattia nei primi anni di vita, come dimostrato dal maggiore tasso di occupazione in pazienti
Risultati
Sono stati valutati 360 pazienti [198 F; età media 39 anni
± 13 (16-64)] affetti da epilessia (focale 314, generalizzata
35, indeterminata 11).
Le caratteristiche demografiche e cliniche del campione
sono riportate in Tab. 1-2.
Il tasso specifico si occupazione in Italia (Dati ISTAT gennaio 2011) è pari al 56.7% (M 67.2%, F 46.3%).
CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE DEL CAMPIONE
Sesso
Età (aa) M + SD (range)
Scolarità (aa) M + SD (range)
Stato civile
Patente guida
Invalidità
N. 360
M 162 (45%)
39+13 (16-64)
10+4 (0-19)
Celibe/nubile
Coniugato
Vedovo 3
Divorziato 2
SI 195 (54.2%)
100%
>65%
<65%
0%
Tab. 1
36
F 198 (55%)
188 (52%)
167 (46.4%)
(0.8%)
(0.6%)
NO 165 (45.8%)
N. 50 (15.1%)
N. 62 (18.7%)
N. 26 (7.9%)
N. 193 (58.3%)
LIVELLO DI OCCUPAZIONE LAVORATIVA IN PAZIENTI AFFETTI DA EPILESSIA SEGUITI PRESSO UN CENTRO DI TERZO LIVELLO
generale dei pazienti affetti da epilessia; l’assenza di una
analisi multivariata, inoltre, impedisce di rilevare gli effetti
reciproci sui risultati dei fattori studiati.
Infine, occorrerebbe estendere l’indagine alle informazioni
relative alla qualità dell’occupazione lavorativa dei nostri
pazienti e dei fattori psicologici che possono interferire
con il livello occupazionale.
con una storia di remissione iniziale e dalla assenza di differenza in relazione alla presenza di un remissione terminale; infine, una importante interferenza appare costituita
dall’assunzione di una politerapia.
I limiti del nostro studio sono legati al tipo di popolazione
in esame che, provenendo da un Centro di terzo livello,
non è completamente rappresentativa della popolazione
CARATTERISTICHE CLINICHE DEL CAMPIONE
Es. Neurologico
Es. Psichico
Tipo Epilessia
Età esordio E (aa) M + SD (range)
Durata Malattia (aa) M + SD (range)
Unico tipo di crisi
Terapia
Early Remission
Terminal Remission
No remission ever
Farmacoresistenza
N. 360
Normale 301 (83.6%)
Normale 292 (81.1%)
Focale Criptogenica
Focale Lesionale
Generalizzata idiopatica
Indeterminata
18.2+15.3 (0-64)
20.7+13.0 (0-57)
SI 309 (85.8%)
Mono 172 (47.8%)
SI 112 (31.1%)
SI 110 (30.6%)
SI 137 (38.1%)
SI 144 (40%)
Patologico 59 (16.4%)
Patologico 68 (18.9%)
186 (51.7%)
128 (35.6%)
35 (9.7%)
11 (3.1%)
NO 51 (14.2%)
Poli 179 (49.7%)
NO 246 (68.3%)
NO 247 (68.6%)
NO 221 (61.4%)
NO 216 (60%)
NO 9 (2.6%)
NV 2 (0.6%)
NV 2 (0.6%)
NV 2 (0.6%)
Tab. 2
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37
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Movimenti periodici agli arti inferiori durante sonno
(PLMs) ed epilessia: associazione o comorbidità?
Periodic Leg Movements During Sleep (PLMs)
and Epilepsy: association or comorbidity?
I. Pappalardo, V. Sofia, G. Vitale, P. Magnano San Lio, V. Lingenti, L. Giuliano, C. Sueri, M. Zappia
Dipartimento “G. F. Ingrassia”, Università degli Studi di Catania
Summary
Objective: only a few studies have documented the
presence of pathological periodic leg movements during
sleep (PLMs) in patients with epilepsy. The aim of this
retrospective analysis was to evaluate the existence of association between PLMs and epilepsy.
Materials and methods: patients monitored with
Video-Polysomnography in our hospital in the last year
with diagnosis of epilepsy, were screened retrospectively
for the presence of PLM index > 5. Criteria of exclusion
were: age over 60 and the presence of Obstructive Sleep
Apnea (OSA), Restless Legs Syndrome (RLS), REM
Sleep Behaviour Disorder (RBD), Neurodegenerative
Disease or therapy with antidepressant and/or antidopaminergic drugs.
Results: we considered 85 patients with epilepsy. Nine
patients (20%) had pathological PLMs (12 women, 5
men; age of 42,4±9,8 years).
Twelve of them (70%) had a temporal lobe epilepsy, two
(11%) had frontal lobe epilepsy and three (17%) had juvenile myoclonic epilepsy. Myoclonic movements occurred mainly in the first half of the night, coinciding
with N2, with mild to moderate severity.They had a distribution that made them more similar to PLMs in RLS,
than those associated with neurodegenerative diseases.
Discussion and conclusions: our study confirms the
presence of PLMs in patients with epilepsy. It could be
explained by the fragmented structure of sleep often
found in epileptic patients and secondary to epileptic
discharges. Given the dopaminergic nature of PLMs,
their presence in epilepsy could strengthen the role of
dopamine in the pathophysiology of epilepsy.
Key words: epilepsy, sleep disorders, periodic leg movements during sleep, PLMs, dopamine.
Introduzione
no1 (Fig. 1 e Fig. 2). La patogenesi del PLMs è ancora
controversa. Il fatto che alcuni fenomeni vegetativi e somatici quali il respiro, la frequenza cardiaca e l’attività EEG
corticale vadano incontro durante il sonno ad oscillazioni
ritmiche con un periodismo analogo a quello dei PLMs,
suggerisce l’esistenza di un pace-maker centrale comune,
I movimenti periodici agli arti inferiori durante sonno
(PLMs), descritti per la prima volta da Symonds nel 1953,
sono dei movimenti ritmici e stereotipati di estensione
dell’alluce e flessione dorsale del piede, talora accompagnati da flessione della gamba e della coscia durante son-
38
MOVIMENTI PERIODICI AGLI ARTI INFERIORI DURANTE SONNO (PLMS) ED EPILESSIA: ASSOCIAZIONE O COMORBIDITÀ
Fig. 1 - Semeiologia dei PLMS
Fig. 2 - Caratteristiche poligrafiche del PLMS
39
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
scontrate nella periodicità del PLMs e nella sua distribuzione fra gli stadi del sonno e nel corso della notte: nei
pazienti con RLS si manifesta prevalentemente nella prima parte della notte e durante le fasi NREM8; nei pazienti
con OSAS e Narcolessia è distribuito uniformemente durante tutta la notte9; nei pazienti con RBD si manifesta
durante il sonno REM e mostra una minore periodicità10.
I dati riportati suggeriscono la possibile presenza di diversi
fenotipi patogenetici del PLMs all’interno dei vari quadri
morbosi.
Infine, alcuni studi hanno documentato la presenza di un
indice di PLMs patologico anche in pazienti affetti da
Epilessia. In un lavoro apparso nel 1994 veniva studiato il
sonno di 6 pazienti con epilessia parziale. La polisonnografia evidenziava una riduzione dell’efficienza di sonno
e la presenza in 4 pazienti di PLMs, in due dei quali si associava ad un elevato indice di arousal11.
localizzato a livello della sostanza reticolare del tronco encefalico. L’ipotesi più accreditata è quella che alla base dei
PLMs vi sia una disfunzione del sistema dopaminergico
centrale e sottocorticale che ha come conseguenza una
generica multimielomerica ipereccitabilità spinale.
Le evidenze che supportano tale ipotesi sono diverse, tra
queste ricordiamo: l’efficacia immediata di basse dosi di
dopamino-agonisti2,3; l’induzione di PLMs provocata da
farmaci anti dopaminergici4; la distribuzione circadiana
dei PLMs, inversamente correlata ai valori della dopamina
nel sangue e nel liquor, che sono significativamente ridotti
nelle ore serali e notturne e tendono a risalire durante il
giorno5. Quale sia, dal punto di vista anatomico, il sistema
dopaminergico implicato nella patogenesi del PLMs non
è del tutto chiaro.
Negli ultimi anni è stata posta particolare attenzione sul
nucleo dopaminergico diencefalico A11, localizzato nella
regione dorsale-posteriore dell’ipotalamo. Esso ha proiezioni alla neocorteccia, al nucleo serotoninergico dorsale
del rafe, ma soprattutto ha proiezioni con significato inibitorio sul midollo spinale (nucleo intermedio-laterale e
corna grigie posteriori)6. La disfunzione di questa via potrebbe generare una ipereccitabilità spinale forse alla base
dei PLMs. Inoltre, l’area A11 è strettamente connessa con
il nucleo soprachiasmatico ipotalamico, il quale è il principale pace-maker endogeno dei ritmi circadiani e potrebbe quindi svolgere un ruolo modulatore sull’andamento circadiano dei sintomi. Una lesione sperimentale
dell’area A11 nel ratto ha come conseguenza un comportamento ipermotorio che viene ridotto dai farmaci dopamino-agonisti6 (Fig. 3)
Il mioclono periodico notturno, considerato in generale
un marker di instabilità ipnica, è particolarmente frequente nella Sindrome delle gambe senza riposo (RLS) ma è
stato riscontrato anche in altri disturbi del sonno quali il
Disturbo comportamentale durante il sonno REM (RBD),
la Narcolessia, la Sindrome delle apnee nel sonno (OSAS),
l’Insonnia e l’Ipersonnia, potendosi tuttavia riscontrare anche in soggetti sani asintomatici, specie se di età superiore
ai 65 anni7. Studi polisonnografici hanno messo in risalto,
inoltre, la presenza di una notevole variabilità del fenomeno all'interno dei diversi quadri morbosi.
In particolare, le più importanti differenze sono state ri-
Fig. 3 - Caratteristiche poligrafiche del PLMS
40
MOVIMENTI PERIODICI AGLI ARTI INFERIORI DURANTE SONNO (PLMS) ED EPILESSIA: ASSOCIAZIONE O COMORBIDITÀ
degli arti per ora di sonno patologico (PLMI >5). Di questi sono state analizzate le diverse caratteristiche del PLMs:
numero, indice, durata media, distribuzione fra gli stadi
del sonno e nel corso della notte.
Nel 2005, Ferri et al. studiando le caratteristiche videopolisonnografiche dei pazienti con sindrome di Angelman,
hanno evidenziato la presenza di PLMs in tali pazienti,
correlandola maggiormente all'epilessia piuttosto che al
ritardo mentale12. Uno studio più recente ha valutato lo
spettro di anomalie polisonnografiche in bambini con epilessia e ha puntualizzato come, in un campione di 40 soggetti, il 10% presentava movimenti periodici agli arti inferiori13.
Scopo del nostro studio è stato valutare, mediante videopolisonnografia (VPSG), l’esistenza di un’associazione tra
epilessia e PLMS, definirne le caratteristiche polisonnografiche e l'eventuale comorbidità.
Risultati
I pazienti con epilessia che hanno soddisfatto i criteri di
selezione sono stati 85, tra questi hanno presentato un
PLMI patologico 17/85 (20%) (12 F, 5 M), con età media
di 42,4 ± 9.8 anni. La diagnosi è risultata di Epilessia Temporale in 12/17 (70%), di Epilessia Frontale in 2/17 (11%)
ed Epilessia Mioclonica Giovanile in 3/17 (17%). Il profilo
ipnico è risultato frammentato dalla presenza di numerosi
risvegli con efficienza del sonno ridotta.
Il PLMI medio è stato di 18,8. Nel 66% dei pazienti il
PLMs è risultato distribuito prevalentemente nella I metà
della notte, nel 22% nella II metà e nell' 11% per tutta la
notte. Nel 66% dei pazienti è emerso da N2, nel 22% da
N3, nell’11 % sia durante N2 che N3 e nell' 11% sia durante N2 che durante sonno REM.
Materiali e metodi
Sono stati selezionati i pazienti afferenti nell’ultimo anno
presso la nostra clinica neurologica con diagnosi di epilessia, con età inferiore ai 60 anni, che non presentavano
russamento, sindrome delle apnee ostruttive durante sonno, RLS, RBD o altre malattie neurologiche degenerative
e che non erano in terapia con farmaci antidopaminergici
e/o antidepressivi. Tutti erano stati sottoposti a Epworth
Sleepness Scale, registrazioni elettroencefalografiche in veglia, RMN encefalo e Video-Polisonnografia notturna effettuata dopo una notte di adattamento in laboratorio.
Sono state, quindi, riesaminate le storie cliniche personali
e familiari, i dati elettroencefalografici, neuroradiologici e
video-polisonnografici notturni di tali pazienti con analisi
e scoring degli eventuali PLMs.
I PLMs sono stati scorati in accordo ai criteri standard definiti dall’AASM nel “Manual for scoring” del 20074: sequenza di 4 o più movimenti, separati da un intervallo di
almeno 5 e non più di 90 secondi, in cui ogni burst di attività muscolare abbia una durata di 0,5-10 sec ed un’ampiezza di almeno il 25% dell’attività registrata all’inizio
dello studio poligrafico durante una dorsiflessione volontaria del piede. I movimenti che si verificano su gambe
differenti, se separati da meno di 5 sec, sono considerati
come un unico movimento.
I movimenti che avvengono 5 sec prima o dopo un evento respiratorio (apnea, ipopnea) vengono contati a parte.
Sono stati quindi selezionati i pazienti che avevano un indice di PLMs (PLMI) ovvero un numero di movimenti
Discussione
Lo studio conferma la presenza di PLMs in pazienti con
epilessia. Tali movimenti si manifestano prevalentemente
nella prima metà della notte, in coincidenza di N2, con
severità lieve-moderata. Hanno una distribuzione che li
rende più simili ai PLMs della RLS, che a quelli associati
alle malattie neurodegenerative.
L’associazione del PLMs con l’epilessia potrebbe essere favorita dalla frammentazione della struttura ipnica spesso
riscontrata nei pazienti con epilessia e secondaria all’attività critica, come suggerito dal lavoro di Nobili et al. del
2006 che descrive un’associazione tra PLMs, eventi motori minori e scariche intercritiche nell'Epilessia Frontale
Notturna; le anomalie eegrafiche possono, infatti, determinare fluttuazioni dell’arousal che a loro volta “permettono” la comparsa del PLMs14.
Dai nostri dati, tuttavia, è emerso che non tutti i pazienti
con PLMs hanno presentato una eccessiva frammentazione della struttura ipnica tale da poter spiegare l'insorgenza
del mioclono notturno.
Recenti studi, inoltre, sottolineano un possibile ruolo della
dopamina nella patogenesi dell’epilessia.
41
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
paminergico in alcune sindromi epilettiche quali l’Epilessia frontale notturna autosomica dominante16, l’Epilessia
mioclonica giovanile17, il Ring 2018 e l’Epilessia del lobo
temporale19,20. Concludendo, il riscontro di PLMs in pazienti con epilessia potrebbe essere considerato un epifenomeno a sostegno dell'ipotesi del coinvolgimento delle
vie dopaminergiche nella patofisiologia dell'epilessia.
Vi è l’evidenza che molti dopamino-agonisti e antagonisti
modulano il network cerebrale esercitando effetti anticonvulsivanti o pro convulsivanti15. Il potenziale ruolo delle vie dopaminergiche nell’espressione o nel controllo delle crisi è stato riportato sia nelle epilessie generalizzate
che focali e, in particolare, studi di medicina nucleare hanno dimostrato la presenza di disfunzioni nel sistema do-
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42
Diagnosi differenziale degli episodi notturni
di sonnambulismo “complesso”
Differential diagnosis of “complex” sleep walking episodes
R. Silvestri, I. Aricò, L. Campolo, G. Mento
Centro Interdipartimentale di Medicina del Sonno, Dipartimento di Neuroscience, Scienze Psichiatriche ed Anestesiologiche.
AOU G. Martino, Università di Messina
Summary
(30%), DOA + epilepsy episodes (6%).
The factors most contributing to a final diagnosis were:
starting age, frequency and timing of the episodes,
smooth/brisk onset and offset of the episodes, “normal”
rather than unusual stereotypic automatisms and, instrumentally, home videos and interictal > ictal EEG activity.
Despite our efforts, our conclusive diagnosis still relied
on high probability supporting the hypothesis that inherent arousal vulnerability is a common ground to both
parasomnias and nocturnal epilepsy and may even trigger
episodes of different nature at different times in the same
subject.
Complex motor activity originating during nocturnal
sleep may be interpreted as due to parasomnias, dissociative sleep phenomena or experiences from inappropriate CNS activation, or as partial seizures of different
origin. Different instruments may help the differential
diagnosis including patient’s age at onset, family and personal history, episode frequency, night-time distribution
and stereotipity, interictal and ictal EEG features.
Our goal was to classify the nocturnal events of 54 retrospective consecutive patients who reported to our
Sleep Center during the last 3 years for the diagnosis of
complex nocturnal motor events.
Fifty-four patients (37 M, mean age 17.1, range 8-51 and
17 F, mean age 18.4, range 5-43) received a final diagnosis of Disorders of Arousal, DOA (64%), epilepsy
Key words: disorders of arousal, nocturnal seizures,
arousal pathology
Sia i dati anamnestici che quelli strumentali (VIDEOPSG, video registrazioni casalinghe) sono di ausilio per
giungere a una diagnosi corretta. Obiettivo dello studio è
cercare di individuare delle caratteristiche clinico-strumentali che distinguano i pazienti affetti da DOA da quelli
con epilessia notturna.
Introduzione
Comportamenti motori complessi che originano nel sonno notturno possono ricondurre a differenti condizioni
patologiche quali il sonnambulismo come disordine dell’arousal (DOA)1 o crisi parziali complesse notturne a differente origine2. È spesso difficoltoso porre una diagnosi
differenziale tra DOA ed epilessia notturna a causa della
presenza di caratteristiche cliniche simili3,4.
43
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Materiali e metodi
le seguenti diagnosi (Figura 2): 35 pazienti DOA, 16 crisi
epilettiche notturne, 3 episodi misti, le cui caratteristiche
sono riportate nelle tabelle 1, 2 e 3 rispettivamente.
Nel gruppo DOA l’età di esordio media (8,5 anni) risultava statisticamente più bassa (p<0,002) di quella (19,3
anni) del gruppo epilessia; la frequenza degli episodi appariva variabile da pluri-settimanale a pluri-mensile e comunque più bassa rispetto alle crisi epilettiche.
Gli episodi privilegiavano le prime 2 ore di sonno e, quando registrati, insorgevano tutti dal sonno N3.
L’eloquio, quando presente, era tipicamente prolungato e
poco comprensibile, l’interazione con l’ambiente progressiva, di tipo esplorativo, la memoria normalmente assente.
La familiarità ha aiutato poco a decodificare gli episodi in
quanto presente per entrambi (+ in 12 per DOA, in 8 per
epilessia). Parimenti 12/35 presentavano anomalie intercritiche in sonno all’EEG, più spesso sotto forma di punte
centro-temporali. Frequenti comorbidità risultavano
ADHD ed emicrania.
I pazienti affetti da epilessia presentavano un’età più avanzata all’esordio della sintomatologia notturna (19,3 anni,
p<0,002), una maggiore frequenza critica (più spesso pluri-notturna nei frontali o almeno pluri-settimanale nei
temporali); gli episodi erano variamente distribuiti nel
Sono stati analizzati retrospettivamente tutti i pazienti che
negli ultimi tre anni sono giunti al Centro di Medicina
del Sonno per il riferito di episodi notturni caratterizzati
da fenomeni deambulatori complessi associati o meno ad
automatismi e/o urla.Tutti i pazienti hanno eseguito visita
clinica con accurata raccolta anamnestica, esame neurologico e almeno una notte di video-polisomnografia con
montaggio EEG esteso a 18 canali.
È stato inoltre consigliato di eseguire una video registrazione notturna casalinga.
Sulla scorta dell’anamnesi e delle registrazioni strumentali
in nostro possesso, si è proceduto a verificare i seguenti
elementi: età di esordio, familiarità per epilessia/DOA, frequenza degli episodi, distribuzione nella notte, stereotipia
degli stessi, vocalizzazione/sonniloquio, automatismi abituali/inusuali-violenti, interazione del soggetto con l’ambiente, memoria episodica al mattino, attività EEG intercritica, EEG critico.
Risultati
Sono stati selezionati 54 pazienti (37 M, età media 17.1,
range 8-51 e 17 F, età media 18.4, range 5-43) (Figura 1).
Sulla scorta degli elementi indicati, sono state raggiunte
54 pazienti
6%
Età media
17,1 aa
18,4 aa
 


30%

64%

 

Fig. 1 - Distribuzione per età e sesso dei nostri pazienti
Fig. 2 - Distribuzione per patologia del nostro campione
44
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEGLI EPISODI NOTTURNI DI SONNAMBULISMO “COMPLESSO”
Sex
Età
Età d'esordio
Fam + per DOA
Fam + per epilessia
Stereotipia
M
F
F
M
M
F
M
F
M
M
F
M
M
M
F
F
M
M
M
M
M
F
M
M
M
M
M
M
M
F
F
M
M
F
M
9
5
18
12
13
14
13
24
20
18
14
7
9
27
8
14
12
13
7
7
8
10
15
11
12
6
11
9
7
6
11
51
8
3
8
3
4
11
11
7
6
10
6
8
8
13
4
7
20
8
10
11
3
6
7
6
8
10
6
8
5
9
7
7
5
7
20
7
2
6
no
si
si
no
si
no
no
si
no
si
si
no
no
no
si
no
no
no
si
no
no
si
no
si
no
no
no
no
no
si
si
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
si
no
no
si
si
no
no
no
no
no
si
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
si
no
si
si
no
no
si
no
no
no
no
no
no
no
no
no
si
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
IEDs
Quando?
C-Tsx
1 parte
/
1 parte
/
1 parte
/
1 parte
biT
1 parte
biF
1 parte
C-T sx
1 parte
/
2 parte
biT tutta la notte
/
2 parte
/
2 parte
/
1 parte
bi F
1 parte
bi F
1 parte
/
1 parte
/
1 parte
/
1 parte
/
1 parte
T-P SX>DX 1 parte
/
1 parte
/
1 parte
C3-T3
1 parte
F3-T3 tutta la notte
Tsx
1 parte
/
1 parte
C-P bil
1 parte
/
1 parte
/
1 parte
/
1 parte
/
1 parte
/
1 parte
/
1 parte
/
1 parte
/
1 parte
/ tutta la notte
Tab. 1 - Pazienti DOA (n°35)
presentato anomalie EEG intercritiche in sonno (Tab. 2)
mentre l’EEG critico risultava più spesso di scarso o nullo
ausilio, concretizzandosi in artefatti da movimento, generale attenuazione dell’attività EEG, ipersincronismi lenti
non focalizzati. (Fig. 3).
Parimenti non dirimente risultava la familiarità (+ per
corso della notte e, quando registrati, potevano insorgere
da tutte le fasi del sonno non REM. Gli automatismi, altamente stereotipi, si presentavano spesso ad insorgenza
brusca, di durata variabile talora con movimenti scomposti. L’interazione con l’ambiente sembrava scarsa e non finalizzata. Tutti i nostri pazienti in questo gruppo hanno
45
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
cienza di sonno (SE%) più ridotta ed un indice di arousal
(MA Index) più alto negli epilettici rispetto ai pazienti
con DOA, anche se non in maniera statisticamente significativa (Figura 6). La parziale deprivazione di sonno, infatti, poteva proporsi come un meccanismo riverberante
di precipitazione degli episodi critici e delle alterazioni
diurne della vigilanza e neuro-cognitive.
epilessia in 2/16 pazienti, per DOA in 4/16). Comorbidità
registrate sono state ansia e depressione del tono dell’umore e disturbi del sonno. La RM encefalo con eventuale
studio della fase angio era positiva in 1 caso per meningioma frontale sx. Alcuni casi dalle caratteristiche clinicostrumentali assolutamente classiche per epilessia frontale,
sono giunti tuttavia alla nostra osservazione in maniera
irrituale e con un riferito anamnestico confondente (Figura 4). Un gruppo sicuramente interessante è quello con
episodi misti di cui 2 con familiarità positiva per DOA,
nessuno per epilessia; tutti con anomalie EEG intercritiche
in sonno ed una storia pregressa di anomalie dello sviluppo neuro-cognitivo e di tipici, per frequenza, esordio e
caratteristiche, episodi parasonnici che nel tempo sono divenuti più frequenti e complessi, assumendo caratteristiche
spesso violente (Figura 5). Il sonno notturno nei tre gruppi è risultato frammentato ed inefficiente, con una effi-
Discussione
Abbiamo cercato di esaminare i nostri pazienti alla luce
di quanto precedentemente suggerito dalla letteratura come criterio per la diagnosi differenziale, dai primi lavori
dei nostri gruppi italiani5 a quelli del gruppo australiano
di Berkovich6 con lo strumento interessante ma certamente rigido e limitato della FLEP Scale, fino all’interessante ed omni-comprensiva analisi3 dello stesso gruppo
che, unitamente alle caratteristiche cliniche degli episodi,
Sex
Età
Età d'esordio
Fam + per DOA
Fam + per epilessia
Stereotipia
M
M
F
M
M
F
M
F
M
F
F
M
M
M
M
F
48
49
31
40
26
34
22
32
33
24
23
27
11
20
12
43
41
29
29
20
16
7
7
29
13
22
16
26
5
6
10
33
no
no
no
si
no
no
si
no
no
no
no
no
no
si
si
no
no
no
no
no
no
si
no
no
si
no
no
no
no
no
no
no
si
si
si
si
si
si
si
si
si
si
si
si
si
si
si
si
IEDs
Quando?
F3-F7
2 parte
C-Tdx>sx
2 parte
/
tutta la notte
F-T SX>DX
tutta la notte
Fsx-dx+ biT>sx
1 parte
Tsx
2 parte
BiF-C-Tsx>dx
2 parte
F-T dx
tutta la notte
T dx>sx
1 parte
T dx>sx
2 parte
T-Psx-dx
1 parte
Fsx>dx, T dx
2 parte
C-T dx C sx
2 parte
biF
1 parte
biF, Tsx
2 parte
T-O >sx
2 parte
Tab. 2 - Pazienti epilessia (n° 16)
Sex
Età
Età d'esordio
Fam + per epilessia
Stereotipia
IEDs
Quando?
M
M
M
17
12
5
16
10
4
no
si
si
no
no
no
Fdx-sx; T dx
C3-T3>C4-T4
C4-T4, C3
2 parte
1 parte
2 parte
Tab. 3 - Pazienti misti (n° 3)
46
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEGLI EPISODI NOTTURNI DI SONNAMBULISMO “COMPLESSO”
Fig. 3 - Caso clinico di disordine dell’arousal (DOA)
Fig. 4 - Crisi notturne ad origine frontale: donna di 31 anni con crisi plurinotturne con elevazione degli arti superiori in ipertensione
ad insorgenza nel post-partum. Inizialmente diagnosticata per disturbo depressivo con conversione somatica
va a considerare nuovamente le caratteristiche EEG.
Alla luce della nostra finale disamina, “vecchi” elementi
come l’età d’esordio, la frequenza e la distribuzione degli
episodi, rimangono certamente dirimenti. Nuovi elementi
come il tipo di automatismi (abituali violenti, sostenuti o
meno da un’interazione con l’ambiente), l’onset e l’offset
discreto/progressivo degli eventi, sono sicuramente di ausilio se non dirimenti. Per quanto concerne i dati eegrafici, l’EEG ictale se non in rarissimi casi, non appare risolutivo potendo risultare mascherato o scarsamente discriminatorio rispetto a varianti parafisiologiche (ipersincronismi delta-theta). Sicuramente più utile, nel nostro caso,
la valutazione dell’EEG intercritico che, quando positivo,
specie al di fuori dei tratti comuni alle forme di epilessia
Fig. 5 - Caso clinico con episodi misti
47
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144








Fig. 6 - Il sonno notturno è inefficiente (SE%) e frammentato (MA Index) nei nostri pazienti, specie negli epilettici.
Da qui il concetto di una “indifferenziata” patologia dell’arousal, primum movens di comportamenti notturni sulla
cui differenziazione e orientamento graveranno poi fattori
genetici e ambientali.
parziale benigna, orienta di più verso una altamente probabile natura epilettica degli episodi notturni.
Sicuramente eloquenti sulla difficoltà di una diagnosi di
certezza e sulla natura della patologia dell’arousal come
substrato comune a diversi tipi di evento, sono gli episodi
del terzo gruppo, quello con episodi misti che richiamano
importanti dati acquisiti dalla letteratura sulla possibile
evoluzione in epilessia di episodi parasonnici infantili7, sulla coesistenza nello stesso soggetto epilettico di arousals
legati a scariche intercritiche che possono elicitare episodi
motori in assenza o con correlato critico8, sull’esistenza
di un “common pattern generator” che, attivato in presenza di un’arousal, con o senza scariche epilettiformi,
metterebbe in atto archetipi comportamentali intrinseci
alla natura animale9.
Conclusioni
Dai nostri casi emerge preminentemente il dato della
frammentazione del sonno con incremento del numero
di arousal e bassa efficienza ipnica come dato neurofisiologico alla base dei differenti eventi ipnici parossistici.
La diagnosi di questi ultimi, ancorché non sempre di assoluta certezza, trova ausilio nelle caratteristiche clinicoanamnestiche dei soggetti, nonché nella plurima documentazione degli episodi che ne consente la riproducibilità e la valutazione seriale nel tempo.
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Possibile correlazione tra l’età d’esordio e lo stato di
male autonomico nella sindrome di Panayiotopoulos:
studio retrospettivo su una casistica di 36 pazienti
Possible correlation between the age of onset
and the autonomic condition of illness in the
Panayiotopoulos syndrome: a retrospective study
of 36 patients’ case histories
M.E. Piras, G. Nieddu, B. Salis, D.M. Simula, G. Luzzu, M. Tondi, S. Casellato
Istituto di Neuropsichiatria Infantile, AOU Sassari
Lavoro vincitore del premio MIGLIORE CONTRIBUTO SCIENTIFICO DI GIOVANI RICERCATORI
Summary
In agreement with literature data, most of our patients
presented the first seizure between three and six years of
age. Furthermore, it is evident, in the sample we examined, that an early-age onset predisposes a prevalent interest in the autonomic system and, in particular, the autonomous state itself is a clinical symptom in almost half
of the patients under the age of three. As far as the intercritical EEG is concerned, 9/36 patients had an initial
EEG without anomalies, four of these started with autonomic symptoms.
The aim of our study is to assess whether a significant
correlation between seizure type that characterizes
Panayiotopoulos syndrome (with predominantly autonomic symptoms, with predominantly motor symptoms
or autonomic states of sickness) and age of onset does
exist. In addition, we propose to analyze the correlation
between the characteristics at the onset of the interictal
electroencephalogram (EEG), seizure type and age of
onset of seizures. We present a population of 36 patients
with electroclinical diagnosis of PS, referred to the Regional Centre of Diagnosis and Treatment of Epilepsy in
Children and Adolescents Institute of Neuropsychiatry
of the AOU of Sassari, from 1996 to 2010.
Key words: Panayiotopoulos syndrome; autonomic status epilepticus; system epilepsies.
Introduzione
tra 1 e 14 anni, con un picco d’incidenza tra i 3 e i 6 anni.
Entrambi i sessi sembrano colpiti in ugual misura2. L’elettroencefalogramma (EEG) intercritico può mostrare alterazioni elettriche in quasi tutte le regioni della corteccia
cerebrale, spesso con prevalenza occipitale, ma può anche
essere privo di anomalie. Per spiegare le caratteristiche non
convenzionali della PS, si ipotizza di considerarla come una
epilessia di sistema1.
La Sindrome di Panayiotopoulos (PS) è una sindrome epilettica, età correlata, caratterizzata da una suscettibilità genetica alla ipereccitabilità corticale multifocale e alla instabilità del sistema autonomico1. Le crisi epilettiche sono,
infatti, caratterizzate da un interessamento pressoché costante di questo e, talvolta, talmente prolungate da configurare uno stato di male autonomico. L’esordio avviene
49
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
cipitale e temporale posteriore nel 37,5% e una sovrapposizione con anomalie anche in regione centro-temporale nel restante 12,5% dei pazienti. Per quanto riguarda la semeiologia delle crisi, il 50% ha presentato
uno stato di male (il 75% a prevalente componente autonomica, il 25% con prevalente sintomatologia motoria) e il 50% una crisi a prevalente sintomatologia autonomica associata a sintomi motori più tipici.
• tra i 3 e i 6 anni, il 21,7% dei pazienti non ha presentato anomalie all' EEG intercritico in esordio; del restante 78,3% dei pazienti, il 27,2% ha presentato una focalità nella regione rolandica, mentre il 72,8% ha mostrato all'EEG una focalità nella regione occipitoale e
temporale posteriore. Dei pazienti appartenenti a questa
fascia di età l’8,6% ha presentato uno stato di male; i pazienti che all'EEG intercritico presentavano il tratto rolandico hanno manifestato, nella crisi d'esordio, oltre agli
altri sintomi, anche stiramento della rima orale e scialorrea.
• al di sopra dei 6 anni, l’EEG intercritico ha mostrato
la presenza di alterazioni elettriche nella regione rolandica nell’80% dei pazienti; le crisi epilettiche hanno presentato caratteristiche cliniche sia da PS che da Epilessia
Focale Idiopatica a Parossismi Rolandici (EPR).
Obiettivo del nostro studio è valutare se esiste una correlazione significativa tra le caratteristiche, all’esordio, degli EEG
intercritici, la semeiologia delle crisi e l’età di insorgenza.
Materiali e metodi
Presentiamo una casistica di 36 pazienti con diagnosi elettroclinica di PS, seguiti presso il Centro Regionale di Diagnosi e Cura dell’Epilessia in età evolutiva dell’Istituto di
Neuropsichiatria Infantile dell’AOU di Sassari, dal 1996 al
2010. Abbiamo suddiviso il campione in tre fasce d’età: 3
anni, >3 < 6 anni, 6 anni; di ogni paziente abbiamo analizzato l’EEG intercritico all’esordio, sia in veglia che in sonno, e la semeiologia della prima crisi presentata.
Risultati
Analizzando il campione in esame, il 22,2% dei pazienti
ha presentato il primo episodio critico in età inferiore ai 3
anni; il 63,8% dei pazienti tra i 3 e i 6 anni; il 13,8% dei
pazienti dopo i 6 anni. Per quanto riguarda la semeiologia
della prima crisi presentata, l’11,1% dei nostri pazienti ha
esordito con uno stato di male, mentre i rimanenti hanno
presentato crisi caratterizzate da sintomi autonomici (vomito, flushing o pallore, tachicardia, midriasi), associati o
meno a sintomi critici più convenzionali quali: deviazione
tonica laterale dello sguardo e/o del capo, clonie ad un
emisoma o generalizzate, stiramento della rima orale, disartria, variabile compromissione dello stato di coscienza.
All’esordio, l’EEG intercritico non ha mostrato alterazioni
elettriche specifiche nel 25% dei pazienti. Nel restante 75%
dei pazienti, invece, è stato possibile dimostrare la presenza
di alterazioni elettriche specifiche: in particolare, nel 77,8%
di questi, l’EEG intercritico ha mostrato la presenza di alterazioni elettriche in regione occipitale e temporale posteriore, mentre nel restante 22,2% l'EEG intercritico ha
mostrato la presenza di alterazioni elettriche in regione
centro-temporale, con le caratteristiche morfologiche del
dipolo rolandico, in associazione o meno con le alterazioni
in regione occipitale sopra descritte.
Analizzando le caratteristiche elettrocliniche nelle tre fasce
d’età, si evidenzia che:
• tra 0 e 3 anni: l’EEG intercritico non ha mostrato anomalie elettriche nel 50% dei pazienti; ha evidenziato, invece, la presenza di alterazioni elettriche in regione oc-
Pertanto, nella nostra casistica, sei pazienti (il 16,6%) hanno
presentato uno stato di male: di questi, quattro avevano
meno di tre anni, due meno di cinque.
Lo stato di male è stato esclusivamente autonomico nel
50% dei pz., solo motorio nel 16,6%, con sintomi sia autonomici che motori nel restante 33,3%. In particolare, lo
stato di male è stato sintomo d’esordio in quattro pazienti,
entro l’anno dall’esordio in un paziente e dopo alcuni anni
dall’esordio in un unico paziente (dopo sospensione della
terapia con acido valproico). L’EEG intercritico non ha
mostrato anomalie elettriche nella metà di questi pazienti,
mentre negli altri ha mostrato una focalità occipitale e
temporale posteriore. In particolare, l’EEG intercritico
non ha mostrato la presenza di alterazioni elettriche specifiche in tre dei quattro pazienti che hanno presentato
uno stato di male e che hanno esordito sotto i tre anni e,
di questi, due hanno presentato uno stato di male esclusivamente autonomico. (Fig. 1 e 2).
50
POSSIBILE CORRELAZIONE TRA L’ETÀ D’ESORDIO E LO STATO DI MALE AUTONOMICO NELLA SINDROME DI PANAYIOTOPOULOS: STUDIO RETROSPETTIVO SU UNA CASISTICA DI 36 PAZIENTI
Fig. 1 - Classi dei pazienti
Fig. 2 - Correlazione tra età d’esordio, semeiologia della prima crisi e caratteristiche EEG intercritiche all’esordio
nelle tre classi di pazienti
51
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Conclusioni
te privo di anomalie, indipendentemente dalla sintomatololgia critica presentata, motoria o autonomica.
Questi dati risultano coerenti con la maggior suscettibilità,
a questa età, del network autonomico e della sua minore
espressività sull’EEG di superficie1.
Nelle altre due fasce d'età esaminate si è avuta la conferma
di una maggiore espressività elettroclinica del network occipitale tra i 3 e i 6 anni e di quello rolandico oltre quest’età. (Fig. 3)
2-3
In accordo con i dati di letteratura , la maggior parte dei
nostri pazienti ha presentato la prima crisi tra i 3 e i 6
anni di età.
Nei pazienti < di 3 anni la malattia ha esordito con prevalenza di sintomi autonomici configuranti uno stato di
male nella metà di costoro; per quanto riguarda le caratteritiche dell’EEG intercritico il nostro campione evidenzia come in questa fascia di età esso risulti tendenzialmen-
Fig. 3 - Topografia dei parossismi EEG intercritici rispetto all’età
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important childhood autonomic epilepsy to be differentiated from
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52
Sindrome di Landau-Kleffner: evoluzione clinica e
neuropsicologica di due casi ad insorgenza in età scolare
Landau-kleffner syndrome: clinical and neuropsychological
description of two cases with onset in school age
G.Prato1, M.M. Mancardi1, F. Battaglia1, M.S. Vari1, P. Striano2, M. Pezzella2, E. Veneselli1, M.G. Baglietto1
1
Unità epilessia, U.O.Neuropsichiatria Infantile; 2U.O. Malattie neuromuscolari e degenerative, Istituto G.Gaslini, Genova.
Summary
orders, predominantly in verbal skills. Both of them
showed a dramatic clinical, EEG, and neuropsychological
response to ESM, already known as one of the best pharmacological treatment for this disease.
We stress the importance of early diagnosis, effective and
timely treatment in order to obtain a good long-term
outcome in LKS.
Landau-Kleffner syndrome (LKS) is clinically characterized by acquired aphasia, auditory agnosia and seizures.
EEG usually shows focal spikes and spike-waves predominantly over the temporal regions, continuous or subcontinuous during sleep.
We describe two case with late onset (6,4 years and 6,8
years) with focal and generalized seizures, spike-waves
predominantly over the temporal regions, continuous or
subcontinuous during sleep, and neuropsychological dis-
Key words: Landau-Kleffner, ESES, epilepsy, cognitive
function
Introduzione
ziali motori) a partire, rispettivamente, dai 6a4m e 6a8m
in concomitanza con la comparsa di afasia-agnosia.
La Sindrome di Landau-Kleffner (LKS) è caratterizzata da
afasia acquisita, agnosia verbale, crisi epilettiche (50% assenze atipiche, 33% crisi tonico-cloniche, 16% atoniche,
e 33% crisi parziali motorie), ritardo cognitivo, deficit di
memoria e globale regressione comportamentale1.
L’esordio può manifestarsi con episodi critici o con ritardo
della funzione verbale2.
Il quadro EEG è caratterizzato da anomalie focali frontocentro-temporali; il 50% dei pazienti sviluppa un quadro
di ESES1.
Descriviamo il caso di due pazienti, un maschio (A) di 10
anni e una femmina (B) di 8 anni, con esordio della sintomatologia critica (episodi generalizzati ed episodi par-
Materiali e metodi
Entrambi i pazienti sono stati studiati con registrazioni
EEG intercritiche e critiche, RM encefalo e valutazioni
neuropsicologiche con video-registrazioni.
Risultati
Entrambi i pazienti hanno mostrato una drammatica risposta sul piano clinico, neuropsicologico e sul piano EEG
all’introduzione dell’ESM, già descritto in letteratura come terapia efficace in LKS3, rispetto agli altri farmaci utilizzati; entrambi i pazienti, inoltre, hanno mostrato carat-
53
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 1 - Paziente B: anomalie parossistiche a localizzazione centro-temporale dell’emisfero destro, continue-subcontinue in sonno.
Fig. 2 - Paziente B: netta riduzione e scomparsa delle anomalie parossistiche dopo un mese dall’introduzione della terapia con ESM.
54
SINDROME DI LANDAU-KLEFFNER: EVOLUZIONE CLINICA E NEUROPSICOLOGICA DI DUE CASI AD INSORGENZA IN ETA’ SCOLARE
Conclusioni
teristiche EEG con anomalie parossistiche temporali (a
localizzazione sull’emisfero sinistro nel paziente A e sull’emisfero destro nel paziente B) con netta attivazione in
corso di sonno fino a configurare uno stato di ESES asimmetrico.
Le valutazioni neuropsicologiche hanno mostrato un deterioramento transitorio in A e livelli borderline in B, con
profilo disarmonico per quanto riguarda l’utilizzo del linguaggio e delle abilità verbali generali, la comprensione
(agnosia verbale) e l’espressione (afasia acquisita).
Entrambi hanno presentato un esordio relativamente tardivo (entrambi in età scolare) con epilessia farmacoresistente e andamento fluttuante con ricadute sul piano elettroclinico. A fronte dell’iniziale gravità della problematica
epilettologica entrambi i pazienti hanno mostrato un
drammatica risposta all’inserimento dell’etosuccimide
(ESM) con buon outcome neuropsicologico. Il buon outcome osservato nei nostri pazienti potrebbe essere correlato al trattamento o all’esordio tardivo della LKS, come
riportato in letteratura4.
Si ribadisce, nei pazienti con LKS, l’importanza di una
diagnosi precoce e di un tempestivo ed efficace intervento
terapeutico per ottenere un buon outcome a lungo termine epilettologico e neuropsicologico5-6.
BIBLIOGRAFIA
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55
Stato non convulsivo focale in bambina affetta da
epilessia temporale e disturbi psicocomportamentali
Non convulsive status epilepticus in a child with temporal
lobe epilepsy and psychiatric disorders
N. Zanotta, R. Epifanio, C. Zucca
U.O. di Neurofisiopatologia, IRCCS E. Medea, Bosisio Parini, Lecco
Summary
lorazepam (4 mg i.m. in two hours) with resolution of
focal delta sequences. Risperidone was necessary to control agitation and fear in the post-ictal phase.
We report a case of non convulsive status epilepticus
characterized by gustatory hallucinations and fear in a
11-year-old female affected by temporal lobe epilepsy
with history of febrile convulsions and mild mental retardation. Ictal EEG showed sub-continuous high delta
waves on temporal and occipital regions of right side.
Non convulsive status epilepticus was stopped by
Key words: non convulsive status epilepticus, post-ictal
psychiatric events, gustatory hallucinations, temporal lobe
epilepsy
Razionale e obiettivi
A 2 anni e ½ esordio di episodi convulsivi in febbre.
Posta in terapia con VPA e CLB. Per ripresentarsi di crisi
con febbre dopo 1 anno circa (nel 1995) la terapia viene
modificata associando VPA e GVG. Scomparsa delle crisi
fino al 2001 con miglioramento relazionale, emotivo, cognitivo e sospensione della terapia. Nel 2001 ripresa delle
crisi, prima in febbre poi in apiressia, con segni focali all’emilato sin. e aura caratterizzata da sensazione di paura,
e nel post-critico sonno e cefalea pulsante alla tempia dx.
Dal punto di vista neuropsichico presenta ritardo mentale
lieve e disturbi emotivo-relazionali e comportamentali.
Viene reintrodotto VPA, associato a CLB poi sostituito da
TPM. Per risposta insoddisfacente TPM viene poi sostituito da CBZ con beneficio (associato sempre a VPA).
A distanza di un mese circa dalla sospensione di TPM, la
bambina viene ricoverata (marzo 2003) per ripresa degli
I disturbi psicocomportamentali sono più frequenti nei
pazienti con epilessia (E) rispetto alla popolazione generale e possono precedere, concomitare o seguire le crisi
epilettiche1,2. Le psicosi, la cui prevalenza nella popolazione epilettica è del 6-10%3, sono meno frequenti nei bambini rispetto agli adulti e agli adolescenti4.
Presentiamo il caso di una paziente, affetta da E temporale,
che ha manifestato all’età di 10 anni e 6 mesi uno stato
epilettico non convulsivo (SENC) con prevalenti sintomi
psichici.
Caso clinico
Anamnesi familiare positiva per E (II°grado) e per disturbi
psichiatrici non meglio definiti (I°grado). Anamnesi pre-,
peri e post-natale non significativa.
56
STATO NON CONVULSIVO FOCALE IN BAMBINA AFFETTA DA EPILESSIA TEMPORALE E DISTURBI PSICOCOMPORTAMENTALI
Conclusioni
episodi critici non sempre bloccati da DZP e.r. e per episodi di paure e pianti immotivati. All’ingresso, la bambina
riferisce sensazione di “sabbia in bocca”, manifesta paura,
pianto e continua ricerca di rassicurazione.
Un tracciato EEG urgente documenta sequenze delta
monomorfe anche a 1 Hz subcontinue, di ampio voltaggio, in regione temporale posteriore e occipitale destra.
La somministrazione di Lorazepam i.m. porta ad una interruzione delle manifestazioni suddette con concomitante scomparsa delle sequenze delta descritte.
Persistendo comunque un quadro di agitazione psichica
con paura immotivata e anche ideazioni poco aderenti
alla realtà, oltre all’aumento di CBZ e CLB, viene aggiunto Risperidone con controllo degli episodi di agitazione;
si mantiene controllo completo dei fenomeni critici.
Alla RMN encefalo di controllo (come alla prima eseguita
all’esordio della storia) non si rilevano reperti significativi.
Casi in età infantile di severi disturbi psichiatrici associati
a crisi epilettiche sono poco frequentemente riportati in
letteratura5. Fattori di rischio noti come l’esordio precoce,
la severità dell’E, e la sede temporale6 sono individuabili
nel caso discusso.
In molti casi, come anche nel nostro, vi è una chiara relazione temporale tra il peggioramento delle manifestazioni
psichiatriche e l’incremento dell’attività epilettica.
La diagnosi differenziale può presentare qualche difficoltà
in casi come il nostro, di età infantile e con IM lieve, caratterizzati da sintomi critici solo soggettivi. È indispensabile in questi casi la registrazione EEGrafica (meglio se
con video-poligrafia) per la diagnosi differenziale al fine
di operare le scelte terapeutiche più adeguate.
BIBLIOGRAFIA
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57
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Severa epilessia farmaco-resistente con crisi
prolungate in paziente con duplicazione in 14q12
Severe drug resistant epilepsy with prolonged seizures
in a patient with duplication in 14q12
F. Deleo, G. Didato, G. Battaglia, R. Spreafico, F. Villani
U.O. Epilettologia Clinica e Neurofisiologia Sperimentale, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Summary
A whole genome array-CGH analysis showed a duplication in14q12, in a locus of the gene coding for
STXBP6.This alteration is not linked to any known human epilepsy. However, this protein is a syntaxin-binding
protein that regulates the SNARE Complex, which is
involved in the exocytosis at the pre-synaptic plasma
membrane, and so may play a role in this patient with
epilepsy.
We describe a 23 year-old man with severe epilepsy
characterized by prolonged, non convulsive, seizures
(usually lasting > 15 minutes). Epilepsy onset was at the
age 4 years, and showed immediate drug resistance.
The interictal EEG was characterized by high voltage
background activity, “excessive spindling” during
NREM sleep and both diffuse and focal epileptic abnormalities. Ictal EEG was characterized by high amplitude diffuse fast discharge. Brain MRI was normal.
A karyotype analysis excluded the ring 20 syndrome.
Key words: drug resistant epilepsy, amysin, array-CGH,
EEG.
Introduzione
Caso clinico
Descriviamo il caso di un uomo di 23 anni affetto da
un’epilessia di difficile inquadramento, le cui crisi sono
spesso prolungate, e configurano stati di male non convulsivi, non responsivi alla somministrazione di benzodiazepine anche somministrate per via parenterale.
Le caratteristiche cliniche e strumentali di tale forma di
epilessia sono suggestive di una forma a eziologia genetica,
motivo per cui è stato sottoposto, oltre che alle indagini
fisiologiche e radiologiche, anche a esame del cariotipo e
array-CGH.
Familiarità negativa per epilessia. L’esordio della sintomatologia risale all’età di 4 anni, con episodi pluriquotidiani
caratterizzati da mioclonie palpebrali e deviazione del capo a sinistra. All’esordio la durata era di pochi secondi,
con il passare degli anni gli episodi divenivano assai più
prolungati, con una durata fino a oltre 20’.
I tentativi terapeutici con PB, PRM, ETS, AZM, CLB,
OXC, VPA, LEV, ZNS non hanno portato a sostanziali
benefici, mentre PHT, CBZ, GVG, LTG hanno coinciso
con peggioramento della sintomatologia.
La frequenza al momento dell’osservazione era di 5-6 crisi
58
SEVERA EPILESSIA FARMACO-RESISTENTE CON CRISI PROLUNGATE IN PAZIENTE CON DUPLICAZIONE IN 14Q12
stante la somministrazione parenterale di lorazepam (Fig.
2). Una RM encefalo non mostrava evidenti alterazioni
morfologiche o di segnale.
I test neuropsicologici avevano mostrato deficit di attenzione selettiva, fluenza su base semantica, prassia costruttiva, pianificazione e memoria immediata verbale, associati
a minori difficoltà di attenzione divisa, comprensione,
fluenza su base fonemica e teoria della mente; il profilo
appariva quindi compatibile con una disfunzione delle
aree frontali e una parziale disfunzione delle aree temporali. La valutazione cognitiva di livello rivelava un lieve ritardo mentale (WAIS-R QI tot. 67).
È stato inoltre eseguito un cariotipo, rivelatosi nella norma
(esclusa la presenza di cromosoma 20 ad anello) e un whole genome array-CGH che ha documentato una duplicazione in 14q12 di circa 221 Kb coinvolgente parzialmente
il gene STXBP6. La ricerca di questa mutazione è ancora
in corso sui genitori.
alla settimana, sempre prolungate, con tendenza a raccogliersi in cluster di 2-3 crisi al giorno, talora con secondaria generalizzazione.
Risultati
L’obiettività neurologica è risultata nella norma. Il tracciato EEG intercritico ha mostrato un’organizzazione generale inabituale, con un ritmo di fondo di assai elevato
voltaggio in rapporto all’età, e con un quadro di “excessive
splindling” in sonno. Sono inoltre presenti anomalie epilettiformi sia diffuse che focali, bilaterali e indipendenti
(Fig. 1). Sono stati documentati tre episodi critici, mai preavvertiti, caratterizzati da improvvisa rottura del contatto,
lieve incremento prossimale del tono muscolare, mioclonie di piccola ampiezza ad andamento erratico e rilascio
sfinterico. Il correlato elettrico di tali episodi consisteva
in una scarica rapida diffusa con prevalenza sui distretti
frontali. La durata è stata variabile tra i 15’ e i 20’, nono-
Fig. 1 - EEG intercritico. Filtro passa-alto 1.6 Hz, filto passa basso 70 Hz, MKR=1’’ x 100 µV, EMG 2: deltoide dx, EMG 3: deltoide sx
a. ritmo di fondo: attività di fondo di elevato voltaggio (circa 100 µV), con tendenza alla diffusione sulle derivazioni anteriori;
b. sonno NREM: organizzazione irregolare con “excessive spindling” e netta riduzione del SWS; attività epilettiforme: punte diffuse,
più evidenti anteriormente; c e d. anomalie focali: presenza in addormentamento e sonno di anomalie focali, bilaterali, indipendenti.
59
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 2 - EEG critico. Filtro passa-alto 1.6 Hz, filto passa basso 70 Hz, MKR=1’’ x 100 µV, EMG 2: deltoide dx, EMG 3: deltoide sx
1. inizio della crisi (T0): attività rapida, di medio-alto voltaggio, diffusa prevalente sulle regioni anteriori; sulla poligrafia mioclonie
sui deltoidi con prevalenza sx, con lieve incremento del tono; 2. lorazepam 4 mg e. v. (T0+9’): persiste attività rapida diffusa,
prevalente sulle regioni anteriori, di elevato voltaggio; persistono anche le mioclonie ad andamento erratico; 3. T0+20’: la scarica
rallenta e tende a frammentarsi; le mioclonie tendono a ridursi; 4. la scarica termina (T0+21’): la scarica si interrompe e il paziente
riprende rapidamente contatto
Conclusioni
epilessia2,3.Tuttavia il gene STXBP6 codifica per una proteina coinvolta nella formazione dello “SNARE complex”, a sua volta implicato nel rilascio dei neurotrasmettitori dalla membrana pre-sinaptica4; altre proteine coinvolte nella regolazione del complesso SNARE sono associate a epilessia (come STXBP1 nella S. di Ohtahara)5.
Ciò suggerisce un possibile ruolo eziologico della mutazione trovata nel nostro paziente.
Le caratteristiche cliniche, l’inabituale organizzazione generale del tracciato, sia in veglia sia in sonno, e il pattern
critico depongono per una forma di epilessia con crisi generalizzate a possibile origine genetica1. Nonostante la
normalità del cariotipo, l’esame array-CGH ha evidenziato la presenza di una duplicazione nel locus del gene
STXBP6, le cui mutazioni non sono a oggi associate a
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self-induced seizures and epileptic encephalopathy
L. Paziente, F. Caramella, A. D’Alia, F. Consolo, G. Santangelo, D. Pandolfo, F. Vanadia
U.O. di Neuropsichiatria Infantile, A.R.N.A.S. Palermo; Civico Di Cristina, Ascoli CIVICO
Summary
Key words: nonconvulsive status epilepticus, self-induced seizures, epileptic encephalopathy.
Authors discuss about a case of nonconvulsive status
epilepticus in a 10 years old patient affected by epileptic
encephalopathy with spastic quadriplegia likely caused
by CMV connatal infection.
Introduzione
ferito precedentemente regolare. L’EEG mostra un tracciato di tipo ipsaritmico, per cui viene posta diagnosi di
sindrome di West. Nel corso degli anni la paziente ha continuato a presentare con frequenza variabile, da mensile a
pluriquotidiana, episodi tipo spasmi in flessione, crisi focali, resistenti alle varie terapie in un quadro di ritardo
mentale grave con assenza di linguaggio e di comunicazione gestuale e contatto visivo fluttuante.
La bambina giunge per la prima volta alla nostra osservazione all’età di 9 anni per l’improvvisa comparsa di stato
soporoso, associato a mioclonie periorali ed erratiche.
Alla valutazione neurologica la paziente presenta: stato soporoso, tetraparesi spastica senza segni di lesioni focali in
acuto. I parametri vitali e gli esami ematochimici risultano
nella norma. L’EEG eseguito all’ingresso mostra un’attività
subcontinua di P lente e complessi P lente - O lente con
punte trifasiche, sincrone sui due emisferi, di voltaggio
100-150 mV (Fig. 1 e 2). Durante il ricovero presenta movimenti involontari, tipo stereotipie motorie, caratterizzati
Lo SE è un’emergenza medica caratterizzata da un’attività
elettrica neuronale permanente o ripetitiva e non autolimitante. In base alle manifestazioni elettrocliniche si distinguono stati di male convulsivi (SMC) e non convulsivi
(SMNC). Il concetto di «SMNC» abbraccia un vasto spettro di sindromi cliniche, alla cui base possono risiedere sia
forme epilettiche generalizzate che focali.
La diagnosi di SMNC risulta spesso difficile e solo la registrazione elettroencefalografica durante l’episodio permette di porre la diagnosi di certezza.
Caso Clinico
C.N. , di anni dieci, è nata da seconda gravidanza normodecorsa ed esitata in T.C. (giro di funicolo) dieci giorni
post-termine, con P.N. di 3120 gr. e Apgar 9/10.
La sintomatologia clinica esordisce all’età di sei mesi con
episodi critici, caratterizzati da spasmi in flessione in salve
e successiva regressione dello sviluppo psicomotorio, ri-
61
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 1 - EEG all’ingresso: attività subcontinua di P lente e complessi P lente- O lente con punte trifasiche, sincrone sui due emisferi,
di voltaggio 100-150 mV
Fig. 2 - EEG dopo introduzione di ETS: interruzione dello stato di male con persistenza di anomalie bioelettriche, OL , PP, PPO diffuse,
in brevi bouffées
62
STATO DI MALE NON CONVULSIVO IN PAZIENTE CON CRISI FOTOSENSITIVE AUTOINDOTTE ED ENCEFALOPATIA EPILETTICA
Risultati e conclusioni
da sventagliamento delle mani (la bambina porta la mano
sinistra davanti agli occhi con il capo deviato verso la sorgente luminosa), seguiti da crisi cloniche generalizzate.
Indagini eseguite:
• RMN ENCEFALO: anomalie diffuse della sostanza
bianca che, in associazione alla microcefalia, potrebbero
essere compatibili con lesioni legate ad infezione da
CMV. Corpo calloso dismorfico.
• PEV-BAEP: nella norma
• Analisi molecolare gene MECP2, FOXG1, CDKL5: nella norma
• Fundus oculi: nella norma
• Esami specifici plasmatici, urinari e liquorali: aminoacidi,
acido lattico, acido piruvico, corpi chetonici, dosaggio
neurotrasmettitori, dosaggio enzimi lisosomiali,VLCFA:
nella norma
• EMA: negativi
• IgG CMV sierico: positivo
• Biopsia cutanea: nella norma
Nella nostra paziente, le indagini eseguite durante il ricovero
hanno evidenziato uno stato di male epilettico non convulsivo e le stereotipie motorie hanno assunto la connotazione
di manovre di autostimolazione luminosa con evocazione
di crisi cloniche generalizzate.
Le crisi fotogene sono raramente prodotte da una stimolazione luminosa naturale con l’eccezione della sindrome di
Jeavons e delle crisi autoindotte. Lo stato di male non convulsivo rappresenta una condizione clinica di difficile interpretazione diagnostica soprattutto in quei casi dove è presente una encefalopatia sottostante. Il caso in questione ha
suscitato in noi particolare interesse per la peculiarità di presentazione dello stato di male non convulsivo e per la presenza di crisi cloniche generalizzate autoindotte dalla paziente, che non si sono più ripresentate dopo una polifarmacoterapia costituita da ETS,TPM,VPA e BDZ.
BIBLIOGRAFIA
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63
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Crisi epilettiche focali non convulsive
di lunga durata durante disassuefazione farmacologica
per dipendenza cronica da BDZ
Focal non-convulsive seizures during detoxification
for benzodiazepine abuse
F. Brigo1, A. Albiero2, M. Storti3, F. Lugoboni2, A. Fiaschi1, L.G. Bongiovanni1
1
Dipartimento di Scienze Neurologiche, Neuropsicologiche, Morfologiche e Motorie, Sezione di Neurologia Clinica, Università di Verona
Dipartimento di Medicina, Servizio di Medicina delle Dipendenze, Università di Verona, 3Dipartimento di Medicina, Sezione di Gastroenterologia, Università di Verona
2
Summary
occurring during this procedure or, more generally, during abrupt BDZ discontinuation.The cases we presented
suggest that during detoxification for BDZ abuse not
only generalized, but also focal non-convulsive seizures
may occur. In this context, focal seizures probably are a
result of diffuse decrease of the seizure threshold (due to
a generalized excitatory rebound) which may trigger focal seizures arising from the cortical regions with the
higher intrinsic epileptogenicity level.
Chronic benzodiazepine (BDZ) abuse is currently treated with a detoxification consisting in lowdose flumazenil
infusion, a relatively recent and promising procedure.
For the presumed higher risk of seizures, during therapeutic BDZ detoxification we usually administer preventive antiepileptic drug (AED) therapy.
We report two patients with no previous history of
seizures or evidence of intracerebral lesions, who during
detoxification for BDZ abuse developed repetitive focal
non-convulsive seizures, even with appropriate dose of
preventive AED therapy. In the Literature there are no
previous reported cases of focal non-convulsive seizures
Key words: amaurosis fugax, seizure, oculo-pyramidal
crossed syndrome, BDZ detoxification, flumazenil
Razionale e obiettivi
lunga durata, in assenza di evidenti lesioni cerebrali o pregresse crisi epilettiche.
Recentemente è stato proposto di trattare la dipendenza
cronica da benzodiazepine (BDZ) mediante una procedura di disassuefazione farmacologica con basse dosi di
flumazenil associate a farmaci antiepilettici per il presunto
aumentato rischio di crisi epilettiche generalizzate1.
Obiettivo di questo studio è presentare due pazienti che
durante tale procedura hanno presentato, nell’arco di 6-7
giorni, ripetute crisi epilettiche focali non convulsive di
Materiali e metodi
Due donne (44 e 56 anni) con anamnesi negativa per crisi
epilettiche o dipendenza da alcool venivano sottoposte a
disassuefazione farmacologica con basse dosi di flumazenil
(14 ore/die per 10 giorni) associate a terapia antiepilettica
profilattica (VPA e OXC, rispettivamente) per una lunga
64
CRISI EPILETTICHE FOCALI NON CONVULSIVE DI LUNGA DURATA DURANTE DISASSUEFAZIONE FARMACOLOGICA PER DIPENDENZA CRONICA DA BDZ
Due mesi dopo, sotto controllo medico, si sospendeva la
terapia antiepilettica senza la comparsa di ulteriori episodi
critici.
storia di dipendenza da BDZ (10 e 30 anni, rispettivamente). Nel corso della procedura le pazienti presentavano
numerosi episodi, anche di lunga durata (>5 minuti), caratterizzati da confusione, disorientamento e parziale
compromissione della coscienza, non associati a manifestazioni motorie o a secondaria generalizzazione.
Al di fuori di questi episodi l’obiettività neurologica era
completamente normale.
Discussione
La disassuefazione farmacologica per dipendenza da BDZ
è una procedura relativamente recente e considerata sicura, sebbene si ritenga possa essere associata ad un aumentato rischio di crisi epilettiche1.
In letteratura mancano tuttavia dati relativi all’incidenza
e al tipo di crisi in corso di tale procedura.
Le pazienti descritte hanno presentato ripetute crisi epilettiche focali non convulsive, di lunga durata, in assenza
di evidenti lesioni cerebrali, di abuso da alcool o assunzione di farmaci potenzialmente in grado di abbassare la
soglia epilettogena.
Il fatto che le pazienti abbiano presentato crisi focali, e
non generalizzate, è un dato piuttosto sorprendente.
Risultati
In entrambi i casi i tracciati EEG, eseguiti in fase critica,
evidenziavano anomalie epilettiformi continue a distribuzione focale e di lunga durata (Fig.1). La RM encefalo,
comprensiva di uno studio mirato delle regioni frontali e
temporo-mesiali, era negativa in entrambe le pazienti.
Un incremento posologico della terapia antiepilettica portava ad una normalizzazione del quadro clinico e dei tracciati EEG.
Fig. 1 - EEG di una delle due pazienti. A - inizio della registrazione. Attività delta continua di ampio voltaggio sulle regioni
emisferiche di sinistra, con prevalenza in temporo-occipitale. La paziente è confusa, disorientata, incapace di eseguire ordini
semplici. B - 5° minuto di registrazione. Marcata attenuazione dell’attività delta. C - 6° minuto di registrazione.
La paziente è in grado di eseguire comandi semplici (aprire/chiudere gli occhi). Il ritmo di fondo è meglio rappresentato a destra.
D - 8° minuto di registrazione. Persistenza di onde delta di bassa ampiezza sulla regione temporo-occipitale sinistra.
La paziente è ora perfettamente orientata e l’obiettività neurologica è nella norma.
65
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Tali livelli, determinati geneticamente, sarebbero continuamente influenzati da fattori ambientali in grado di aumentarli o ridurli2.
Le BDZ sono farmaci dotati di azione diffusa sui recettori
GABAergici e quindi, dopo la loro sospensione, è ragionevole ipotizzare un rebound generalizzato dell’eccitabilità corticale a livello di tutta la corteccia, e non circoscritto ad una limitata area corticale. La somministrazione
di flumazenil, antagonista selettivo per il recettore delle
BDZ, potrebbe avere ulteriormente favorito tale rebound
di eccitabilità con conseguente diffusa ed uniforme riduzione della soglia epilettogena.
In letteratura è stato suggerito come in soggetti normali
possano esistere diversi livelli di epilettogenicità intrinseca
in varie aree della corteccia.
Conclusioni
È possibile che crisi focali in corso di disassuefazione farmacologica per dipendenza da BDZ, come quelle descritte nelle nostre pazienti, siano il risultato di una diffusa riduzione nella soglia epilettogena (conseguente ad un rebound eccitatorio generalizzato) con comparsa di crisi
epilettiche focali a partenza dalle regioni corticali con il
più alto livello intrinseco di epilettogenicità (Fig.2).








Fig. 2 - La sospensione delle BDZ e la concomitante somministrazione di flumazenil avrebbero provocato una diffusa ed uniforme
riduzione della soglia epilettogena (linea rossa) con la conseguente comparsa di crisi ad origine dall’area corticale con il più alto
livello intrinseco di epilettogenicità.
BIBLIOGRAFIA
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focal epilepsies and idiopathic versus symptomatic epilepsies still valid
in modern epileptology? Epilepsia, 50:1336-1343, 2009.
66
L’EEG nello stato epilettico non convulsivo
in unità di terapia intensiva
EEG in nonconvulsive status epilepticus
on the intensive care unit
G. De Maria, G. Perone1, B. Guarneri, L. Antonini
U.O. Neurofisiopatologia e Centro Regionale Epilessia, A.O. Spedali Civili, Brescia
1
II Servizio di Anestesia e Rianimazione, Università degli Studi, Brescia
Summary
The majority of the patients (56.8%) had seizures or convulsive status epilepticus prior to the onset of NCSE.
Twenty-six (70.3%) patients were comatose, while 11
(29.7%) were obtunded or confused. All patients were
treated with intravenous anticonvulsants, mostly PHT
and MDZ.
Four patients (10.8%) died of their underlying illness,
and 33 (89.2%) patients survived to discharge. Hospital
outcome was not related to specific EEG patterns.
We found a correlation between lateralized EEG pattern
and presence of seizure or convulsive status epilepticus
prior to the onset of NCSE.
The aim of our study was to analyze EEG characteristics
in patients with nonconvulsive status epilepticus (NCSE)
admitted to intensive care unit (ICU) and to evaluate
etiology, history of epilepsy, clinical presentation, therapy
and hospital outcome.
We reviewed retrospectively the EEGs performed on 37
adult patients in the ICU with NCSE out of 3001 patients admitted from January 2003 to December 2008.
Thirty-seven patients (1.2%) were found to have NCSE.
EEG demonstrated focal or lateralized epileptiform discharges in 24 patients (64.9%). In 13 patients (35.1%)
EEG showed generalized or bilateral epileptiform discharges. Encephalitis was the most frequent etiology of
NCSE in our population (21.6%), followed by intracranial hemorrhage (18.9%). The largest group of patients
(81.1%) had no previous diagnosis of epilepsy.
Key words: nonconvulsive status epilepticus, intensive
care unit, EEG, lateralized epileptiform discharges, generalized epileptiform discharges.
Introduzione
(UTI), dove il correlato clinico è minimo o espresso dallo
stato di coma stesso.Tuttavia, non solo non esistono quadri
EEG patognomonici dello SENC, ma nei disturbi di coscienza si possono osservare quadri EEG caratterizzati da
anomalie epilettiformi continue come espressione di una
severa encefalopatia che non si correlano ad uno stato non
convulsivo2.
Lo stato epilettico non convulsivo (SENC) è un termine
che comprende un range di condizioni nelle quali l’attività
EEG epilettiforme è prolungata e correla con sintomi clinici non-convulsivi1.Tale definizione implica un ruolo essenziale dell’EEG nella diagnosi di SENC, in particolare
nei pazienti in coma osservati in unità di terapia intensiva
67
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
(27%) erano di età uguale o superiore a 65 anni.
L’EEG ha dimostrato anomalie epilettiformi continue focali/lateralizzate in 24 casi (64.9%): in 14 casi si trattava di
sharp-waves ritmiche, in 2 casi di spikes ripetitive, in 8
casi di PLEDs o di PLEDs accompagnate da scariche ritmiche di basso voltaggio e frequenza elevata (PLEDsplus). In 13 pazienti (35.%) l’EEG ha mostrato anomalie
epilettiformi continue generalizzate: in 7 casi sharp-waves
ritmiche, in 1 caso spikes ripetitive, in 5 casi delta ritmico
con spikes intermittenti (Tab. 1).
L’eziologia più frequente dello SENC nella nostra popolazione è stata l’encefalite in 8 casi (21.6%), seguita dall’emorragia intracranica in 7 casi (18.9% ), dai tumori in 5
casi (13.5%), dall’ipossia in 4 casi (10.8%), dal disturbo metabolico in 3 casi (8.1%); nei restanti 10 casi (27.0%) la
causa è risultata essere l’ischemia, il trauma cranico, l’ipotermia, l’idrocefalia, l’encefalopatia mitocondriale, la sclerosi tuberosa, la displasia corticale. La maggior parte dei
pazienti, 30 su 37 (81.1%) non aveva una pregressa diagnosi
di epilessia, mentre solo in 7 casi (18.9%) era presente una
diagnosi di epilessia nella storia clinica pregressa.
La presentazione clinica dello SENC era caratterizzata da
crisi epilettiche o da uno stato epilettico convulsivo che
aveva immediatamente preceduto l’esordio dello SENC
in 21 pazienti (56.8%), mentre in 16 casi (43.2%) lo SENC
si era presentato de novo. Al momento della diagnosi clinico-strumentale di SENC, 26 pazienti (70.3%) erano in
coma con una GCS compresa tra 3 e 8, mentre 11 pazienti
(29.7%) apparivano soporosi o confusi con una GCS
compresa tra 9 e 15. Tutti i pazienti sono stati trattati con
farmaci antiepilettici endovena e la risoluzione del quadro
clinico-strumentale si è ottenuta utilizzando PHT in 9
casi, midazolam (MDZ) in 8 casi, PHT e MDZ in 7 casi,
lorazepam (LZP) in3 casi, LZP e PHT in 3 casi, DZP e
PHT in 3 casi, tiopentone in 3 casi,VPA in 1 caso.
Quattro pazienti (10.8%) sono deceduti a causa della patologia sottostante (epatite fulminante, anossia cerebrale
da prolungato arresto cardiaco, emorragia cerebrale estesa
al troncoencefalo, glioblastoma multiforme), mentre 33
pazienti (89.2%) hanno avuto un outcome ospedaliero favorevole. Eziologia, pregressa epilessia, GCS e outcome
ospedaliero non sono risultati correlati con uno specifico
pattern EEG.
Lo schema classificativo dello SENC in pazienti adulti in
UTI comprende lo stato epilettico parziale complesso, lo
stato non convulsivo nella fase post-critica di crisi tonico-cloniche, il subtle status epilepticus in esito di uno stato
epilettico convulsivo e, più raramente in UTI, lo stato di
assenza dell’anziano1.
I quadri EEG nello SENC vengono tradizionalmente
suddivisi in focali/lateralizzati o generalizzati e possono
essere caratterizzati da punte-onda tipiche e atipiche, complessi ripetitivi di polipunte-onda, delta ritmico con punte
intermittenti, scariche ictali ritmiche periodiche stimoloindotte oltre a quadri di confine con condizioni post-ictali
o interictali quali le scariche epilettiformi periodiche 3,4,5.
Obiettivo del nostro studio è quello di analizzare le caratteristiche EEG di pazienti adulti con SENC ricoverati in
UTI correlandole con l’eziologia, la storia pregressa di
epilessia, la presentazione clinica dello SENC, lo stato di
coscienza e l’outcome ospedaliero.
Materiali e metodi
Abbiamo valutato retrospettivamente le registrazioni EEG
e i dati clinici di 37 pazienti adulti diagnosticati come affetti da SENC, da un totale di 3001 pazienti ricoverati in
UTI tra gennaio 2003 e dicembre 2008.
I tracciati EEG sono stati acquisiti con una durata minima
di 30 minuti durante registrazioni seriali giornaliere fino
alla risoluzione dello SENC.
Le caratteristiche cliniche dei pazienti sono state raccolte
dal database della UTI prendendo in considerazione
l’eziologia correlabile allo SENC, l’eventuale presenza di
una storia pregressa di epilessia, la presentazione clinica
dello SENC intesa come condizione esordita de novo o
come condizione successiva a crisi epilettiche o a uno stato epilettico convulsivo, lo stato di coscienza valutato mediante scala di Glasgow (GCS), la terapia utilizzata e l’outcome ospedaliero.
Risultati
Da un totale di 3001 pazienti ricoverati in UTI nel periodo compreso tra gennaio 2003 e dicembre 2008, sono
stati identificati 37 pazienti adulti (1.2%) con SENC. Si
trattava di 19 femmine e di 18 maschi di età compresa tra
18 e 88 anni (età media 51.8 ± 19.5 anni). Dieci pazienti
68
L’EEG NELLO STATO EPILETTICO NON CONVULSIVO IN UNITA’ DI TERAPIA INTENSIVA
SENC e non in base alla sola condizione di coma.
Per questo motivo il limite principale del presente studio
consiste nell’impossibilità di valutare la prevalenza dello
SENC nella nostra popolazione, non essendo stato sistematicamente effettuato l’EEG in tutti i pazienti in coma
ammessi nell’UTI.
Se il coma e la profondità dello stesso sia causato dalla
condizione critica continua o dalla patologia sottostante
e se il quadro EEG rifletta la condizione critica o la disfunzione determinata dalla lesione è oggetto di discussione7,8. Nella nostra casistica i quadri EEG sono risultati
caratterizzati in prevalenza (64.9%) da anomalie epilettiformi focali/lateralizzate costituite da sharp-waves ritmiche, da PLEDs o PLEDs-plus, da spikes ripetitive.
Una correlazione significativa è stata rilevata tra pattern
EEG lateralizzati e SENC preceduti da crisi ripetute o da
uno stato epilettico convulsivo e tra pattern EEG generalizzati e SENC manifestatisi de novo (p=0,007) (Tab. 2).
Discussione e conclusioni
I pazienti ricoverati in UTI in stato di coma possono presentare una condizione di SENC con una prevalenza stimata dell’8% in una popolazione sia pediatrica che adulta6,
mentre nella nostra casistica di soli pazienti adulti (anziani
in circa un terzo dei casi) studiata retrospettivamente, abbiamo rilevato una frequenza inferiore (1.2%); tale differenza è essenzialmente dovuta al fatto che l’EEG nei nostri pazienti veniva effettuato in base al sospetto clinico di
Anomalie epilettiformi lateralizzate
24 pz (64.9%):
Anomalie epilettiformi generalizzate
13 pz (35.1%):
Sharp-waves ritmiche
Sharp-waves ritmiche
7 pz
14 pz
Spikes ripetitive
2 pz
Spikes ripetitive
1 pz
PLEDs o PLEDs-plus
8 pz
Delta ritmico con spikes intermittenti
5 pz
Tab. 1 - Caratteristiche delle anomalie EEG dei pazienti con SENC
Anomalie EEG
lateralizzate
Anomalie EEG
generalizzate
x2
p
GCS 3-8
vs
GCS 9-15
18 vs 6
8 vs 5
0,229
0.632 (n.s.)
Pregressa Epil. +
vs
Pregressa Epil. –
6 vs 18
1 vs 12
0,712
0.399 (n.s.)
Sopravvivenza
vs
exitus
22 vs 2
11 vs 2
0.011
0.916 (n.s.)
SENC de novo
vs
Prec. crisi/SEC
6 vs 18
10 vs 3
7.268
0.007
3.893
0.420 (n.s.)
EZIOLOGIA
Vascolare
Tumorale
Infettiva
Ipossico-metab.
altro
7
5
4
3
5
vs
vs
vs
vs
vs
2
0
4
4
3
Tab. 2 - Correlazioni tra pattern EEG e caratteristiche dei pazienti con SENC
69
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
non è risultato correlato al quadro EEG se lateralizzato o
generalizzato. L’outcome ospedaliero, favorevole nella
maggioranza dei casi (89.2%), non è risultato correlato ad
un pattern EEG lateralizzato o generalizzato.
Una correlazione significativa (p=0,007) è stata rilevata
tra pattern EEG lateralizzati e quei quadri di SENC manifestatisi in seguito a crisi ripetute o a uno stato epilettico
convulsivo, prevalenti nella nostra casistica (56%) e tra pattern EEG generalizzati e quadri di SENC manifestatisi de
novo. In conclusione, i quadri EEG nello SENC nella popolazione di pazienti adulti osservati in UTI, suddivisi in
lateralizzati e generalizzati, risultano correlati alla presenza
o meno di crisi o di stato epilettico convulsivo immediatamente precedenti lo SENC e non all’eziologia, alla storia
pregressa di epilessia, alla profondità del coma e all’outcome ospedaliero.
In una minore percentuale di pazienti (35.%), l’EEG ha
mostrato anomalie epilettiformi continue generalizzate
costituite da sharp-waves ritmiche, da delta ritmico periodico con spikes intermittenti, da spikes ripetitive.
La condizione di SENC è stata interrotta in tutti i pazienti
utilizzando farmaci antiepilettici endovena, prevalentemente PHT e MDZ. I quadri EEG lateralizzati o generalizzati non sono correlabili all’eziologia, che nella nostra
casistica è risultata prevalentemente di natura infettiva,
emorragica, neoplastica, ipossica e metabolica. EEG lateralizzati o generalizzati non sono inoltre risultati correlati
alla presenza o meno di una storia di pregressa epilessia,
in una casistica come la nostra con una netta prevalenza
di casi senza storia di epilessia.
Anche il grado di profondità del coma, nella maggioranza
dei nostri pazienti (70.3%) compreso tra 3 e 8 alla GCS,
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70
SIRPIDs (Stimulus-Induced Rhythmic, Periodic,
or Ictal Discharges): un pattern EEG controverso.
Descrizione di un caso
SIRPIDs (Stimulus-Induced Rhythmic, Periodic, or Ictal
Discharges): a controversial EEG pattern. A case report
E. Fallica1, C. Tamborino2, V. Govoni2, E. Cesnik2, F. Preda2, A. Pacia1, VC. Monetti1.
1
Dipartimento di Neuroscienze e Riabilitazione. U.O. di Neurologia
U.O. di Clinica Neurologica Azienda Ospedaliero-Universitaria “S.Anna”, Ferrara
2
Summary
physiologic, prognostic and therapeutic significance of
SIRPIDs.
Rhythmic, periodic or ictal discharges in EEG are commonly elicited by stimulation in critically ill, encephalopathic patients. It is important to recognize these patterns
and differentiate them from spontaneous seizures.
Further research is necessary to determine the patho-
Key words: SIRPIDs, non convulsive status epilepticus,
critical illness
Razionale e obiettivi
rara osservazione la presenza di un pattern EEG caratterizzato da scariche ritmiche, periodiche o critiche elicitate
da vari tipi di stimoli o da “arousal” spontanei (StimulusInduced Rhythmic, Periodic, or Ictal Discharges: SIRPIDs), il cui significato clinico e neurofisiologico è a tutt’oggi controverso2.
Si riporta un caso clinico esemplificativo.
Lo stato epilettico non convulsivo (NCSE) comprende
pattern elettroclinici eterogenei caratterizzati da un’attività
critica elettroencefalografica prolungata e da manifestazioni cliniche non convulsive differenti a seconda della
causa e/o della sede di origine delle crisi. Per lo più è presente un alterato stato di coscienza che va dallo stato confusionale al coma in assenza di chiari sintomi motori o
con manifestazioni molto limitate (automatismi, deviazione dello sguardo, nistagmo, “twitching” muscolari agli arti
o al viso ecc.)1.
L’EEG assume pertanto un ruolo essenziale per la diagnosi
e la classificazione dello NCSE benché non vi sia sempre
accordo, anche tra gli esperti, sul significato da assegnare
ad alcuni pattern.
Nei pazienti in coma con quadri clinici gravi non è di
Caso clinico
Nel marzo 2010 è stata ricoverata in reparto internistico
una donna di 83 anni, affetta da decadimento cognitivo
associato a grave sindrome extrapiramidale, che abbiamo
seguito per uno stato di coma nel contesto di un quadro
di malnutrizione, scadimento delle condizioni generali secondari ad aggravamento di una preesistente disfagia.
Dagli esami ematochimici emergeva un quadro d’insuffi-
71
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Tab. 1 - Esami ematochimici in ordine cronologico
72
SIRPIDS (STIMULUS-INDUCED RHYTHMIC, PERIODIC, OR ICTAL DISCHARGES): UN PATTERN EEG CONTROVERSO. DESCRIZIONE DI UN CASO.
senza di scariche epilettiformi periodiche (< 1 Hz) generalizzate, costantemente indotte da stimoli dolorosi e acustici (Fig. 2) correlate clinicamente a un transitorio miglioramento della vigilanza. Il pattern è stato interpretato
come SIRPIDs e, in considerazione del disordine metabolico acuto, inquadrato come espressione di encefalopatia
metabolica e non come “pattern epilettico critico”; si è
pertanto deciso di non somministrare farmaci antiepilettici. Nell’arco di una settimana, dopo adeguata reidrata-
cienza multi organo (Tab.1), alcalosi metabolica e ipossiemia. La TC cerebrale evidenziava un quadro di encefalopatia multinfartuale e atrofia cerebrale (Fig. 1). Al momento della nostra prima osservazione obiettivamente la paziente era in stato di coma, reagente agli stimoli nocicettivi
con incostante risposta finalistica di allontanamento dello
stimolo; senza evidenti deficit neurologici focali.
La paziente è stata monitorata con Video-EEG seriati.
Le prime registrazioni Video-EEG documentavano la pre-
Fig. 1 - TC encefalo 22.3.10: quadro di encefalopatia multiinfartuale caratterizzato da aree ischemiche ben demarcate in sede
post-rolandica e insulare immediatamente sottocorticale e in sede periventricolare parietale sinistra e puntiformi nei centri
semiovali. Ventricoli e spazi subaracnoidei ampi.
73
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 2 - Prima registrazione video-EEG: si osserva l’attività di base della paziente in condizioni di riposo senza stimoli e nei riquadri
più piccoli sono rappresentati estratti dello stesso tracciato che mostrano come questa si modifica immediatamente dopo
lo stimolo (doloroso o acustico) con comparsa di anomalie epilettiformi periodiche (< 1 c/s) [sens 5.0 uV/mm]
Fig. 3 - Ultima registrazione EEG in cui si osserva una ristrutturazione dell’attività di fondo che appare reagente agli stimoli, non
sono più evidenti le SIRPIDs e la paziente stessa interagisce con l’esaminatore.
Conclusioni
zione e terapia antibiotica, per la contemporanea comparsa
di rialzo termico > 38.5°C, il monitoraggio clinico-EEG
ha documentato un miglioramento dello stato di coscienza con conseguente la scomparsa del pattern EEG di SIRPIDs osservato (Fig.3).
L’interpretazione delle SIRPIDs è controversa, sia per
quanto riguarda la natura, critica o intercritica, del pattern
sia per le implicazioni prognostiche e terapeutiche.
Nella nostra paziente, l’interpretazione delle SIRPIDs co-
74
SIRPIDS (STIMULUS-INDUCED RHYTHMIC, PERIODIC, OR ICTAL DISCHARGES): UN PATTERN EEG CONTROVERSO. DESCRIZIONE DI UN CASO.
Benché in tale situazione l’atteggiamento terapeutico si
sia mostrato corretto in realtà non è chiaro se queste scariche contribuiscano al danno neurologico o all’alterazione dello stato di coscienza e rimane cruciale il problema
della scelta terapeutica.
me espressione del quadro metabolico ha orientato il trattamento verso la sola correzione del disordine metabolico
ottenendosi un rapido miglioramento clinico ed elettroencefalografico, pur senza un trattamento con farmaci antiepilettici.
BIBLIOGRAFIA
1 Walker M, Cross H, Smith S, Young C et al. Nonconvulsive status
epilepticus: Epilepsy Reserch Foundation Workshop Reports.
Epileptic Disord. 7 (3): 253-96, 2005.
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Rhythmic, Periodic, or ictal Discharges (SIRPIDs): a common EEG
phenomenon in critically ill. Epilpsia. 45 (2): 109-123, 2004.
75
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Stato di male epilettico non convulsivo sintomatico
di encefalopatia posteriore reversibile
Non convulsive status epilepcticus symptomatic
of posterior reversible encephalopathy syndrome
A. La Licata1, F. Pizzo1, B. Chiocchetti1, F. Pescini1, D. Gadda2, E. Rosati3, M. Paganini1
1
Dipartimento di Neuroscienze, SOD Neurologia 3, CdRR Epilessie, AOU Careggi Firenze
Dipartimento di Diagnostica per Immagini, UO Neuroradiologia, AOU Careggi Firenze
3
UO Neurologia, Ospedale «Misericordia e Dolce», Prato
2
Summary
hypertensive encephalopathy, such as eclampsia in pregnancy. Seizures may be initially focal but usually become
generalized, frequently recurring or realizing a true status
epilepticus (SE).We describe the case of a young woman
suffering from uterine choriocarcinoma who developed
PRES, with a concomitant non-convulsive status epilepticus (NCSE).
Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)
is a well-recognized clinical entity characterized mainly
by headache, seizures, and visual changes with acute or
subacute onset. Brain MRI usually demonstrates a leukoencephalopathy with gray matter involvement of temporo-parietal-occipital regions, more evident on T2
weighted and diffusion-weighted (DWI) sequences.
These features correspond to a oedematous leukoencephalopathy, generally concomitant with a condition of
Key words: posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES, non convulsive status epilepticus, NCSE.
Introduzione
tenzialmente reversibile, se prontamente riconosciuta e
trattata. Le crisi epilettiche sono comunemente il sintomo
d’esordio, anche se possono manifestarsi successivamente
agli altri sintomi.3,4
Descriviamo il caso di una giovane donna, affetta da coriocarcinoma uterino che ha sviluppato un quadro di
PRES, con un concomitante stato di male epilettico non
convulsivo.
L’encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible
Encephalopathy syndrome – PRES) è una sindrome non
frequente caratterizzata dall’insorgenza acuta di cefalea,
alterazione della vigilanza, crisi epilettiche, disturbi visivi
fino alla cecità corticale e dal rilievo alla RM encefalo di
una leucoencefalopatia anche con coinvolgimento della
sostanza grigia a carico delle regioni temporo-parieto-occipitali più evidente nelle sequenze T2 pesate ed in diffusione.Tali alterazioni corrispondono ad una leucoencefalopatia edemigena generalmente concomitante ad una
condizione di encefalopatia ipertensiva1,2,5, come ad esempio nella eclampsia gravidica.
Questa condizione ad esordio spesso drammatico è po-
Caso Clinico
Una donna di 18 anni, è stata sottoposta ad intervento di
asportazione di un coriocarcinoma uterino.
Il decorso postoperatorio è stato regolare sino al giorno
successivo quando la paziente ha presentato febbre ed una
76
STATO DI MALE EPILETTICO NON CONVULSIVO SINTOMATICO DI ENCEFALOPATIA POSTERIORE REVERSIBILE
pattern di punte-onda diffuse prevalenti sulle derivazioni
fronto-temporali destre, tale da configurare uno stato di
male epilettico non convulsivo (Fig. 3 e 4).
Il trattamento con lorazepam 4 mg e.v. e successivamente
con levetiracetam 1000 mg e.v. (frecce rosse) hanno permesso una risoluzione del quadro elettro-clinico.
È stata quindi mantenuta terapia antiepilettica con levetiracetam 2000 mg/ die per os senza recidiva di crisi epilettiche. La successiva terapia con corticosteroidi, antiipertensivi ed antibiotici ha consentito il ripristino delle
condizioni cliniche antecedenti il ricovero.
La paziente ha in seguito iniziato chemioterapia secondo
protocollo EMA-CO.
riduzione acuta del visus bilaterale e successivamente una
crisi convulsiva generalizzata. Il persistere di febbre elevata
e il riscontro di elevati valori pressori con instabilità emodinamica ha reso necessario il trasferimento presso l’unità
di terapia intensiva neurochirurgica (TINCH).
La RM encefalo ha evidenzato un’iperintensità di segnale
nelle sequenze T2 e FLAIR (Fig. 1) ed un’alterata diffusività nelle immagini DWI (Fig. 2) a livello cortico-sottocorticale bilaterale in sede frontale, parieto-occipitale e
temporo-basale. L’esame del liquor cefalorachidiano ha
mostrato iperproteinorrachia (1.12 gr/L), ma gli esami infettivologici sono risultati negativi. Gli esami ematici sono
risultati nella norma tranne che per livelli notevolmente
elevati di bHCG (24269 U/L).
L’EcocolorDoppler Transcranico ha mostrato un aumento
della velocità di flusso a livello di tutte le arterie intracraniche. Durante la degenza in TINCH la paziente ha presentato una nuova crisi convulsiva generalizzata cui è seguita un’alterazione dello stato di coscienza che si è protratto per oltre 30’.
L’EEG effettuato in questa fase ha messo in evidenza un
Conclusioni
Abbiamo descritto un caso di PRES correlata alla presenza
di un tumore della linea germinale (coriocarcinoma). Il monitoraggio EEG eseguito nella fase di alterazione dello stato
di coscienza seguente la crisi tonico-clonica ha permesso di
diagnosticare uno stato di male epilettico non convulsivo,
prontamente trattato con benzodiazepine e levetiracetam.
1
2
Fig. 1 e 2 - RMN encefalo
77
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
3
4
Fig. 3 e 4 - EEG
BIBLIOGRAFIA
4 Rossi R, Saddi MV, Ticca A, Murgia SB, Partial status epilepticus related
to independent occipital foci in posterior reversible encephalopathy
syndrome (PRES). Neurol Sci, 29:455-458, 2008.
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posterior leukoencephalopathy syndrome. Arch Neurol, 65:205-210, 2008.
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3 Kozak OS, Wijdicks EFM, Manno EM et al. Status epilepticus as initial
manifestation of posterior reversible encephalopathy syndrome.
Neurology, 69:894–897, 2007.
78
Epilessie farmaco-resistenti in pazienti
con prima crisi in adolescenza o in età adulta:
uno studio prospettico di coorte
Drug-resistant epilepsy after a first unprovoked seizure
in adolescence and adulthood: a prospective cohort study
G. Monti, G. Giovannini, M. Pugnaghi, L. Mirandola, P. Nichelli, S. Meletti
Dipartimento Integrato di Neuroscienze, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena
Summary
alized epilepsy. Three DRE patients had at onset status
epilepticus, and all DRE patients had the second seizure
within three months from the onset.
Conclusion:These results suggest that: (a) epilepsy onset
in adolescence/ adulthood is associated wit a low percentage (4-7%) of DRE; (b) these patients quickly became drug-resistant, supporting the concept of DRE as
expression of intrinsic severity of the disease (Sillanpaa
et al, 2009). Early detection of these patients can lead to
early epilepsy surgery.
We present a monocentric prospective study performed
on a population of 394 consecutive patients with a first
unprovoked seizure evaluated from January 1st 2006 to
December 31st 2009 with the purpose to identify the
short-term frequency of drug-resistant epilepsy (DRE)
in patients with a first seizure in adolescence or adulthood. Drug resistance was determined using two different definitions: (a) Berg, 20061; (b) ILAE, 20102.
We identify 18 ILAE DRE patients (6,5%) and 10 (4,5%)
Berg DRE patients. Fifteen patients have focal epilepsy
(12 symptomatic, 3 cryptogenic); 2 patients have idiopathic generalized epilepsy, one had cryptogenic gener-
Key words: first seizure; drug resistant epilepsy
Razionale
Materiali e metodi
Questo studio si propone di valutare il seguente quesito:
quale è l’incidenza a breve termine di epilessie farmacoresistenti (EFR) in pazienti con una prima crisi nell’adolescenza od in età adulta? Una precoce identificazione
delle EFR potrebbe aiutare nel mettere in atto combinazioni più razionali dei farmaci antiepilettici e, ove possibile, portare ad una precoce chirurgia dell’epilessia.
Presentiamo uno studio prospettico di coorte monocentrico relativo ad una popolazione di 394 pazienti consecutivamente valutati presso il Dipartimento di Neuroscienze di Modena dal 1 gennaio 2006 al 31 dicembre
2009 con diagnosi di prima crisi epilettica non provocata
(definizione ILAE) con età > di 13 anni.
Parametri analizzati al momento della crisi indice: età, sesso, numero di crisi alla presentazione e presentazione con
79
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
13 pazienti sono in terapia con 2 FAE adeguati per tipologia e posologia, i restanti 5 con 3 FAE. Due pazienti sono
stati sottoposti a intervento di chirurgia dell'epilessia e con
un follow-up medio di 12 mesi sono entrambi seizure-free
(Classe Engel Ia). Confrontando statisticamente alcune caratteristiche cliniche dei pazienti EFR (n=18) con i pazienti non-EFR (269) emergono i seguenti dati (Tab. 2):
1) la presenza di crisi antecedenti la crisi indice, così come
la presentazione con una o più crisi epilettiche non è
un fattore predittivo della FR.
2) la presentazione con stato di male invece è significativamente più frequente nei pazienti che svilupperanno una
FR (p < 0,05).
3) tutti i pazienti che hanno sviluppato una FR hanno recidivato entro i tre mesi dalla crisi indice (p< 0,0001).
stato di male, semeiologia critica, numero di episodi critici
precedenti la crisi indice, risultati RM ed EEG, emisfero/
lobo coinvolto, convulsioni febbrili, famigliarità per epilessia, ed infine l’inquadramento sindromico ed eziologico.
L’analisi di questi parametri ci ha permesso di “fotografare” le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti
con prima crisi. I pazienti sono stati quindi valutati con
visite di follow-up ogni 6 mesi. La farmaco-resistenza è
stata valutata secondo due diverse definizioni: (a) Berg del
20061; (b) ILAE 20102. Tutti i pazienti hanno un followup compreso tra 12 - 60 mesi (media di 32 mesi).
Risultati
I pazienti persi al follow-up, sono 107, di cui 50 per decesso
durante il periodo di osservazione. Nella restante popolazione di 287 (154 M, 133 F, età da 14 a 88 anni, media di
46 anni) i pazienti classificabili come EFR secondo la definizione ILAE sono 18 (6,3%), mentre scendono a 10
(4,5%) secondo la più restrittiva definizione di Berg.
Tra i pazienti con EFR secondo la definizione ILAE (Tab. 1),
15 hanno una epilessia focale, di cui 12 pazienti hanno una
eziologia sintomatica (tumori, malformazioni corticali e lesioni vascolari), i restanti 3 hanno una eziologia criptogenetica; 2 pazienti hanno una epilessia generalizzata idiopatica, 1 una epilessia generalizzata criptogenetca.
Conclusioni
Questi risultati preliminari suggeriscono che (a) la % di pazienti che sviluppano EFR dopo un primo evento critico
nell’adolescenza/età adulta è relativamente bassa 4-7%;
(b) questi pazienti hanno sviluppato precocemente un quadro di farmaco-resistenza supportando il concetto di EFR
come espressione di una severità intrinseca della malattia3.
L’individuazione precoce di questi pazienti è rilevante perché può portare ad una precoce chirurgia dell’epilessia.
Pazienti EFR (def. ILAE)
18
Classificazione sindromica
Focale sintomatica
Focale criptogenica
Generalizzata ideopatica
Generalizzata criptogenica
12
3
2
1
Eziologia
STM/Displasia
Tumore celebrale primitivo
Esiti malacici vascolari
Malformazione vascolare
Esito post-traumatico
Pneumoencefalo
4
3
2
1
1
1
Terapia
2 AED
3 AED
13
5
Chirurgia
STM
Pneumoencefalo
2
Engel la (F-UP 6 mesi)
Engel la (F-UP 16 mesi)
Tab. 1 - Caratteristiche eziologiche e terapeutiche nei pazienti EFR sec. ILAE
80
EPILESSIE FARMACO-RESISTENTI IN PAZIENTI CON PRIMA CRISI IN ADOLESCENZA O IN ETÀ ADULTA: UNO STUDIO PROSPETTICO DI COORTE
EFR (n=18)
7 (39%)
NON EFR (n=269)
100 (37%)
X2
n.s.
Numero di crisi all’esordio
1 crisi
2 o più crisi
Stato di male
10 (55%)
5 (28%)
3 (17%)
178 (66%)
78 (29%)
13 (5%)
n.s.
n.s.
p < 0,05
Recidive
Entro i primi 3 mesi
Da 3 a 12 mesi
16 (89%)
2 (11%)
75 (28%)
39 (14%)
p < 0,001
n.s.
Pazienti con crisi antecedenti non diagnosticate
Tab. 2 - Confronto e significatività statistica tra caratteristiche cliniche di pazienti EFR e Non EFR
BIBLIOGRAFIA
3 Sillanpaa M and Schmidt D. “Early seizure frequency and aetiology
predict long term medical outcome in childhood-onset epilepsy”.
Brain: 132: 989-998, 2009.
1 Berg AT and Kelly MM. “Defining intractability comparison among
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epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE
Commission on Therapeutic Strategies”. Epilepsia, 51: 1069-1077, 2010.
81
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Stato di male non convulsivo a ricorrenza
settimanale: caso clinico
Weekly recurring non convulsive status epilepticus:
a clinical case
L. Giuliano, V. Sofia, P. Magnano San Lio, V. Lingenti, A. Garifoli, A. Di Stefano, R. Biondi, M. Zappia
Dipartimento “G.F. Ingrassia”, Università degli Studi di Catania
Summary
retaining the ability to swallow food and drugs.
Ictal EEGs showed the presence of epileptiform activity
with spikes, rhythmic sharp waves, spike and wave bursts
on all the regions.
Despite several AEDs treatments, these events have occurred for over 20 years with a weekly frequency.
Several brain MRI performed were normal. Metabolic
disorders were excluded and kariotype analysis showed
no alterations. This electroclinical case documents the
existence of a non weekly recurring Convulsive Status
Epilepticus which has never been described in literature
up to date.
We report the clinical history and the follow-up of a patient (now 47 years old) with a mild mental retardation
and a family history of epilepsy.The patient examination
shows some dysmorphic signs and the presence of exhaustible nystagmus in the lateral gaze, bilaterally.
At the age of 4 years he began to show mainly atonic
seizures which regressed after ethosuximide treatment.
From the age of 20 years he began to have weekly recurring episodes with a prodromic phase lasting a few
hours.These were characterized by behavioural changes
like irritability and followed by a state of reduced vigilance lasting 48-72 hours during which the patient did
not answer to verbal stimuli, showed a blank stare while
Key words: epilepsy, status epilepticus.
Introduzione
Convulsivo (SENC) a ricorrenza breve e per lunghi periodi. Riportiamo il caso clinico di un paziente che da oltre
20 anni presenta episodi di stato epilettico non convulsivo
della durata di 2-3 giorni con cadenza settimanale.
Raramente lo Stato Epilettico (SE) risulta la prima manifestazione epilettica del paziente, mentre più frequentemente (75% dei casi) rappresenta l’evoluzione o la esacerbazione della malattia epilettica nota e in trattamento, oppure è sintomatico di lesioni cerebrali evolutive.
Il 35% dei soggetti con un episodio di SM va incontro a
ricorrenza e ben il 46% a ricorrenza multipla.1
Esistono in letteratura pochi reports di Stato Epilettico Non
Caso Clinico
Viene presentata la storia clinica e il follow-up di un paziente che ha attualmente 47 anni. Viene riferita una familiarità positiva per epilessia, per la presenza di una forma
82
STATO DI MALE NON CONVULSIVO A RICORRENZA SETTIMANALE: CASO CLINICO
ore, caratterizzata da alterazioni comportamentali quali irritabilità e rallentamento psicomotorio, seguite da uno stato
di ridotta vigilanza durante il quale non risponde agli stimoli verbali, mostra una tendenza alla rotazione del capo
e dello sguardo che appare fisso nel vuoto, pur conservando
la capacità di deglutire alimenti e farmaci.Tali eventi sono
favoriti dalla chiusura degli occhi e sporadicamente si frappongono a crisi tonico-cloniche generalizzate con inizio
versivo. La ripresa del sensorio spesso è sensibile all’apertura
degli occhi e a stimoli esterni attivanti. Quando la ripresa
è spontanea avviene solo dopo due-tre giorni dall’inizio
dell’evento e in genere si verifica al risveglio mattutino. La
somministrazione di benzodiazepine endovena determina
una pronta ma transitoria risoluzione dello “stato”. Tali
eventi altamente stereotipati si presentano da più di 20 anni
in maniera ricorrente con frequenza settimanale. Ha praticato diverse terapie con vari farmaci antiepilettici in politerapia (Carbamazepina, Lamotrigina, Fenobarbitale, Clobazam,Topiramato, Levetiracetam, Pregabalin) senza alcuna
modifica sia delle caratteristiche che della modalità di ricorrenza. L’EEG critico (Fig. 1) ha mostrato la presenza
di epilessia non ben definita nel nonno della madre.
Il soggetto presenta un lieve ritardo mentale, come documentato dai punteggi ottenuti alla valutazione del livello
intellettivo (WAIS-R), con un quoziente intellettivo verbale (QIV) ed un quoziente intellettivo di performance
(QIP) di 62 ed un quoziente intellettivo totale (QIT) di
59. L’obiettività del paziente mostra alcune note dismorfiche quali un impianto asimmetrico delle orecchie, un lieve
esoftalmo bilaterale, una zona di vitiligine in corrispondenza della regione zigomatica di sinistra, la presenza di
cubito valgo e di alluce valgo bilateralmente. L’esame
obiettivo neurologico mostra la presenza di nistagmo esauribile nello sguardo lateralizzato bilateralmente e una zona
di ipoestesia nel territorio del nervo ulnare dal gomito in
giù bilateralmente.Vengono riscontrati inoltre, con l’effettuazione di un esame neuropsicologico, deficit mnesici e
delle funzioni esecutive. All’età di 4 anni il paziente ha iniziato a manifestare crisi prevalentemente atoniche, regredite in seguito a trattamento con etosuccimide. Dall’età di
20 anni ha cominciato a presentare episodi, a cadenza settimanale, con una fase prodromica della durata di alcune
Fig. 1 - EEG critico che mostra la presenza di attività epilettiforme con punte, onde aguzze ritmiche, punte-onda, presenti su tutte le
regioni senza una chiara prevalenza e tendenti alla sincronizzazione.
83
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 2 - EEG intercritico che mostra la presenza di attività di fondo dominata da alfa irregolare interposto e frammisto a ritmi rapidi e
frequenti onde lente angolari ed aguzze senza una chiara localizzazione.
Conclusioni
continua di attività epilettiforme con punte, onde aguzze
ritmiche, punte-onda, presenti su tutte le regioni, multifocali. La documentazione EEG della fase intercritica (Fig.
2) ha invece messo in evidenza un’attività di fondo dominata da alfa irregolare interposto e frammisto a ritmi rapidi
e frequenti onde lente angolari ed aguzze senza una chiara
localizzazione. Durante la fase prodromica è possibile assistere ad una importante modifica del tracciato in base all’apertura o chiusura degli occhi. Diverse RM encefaliche
effettuate sono risultate nella norma. Sono stati esclusi disordini di natura metabolica e l’analisi del cariotipo non
ha messo in evidenza alcuna alterazione. È stata effettuata
una SPECT cerebrale intercritica2 eseguita (dopo 60 minuti dalla somministrazione ev. di 740MBq di 99mTcHMPAO) con Gammacamera tomografica GE Millennium MG doppia testa e collimatori LEHR. Le immagini
hanno evidenziato una captazione aumentata nell'emisfero
cerebellare sinistro e nel talamo di destra ed una disomogenea distribuzione del tracciante di perfusione specie nelle
aree temporo-parietali ed occipitali (Fig. 3)
Il caso presentato documenta l’esistenza di una encefalopatia di natura non ancora determinata che si manifesta
da molti anni con uno SMNC a ricorrenza settimanale.
Fino ad oggi non sono stati decritti in letteratura casi analoghi per modalità di presentazione e caratteristiche elettrocliniche3.
84
STATO DI MALE NON CONVULSIVO A RICORRENZA SETTIMANALE: CASO CLINICO
Fig. 3 - Le immagini SPECT mostrano captazione aumentata nell'emisfero cerebellare sinistro e nel talamo di destra ed una
disomogenea distribuzione del tracciante di perfusione, specie nelle aree temporo-parietali ed occipitali.
BIBLIOGRAFIA
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epilepticus. Epilepsy & Behavior 12: 572–586, 2008.
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periodic lateralized epileptiform discharges (PLEDs): a form of partial
status epilepticus? Seizure 10: 260–26, 2001.
85
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Afasia prolungata: descrizione di un caso clinico
Prolonged aphasia: a case report
F. Pizzo1, E. Rosati2, B. Chiocchetti1, A. La Licata1, M. Moretti3, S. Chiti3, F. Pescini1, M. Paganini1
1
U.O. Neurologia III, AOU Careggi, Firenze; 2U.O. Neurologia, Ospedale “Misericordia e Dolce”, Prato,
U.O. Neuroradiologia, AOU Careggi, Firenze
3
Summary
that gradually attenuated with the introduction of levetiracetam i.v. This case highlights the difficulties to ascertain the ictal or post-ictal origin of prolonged focal
symptoms following tonic-clonic seizures.
We report on a 23 year-old man affected by symptomatic
epilepsy due to a multiple cortical malformations. He
presented a prolonged aphasia (lasting 1 week) following
a secondarily generalized tonic clonic seizure. Brain MRI
showed a hyperintesity and a restricted diffusion region
in the left temporo-parietal area.The EEG revealed a left
parieto-temporal slow activity with sporadic sharp waves
Key words: aphasia,Todd’s paralysis, diffusion weighted
imaging, hyperintesities
Introduzione
di un anno, crisi focali (breve sospensione del contatto, disfasia) e sporadiche crisi convulsive secondariamente generalizzate.
L’anamnesi fisiologica è nella norma, il paziente ha familiarità per alterazioni della coagulazione (proteina C/S, lipoproteina a), patologia autoimmune (tiroidite) ed ha un
nonno materno affetto da coroideremia (patologia a carattere ereditario X-linked).
Per indagare l’eziologia del disturbo, alla luce della clinica
e dei dati di neuroimaging, il paziente è stato sottoposto
ad analisi genetica per la ricerca di mutazioni associate alla
sclerosi tuberosa (attualmente in corso), a ecografia addominale e cardiaca e RX rachide (che sono risultati nei limiti della norma).
Nel corso degli anni effettua svariate monoterapie antie-
Le crisi epilettiche sono talora seguite da perdita transitoria della funzione relativa alle aree corticali coinvolte dalla
scarica elettrica ictale. Tale situazione, nota come paralisi
di Todd1,può perdurare per giorni e pone in alcuni casi la
necessità di diagnosi differenziale con altri disturbi neurologici parossistici.
Descriviamo un caso di afasia, che si presenta dopo una
crisi epilettica focale secondariamente generalizzata, di durata eccezionalmente lunga.
Caso clinico
Paziente di 23 anni, affetto da epilessia sintomatica di multiple lesioni (a sede temporale, occipitale e frontale sinistra)
su verosimile base malformativa (Fig. 1), presenta, dall’età
86
AFASIA PROLUNGATA: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
pretabile come critico (Fig 2), che si attenua, con il passaggio alla biterapia alternativa con levetiracetam e topiramato (Fig 3).
Da un punto di vista clinico il deficit del linguaggio è
persistito, seppur migliorato, per circa una settimana nonostante l’attenuazione delle anomalie nel tracciato EEG
e talora si è associato a fotopsie e allucinazioni visive (tipo
palla luminosa) nell'emicampo destro.
La RM encefalo non ha mostrato alterazioni rispetto agli
esami precedenti, eccetto comparsa nelle sequenze FLAIR
e T2 di un’area di alterato segnale corticale a sede temporo-parietale sinistro (Fig 1), e, nelle immagini pesate in
diffusione (Fig 4), si sono evidenziate aree di diffusione
ristretta a sede cortico-sottocorticale temporo parietale
posteriore sinistra e parietale mediale omolaterale.
pilettiche (compreso vigabatrin sospeso per deficit campimetrico bilaterale) con ottima risposta e ricomparsa di
crisi ai vari tentativi di sospensione.
Gli EEG mostrano una focalità fronto-temporale sinistra,
espressa da ritmi theta di medio ed ampio voltaggio talora
con morfologia aguzza. A 23 anni è in terapia con acido
valproico da circa quattro anni al dosaggio di 1500
mg/die. In seguito alla comparsa di tre crisi focali secondariamente generalizzate nell’arco di tre mesi, viene sostituito il VPA con il topiramato 100 mg/die.
La terza di queste crisi (23.06.10) è seguita da afasia
espressiva, agrafia, alessia e lieve bradipsichia che perdurano
nei giorni successivi. Per tale motivo viene ricoverato.
Il monitoraggio prolungato in Video-EEG ha permesso
di registrare un pattern EEG caratterizzato da un’attività
lenta focale continua, a sede temporo-parietale sinistra,
con iscritte onde theta aguzze ed elementi puntuti, inter-
Fig. 1 - RM encefalo: Aree di alterato segnale a sede frontale e temporo occipitale sinistra con aspetto ispessito della corteccia
e associata scarsa differenziazione della giunzione fra sostanza grigia e sostanza bianca.
87
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 2 - EEG (TPM): attività lenta con focalità temporo-parietale sinistra (data 28.06.2010)
Fig. 3 - EEG (TPM + LEV): attenuazione dell'attività lenta temporo-parietale sinistra (data 01.07.2010)
88
AFASIA PROLUNGATA: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
Fig. 4 - RM encefalo, sequenza DWI: aree a diffusività ristretta a sede cortico-sottocorticale temporo parietale posteriore sinistra
e parietale mediale omolaterale (data 25.06.2010)
Discussione
dità4. La ridotta diffusività protonica nelle aree cerebrali
coinvolte nel disturbo neurologico focale, è stata riscontrata in pazienti con SENC 3, 5 mentre, in pazienti con paralisi post critica è stata invece evidenziata una transitoria
iperintensità nelle immagini di RM nelle sequenze T23.
La presenza nel nostro paziente di entrambi i riscontri
non è stata di particolare aiuto nella diagnostica differenziale.
Nel caso descritto la lunga durata del disturbo focale ha
posto problemi di diagnosi differenziale tra un disturbo
critico, post-critico ed un deficit neurologico sintomatico
di una lesione cerebrale di nuova insorgenza.
Una afasia ad esordio dopo una crisi epilettica tonico-clonica potrebbe essere infatti sia espressione di una paralisi
di Todd (di frequente riscontro soprattutto in seguito a
crisi del lobo temporale sinistro2) sia la modalità di presentazione di un SENC3. L’utilizzo dell’EEG, spesso diagnostico, è stato dimostrato talora non sufficiente laddove
la sua negatività si associava, invece, alla registrazione di
una attività ictale tramite l’utilizzo di elettrodi di profon-
Conclusioni
Il caso descritto illustra le difficoltà interpretative sulla natura critica o post-critica di episodi prolungati di difetto
focale successivi a crisi epilettiche tonico-cloniche.
BIBLIOGRAFIA
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demonstration of persistent ictal activity with intracranial electrodes.
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epilepticus after prolonged generalized tonic-clonic seizures versus a
special feature of Todd’s paralysis, Epilepsy Behav 20:132-137, 2011.
89
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
L’emicrania come unico sintomo di uno stato
di male epilettico non convulsivo
Migraine as symptom of nonconvulsive
status epilepticus
V. Belcastro1, P. Striano2, M. Arnaboldi1, K. Parpaiola1, P. Parisi3
1
Unità Operativa di Neurologia, Azienda Ospedaliera Sant’Anna, Como.
Unità di Malattie Muscolari e Neurodegenerative, Istituto “G. Gaslini”, Genova.
3
Neurologia Pediatrica, Ospedale S.Andrea, Università La Sapienza, Roma.
2
Summary
According to literature data, we suggest the term ‘‘ictal
epileptic headache’’ in cases in which headache/migraine
is the sole ictal epileptic manifestation.
Despite the fact that migraine and epilepsy are among
the more common brain diseases and that comorbidity
of these conditions is well known, only few reports of
migralepsy and hemicrania epileptica have been published according to the current ICHD-II criteria.
Key words: migraine, epilepsy, EEG, ictal headache.
Introduzione
Risultati
La comorbilità epilessia ed emicrania è nota da più di un
secolo, tuttavia entrambe le Classificazioni Internazionali
delle Epilessie e delle Cefalee non includono criteri clinici
e/o EEG per considerare la cefalea come unico sintomo
di una crisi epilettica1. Sebbene la cefalea post ictale sia
presente in circa la metà dei pazienti dopo un episodio
critico, la cefalea ed, in particolar modo, l’emicrania come
unica manifestazione clinica di una crisi epilettica rappresenta un'evenienza rara.
Scopo del nostro studio è quello di descrivere le caratteristiche elettro-cliniche di pazienti (pz) che presentano la
cefalea di tipo emicranico come unico sintomo di uno
stato di male non convulsivo (SENC).
In base ai criteri ICHD II2, due entità con sovrapposizione
di sintomi tra emicrania e crisi epilettica focale sono state
inserite: i) la migralepsy (cod. 1.5.5) e ii) l’emicrania epilettica (cod. 7.6.1). Sono stati inclusi nella nostra analisi
solo i case reports con documentazione EEG di uno
SENC ed emicrania. Dal 1988 (prima edizione della
ICHD) ad oggi, abbiamo identificato in letteratura un totale di 6 case reports con tali criteri di inclusione3-8.
In accordo ai dati EEG, 4 pz presentavano uno stato di
male epilettico (SE) del lobo occipitale3-4,6-7, in 1 la scarica
era localizzata sulle regioni anteriori8, 1 pz presentava un
quadro di SE di assenza5. In 5/6 pz la durata della
cefalea/emicrania era > 72 h ed il dolore cefalico era ipsilaterale alla sede delle anomalie epilettiformi registrate
all’EEG3-4,6-8. In 2 pz erano presenti anomalie parossistiche
tipo polipunte reclutanti in sede temporo-occipitale6-7, in
3 pz erano presenti anomalie tipo sharp-waves3-4,8, 1 pz
Materiali e metodi
Revisione dei dati della letteratura utilizzando le parole
chiavi migralepsy, hemicrania epileptica, EEG and migraine.
90
L’EMICRANIA COME UNICO SINTOMO DI UNO STATO DI MALE EPILETTICO NON CONVULSIVO
presentava un quadro di PO generalizzate5. In tutti i pz la
cefalea si risolveva immediatamente dopo il trattamento
con FAE3-8. Il quadro di RMN encefalo era compatibile
con una epilessia idiopatica in 2 pz3,5, criptogenica in 1
pz4, sintomatica in 3 pz6-8.
la completa ed immediata soppressione della sintomatologia algica dopo trattamento e.v. con FAE3-8.
Le anomalie parossistiche registrate all’EEG di scalpo erano in 5/6 casi ipsilaterali alla sede del dolore cefalico3-4,68
, mentre la tipologia di anomalie registrate comprendeva
differenti patterns critici. In base alla descrizione elettroclinica riportata dai vari autori3-8, nessuno dei 6 case reports
presenti in letteratura soddisfaceva gli attuali criteri ICHD
II per l’emicrania epilettica1.
I casi descritti in letteratura sottolineano la necessità di
inserire il termine “ictal epileptic headache” come possibile sottotipo di SENC nella categoria “autonomic epilepsy” in entrambe le classificazioni internazionali ILAE
e ICHD II.
Discussione e conclusioni
L’emicrania come unica manifestazione di una crisi epilettica rappresenta un’evenienza rara1. Tutti i casi riportati
in letteratura presentavano uno SENC che clinicamente
si presentava come uno stato di male emicranico (> 72 h)
e solo la registrazione EEG aveva consentito di svelare la
natura comiziale della sintomatologia cefalalgica.
L’origine epilettica del dolore cefalico era confermata dal-
BIBLIOGRAFIA
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clinical, electrophysiological, and magnetic resonance imaging
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91
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Crisi epilettiche e psicosi indotte dall’associazione
di gamma-idrossibutirrato (GHB) ed acido valproico
Gamma-hydroxybutyric acid - induced psychosis
and seizures
M. Saladini, V. Manfioli, A. Cagnin
Dipartimento di Neuroscienze, Università di Padova
Summary
toms ceased after GHB discontinuation. We highlighted
the deregulation of neurotransmitters systems (GABAergic and dopaminergic networks) which are involved in
these drug-drug interactions and might be responsible
both for psychosis and generalized tonic clonic seizures
resistant to standard treatments.
Disulfiram and gamma-hydroxybutyric acid (GHB) are
used to treat alcohol dependence and may both increase
dopamine brain levels and modulate GABAergic transmission. We report on a patient affected by bipolar disorder, on valproate as mood stabilizing treatment, and
alcohol dependence who developed a disulfiram-induced hypomanic episode, in whom switching from
disulfiram to GHB induced recurrent convulsive epileptic seizures, not responsive to treatment with diazepam,
and psychosis. Epileptic seizures and psychiatric symp-
Key words: seizures, gamma-hydroxybutyric acid, alcohol dependence, psychosis, disulfiram, succinic semialdehyde dehydrogenase, valproic acid.
Introduzione
da alcol è GHB che agisce sul sistema dopaminergico e
GABAergico2.
In questo lavoro segnaliamo una paziente affetta da disturbo bipolare di tipo I, in terapia con acido valproico
come stabilizzatore dell’umore e dipendenza da alcol, che
ha sviluppato un episodio ipomaniacale disulfiram-indotto. Il passaggio da disulfiram a GHB ha indotto psicosi e
crisi epilettiche resistenti alla terapia, cessate dopo l’interruzione del trattamento con GHB.
Si ritiene che una deregolamentazione dei neurotrasmettitori GABAergici e dopaminergici a causa di interazioni
farmaco-farmaco possa essere responsabile sia dei disturbi
psichiatrici che delle crisi tonico-cloniche generalizzate.
La somministrazione concomitante di farmaci con diversi
profili farmacologici può produrre interazioni imprevedibili, producendo effetti collaterali che sono difficili da
contrastare.
Disulfiram e acido gamma-idrossibutirrico (GHB) sono
usati per curare la dipendenza da alcol e possono entrambi
aumentare i livelli della dopamina cerebrale oltre che modulare la trasmissione GABAergica. Disulfiram può causare o esacerbare psicosi attraverso l'inibizione della dopamina-beta-idrossilasi, un enzima di conversione della
dopamina in noradrenalina1.
Un altro farmaco usato nel trattamento della dipendenza
92
CRISI EPILETTICHE E PSICOSI INDOTTE DALL’ASSOCIAZIONE DI GAMMA-IDROSSIBUTIRRATO (GHB) ED ACIDO VALPROICO
Caso clinico
La RM cerebrale con sequenze T1/T2-pesate e dopo infusione di gadolinio non ha mostrato alcuna alterazione
significativa del segnale. L’analisi chimico-fisica e lo studio
microbiologico del liquido cerebrospinale erano normali.
Dopo sei giorni il GHB veniva sospeso con remissione
immediata delle crisi. È stato avviato trattamento con
Olanzapina (5 mg/die) con un miglioramento dei sintomi
psicotici in una settimana. L’EEG di controllo (due settimane dopo) era normale. Il trattamento antipsicotico è
stato interrotto dopo un mese per la remissione completa
dei sintomi psichiatrici.
Una donna di 62 anni con storia di disturbo bipolare in
terapia con valproato (500 mg b.i.d.), come stabilizzatore
dell'umore, e cirrosi epatica esotossica (Child-Pugh classe
A), è stata ricoverata nel luglio 2009 per l’insorgenza di
progressivo decadimento cognitivo e stato confusionale
sviluppatosi in 2 settimane. Nel mese precedente era stato
introdotto disulfiram 400 mg/die per trattare la dipendenza da alcol. La sua storia familiare e personale era negativa per epilessia o crisi epilettiche provocate.
Al momento del ricovero presentava grave deficit di memoria a breve termine. All’esame neuropsicologico, la memoria a lungo termine era normale ma venivano rilevati
gravi deficit di attenzione e del pensiero logico con confabulazione. L’umore era disforico. I sintomi clinici erano
indicativi di un episodio ipomaniacale. L’esame neurologico era normale. Gli esami ematochimici di routine erano
nella norma, fatta eccezione per un aumento degli enzimi
epatici: AST 122 U/L (vn: 10-35), ALT: 218 U/L (vn: 1035), GT: 237 U/L (vn: 3-45). La concentrazione sierica
degli elettroliti era normale (Na: 145 mmol/L, vn: 136145; K: 4 mmol/L, vn: 3,4-4,5), così come la conta dei
globuli bianchi, gli indici di funzionalità renale, VES (38
mm/h, vn: 2-39) e PCR (2,92 mg/L, vn: 0-6). Il livello di
alcol nel sangue era di 0,0 gr/L, a conferma del fatto che
la paziente era in astinenza da alcol. La concentrazione di
ammoniaca arteriosa e lo studio EEG erano normali, similmente a un EEG precedente effettuato un anno prima,
nell'ambito dello screening per l’encefalopatia epatica minima, escludendo così la presenza di encefalopatia epatica.
Il terzo giorno di ricovero è stato sostituito il disulfiram
con il GHB alla dose di 46 mg/Kg/die (3500 mg/die),
ritenendo il disulfiram responsabile della neurotossicità.
Nei giorni seguenti la paziente appariva più confusa e sviluppava un comportamento psicotico con deliri religiosi.
Inoltre, presentava crisi tonico-cloniche generalizzate quotidiane resistenti al trattamento con benzodiazepine (diazepam ev 10 mg b.i.d.) e valproato (500 mg b.i.d.) con
un livello ematico di valproato in range terapeutico (467
micromol/L, range 347-693). Ripetuti EEG evidenziavano anomalie parossistiche a tipo punta prevalentemente
in temporale e occipitale sinistra ed un rallentamento
dell’attività di fondo.
Discussione
Episodi di psicosi e mania indotta da disulfiram in pazienti
predisposti, come quelli con comorbidità psichiatriche
pre-esistenti, sono già stati descritti3,4. Il disulfiram e il suo
metabolita possono aumentare i livelli cerebrali di dopamina nel sistema nervoso centrale secondariamente all’inibizione della dopamina-beta-idrossilasi1.
Anche se la terapia con disulfiram viene sospesa, l’aumento dei livelli di dopamina centrale può persistere per 1-2
settimane a causa di una lenta eliminazione del solfuro di
carbonio, suo metabolita attivo. Inoltre, la disinibizione dei
circuiti dopaminergici indotta dal GHB, in una situazione
in cui vi è un aumento dei livelli di dopamina causato da
effetti di lunga durata del disulfiram, potrebbe essere stato
responsabile dello sviluppo della psicosi. Infatti, un aumento di attività dei circuiti dopaminergici mesocorticolimbici probabilmente mediato da una diminuita disinibizione GABAergica dei neuroni dopaminergici, è il substrato neurochimico di sviluppo di dipendenza nei consumatori di GHB 2.
Più interessante è l’interpretazione dello sviluppo di crisi
epilettiche generalizzate ricorrenti e resistenti, verificatesi
dopo il passaggio immediato da disulfiram a GHB, dal
momento che le convulsioni sono un raro effetto collaterale del trattamento GHB, descritte principalmente in
modelli sperimentali e in genere caratterizzata da crisi tipo
assenza 2, 5. Pertanto suggeriamo che un’interazione tra valproato e GHB avrebbe potuto indurre uno squilibrio nella
neurotrasmissione GABAergica e avrebbe potuto essere
un fattore scatenante per crisi epilettiche. È ampiamente
riconosciuto che la trasmissione glutammatergica e GA-
93
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
BAergica possono essere implicate nelle azioni antiepilettiche e di stabilizzatore dell’umore del valproato 6. D’altra
parte, è meno noto che il valproato è un potente inibitore
in vitro della succinico deidrogenasi semialdeide
(SSADH), enzima che catalizza la produzione di succinato
succinico semialdeide, un prodotto intermedio nella via
metabolica che trasforma GHB in GABA e viceversa6.
Il deficit ereditario di SSADH porta ad un accumulo di
semialdeide succinico e, conseguentemente, un aumento
di 30 volte del livello di GHB e di 2-4 volte maggiore
del GABA nel cervello dei topi affetti7. Le manifestazioni
cliniche comprendono crisi tonico-cloniche, e stato di
male epilettico convulsivo.
Nel nostro caso la neurotossicità a causa della sovrapproduzione di GBH endogena è stata ulteriormente aumentata dalla contemporanea somministrazione del GHB sostenendo in tal modo l’ipotesi che l’elevato rapporto
GHB/GABA può giocare un ruolo fondamentale nell'insorgenza delle crisi epilettiche. GHB è un agonista ad alta
affinità per il recettore del GHB ed un debole agonista
parziale dei siti di legame postsinaptico GABAB2. GHB,
che si lega con alta affinità al recettore GHB presinaptico,
diminuisce il rilascio di GABA. Quando il GHB esogeno
è stato somministrato a questo paziente, il farmaco è stato
introdotto in un cervello già incline a sviluppare crisi epilettiche visti gli elevati livelli endogeni di GHB e la ridotta
disponibilità di GABA. Questa alterazione della neurotrasmissione GABA è dimostrata anche dalla incapacità di
benzodiazepine e valproato di controllare le convulsioni.
Solo l'interruzione di GHB ha ripristinato l’equilibrio del
neurotrasmettitore con la remissione delle crisi epilettiche.
Non potevamo escludere ipotesi alternative come quella
di un intossicazione dovuta al lento metabolismo del
GHB in una paziente con malattia epatica cronica. Sebbene il livello ematico di GHB non sia stato valutato, riteniamo improbabile la possibilità di una intossicazione
da GHB poiché la dose è stata adeguata tenendo conto
che la paziente aveva una cirrosi epatica lieve, e le convulsioni tonico-cloniche sono raramente riportate in abuso di GHB. Infine, la possibilità di una reazione idiosincratica al GHB individuale non può essere esclusa.
Conclusioni
In sintesi, suggeriamo che una combinazione tra disulfiram e gli effetti sulla neurotrasmissione del GHB, e l’aumento dei livelli endogeni di GHB dovuto al valproato,
potrebbe essere responsabile di neurotossicità acuta.
Disulfiram e GHB possono sia aumentare i livelli cerebrali
di dopamina così come ridurre la trasmissione GABAergica. Alti livelli di dopamina cerebrale avrebbero potuto
indurre psicosi, mentre la riduzione della trasmissione
GABAergica e livelli elevati di GHB esogeno ed endogeno potrebbero aver contribuito a crisi epilettiche. Questa
osservazione evidenzia il rischio di interazioni farmacofarmaco, che nel nostro caso ha portato a crisi epilettiche
resistenti e psicosi, ma che può manifestarsi ogniqualvolta
una politerapia sia prescritta per la dipendenza da alcol in
pazienti con comorbidità psichiatriche.
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Cardiomiopatia Takotsubo indotta da crisi epilettica.
Descrizione di un caso
Takotsubo cardiomyopathy induced by partial seizure.
Case report
P. Benna, E. Montalenti, R. Colonna
Dipartimento di neuroscienze, Università di Torino
Summary
complex partial seizures appeared and persisted despite
carbamazepine. During a seizure he had a second episode
of ABS indicating that this peculiar syndrome ma be a
rare cardiac complication of seizures. In this way, it may
be hypothesized that ABS might favour sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP).
Takotsubo syndrome or apical ballooning syndrome
(ABS) is a transient acute coronary syndrome, usually
following significant emotional stress.
The coronary angiography is negative and the prognosis
is good, with no need of prophylactic therapy. We describe a 73 year-old man who reported, following a domestic incident, a severe head injury (acute left subdural
hematoma, surgically evacuated). In the following hours
he developed ABS. After 6 months, right temporomesial
Key words: takotsubo cardiomyopathy, seizure, cardiac
arrhythmia
Introduzione
eiezione ventricolare ridotta. L’angiografia coronarica è
invece negativa per stenosi coronarica e il ricupero della
funzione ventricolare è rapido. Complicanze quali rottura
ventricolare2 o del setto o trombosi apicale sono rare.
Più frequenti invece gli eventi aritmici, anche maligni (tachicardia o fibrillazione ventricolare).
L’incidenza della sindrome è stimata tra l’1% e il 2% di
tutti i pazienti con sospetto infarto miocardico acuto; vi è
una netta prevalenza (dell’ordine di almeno l’80%) a carico delle donne in menopausa. La patogenesi non è ancora
chiarita; l’ipotesi ritenuta maggiormente probabile, e confortata da dati sperimentali nell’animale, ritiene responsabile l’effetto tossico sul miocardio dell’eccesso di catecolamine prodotte dall’evento stressogeno.
La sindrome takotsubo (o apical ballooning) è stata descritta
in Giappone nei primi anni ’901. Consiste in una cardiomiopatia reversibile indotta da stress fisico e/o emotivo,
che ha elementi simili al fenomeno dello stupor cardiaco
neurogeno osservato in molti pazienti affetti da emorragia
subaracnoidea o da grave trauma cranico. I sintomi clinici
di presentazione sono pressoché indistinguibili da quelli
di un infarto miocardico acuto: dolore toracico, talvolta
associato a dispnea. L’ECG è alterato; l’anomalia più tipica
è un sopraslivellamento del tratto ST. È frequente un aumento degli enzimi cardiaci, di solito modesto.
L’ecocardiogramma, nelle forme tipiche, evidenzia ipocinesia o acinesia apicale e/o antero-settale, con frazione di
95
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
sturbo del contatto, automatismi orali, gestualità automatica con la mano destra); viene iniziata terapia con CBZ
(800 mg al dì). Nel giugno del 2009, nel corso di una
crisi, il paziente segnala a gesti la comparsa di dolore toracico. Terminata la crisi, a causa della persistenza di toracodinia e dispnea, il paziente viene ospedalizzato; l’ECG
evidenzia – nelle derivazioni da V2 a V4 – elevazione del
segmento ST, associata a incremento della troponina T.
Nel sospetto di infarto miocardico, O.S. viene ricoverato
in unità coronarica, dove il primo ecocardiogramma, effettuato a poche ore dall’evento, mostra una ipocinesia
settale e apicale con moderata (40%) riduzione della frazione di eiezione ventricolare. La coronarografia, effettuata
in seconda giornata, risulta negativa. Nei giorni successivi
vi è un completo ricupero della funzione ventricolare e il
paziente viene dimesso. La terapia antiepilettica viene implementata con l’aggiunta di VPA (1000 mg al dì) e attualmente il paziente è libero da crisi.
La prognosi è buona relativamente al ricupero della funzione cardiaca; sono tuttavia descritte recidive fino al 10%
dei casi.
Caso clinico
O.S., maschio, 73 anni. In assenza di elementi significativi
in anamnesi (lieve ipertensione arteriosa in trattamento
con ACE inibitori), subisce nel luglio 2007, a causa di un
incidente domestico, un grave trauma cranico.
Durante il trasporto in ambulanza presenta un episodio
di fibrillazione ventricolare con arresto cardiaco, risolto
con ripresa del normale ritmo con defibrillazione. In
pronto soccorso la TAC cranica evidenzia un ematoma
subdurale acuto sinistro e una contusione cerebrale del
lobo temporale destro. All’ECG sopraslivellamento del
tratto ST sulle derivazioni precordiali, compatibile con
infarto miocardico.
Il paziente viene sottoposto in urgenza a evacuazione
dell’ematoma, associata a craniotomia decompressiva sinistra. Nelle ore successive viene riscontrato un modesto
e transitorio aumento della troponina T. Dopo circa 10
giorni dall’evento acuto vengono effettuati ecocardiografia
e coronarografia, con reperti privi di anomalie significative. Il paziente viene dimesso con un ricupero quasi completo delle funzioni neurologiche (sfumati segni piramidali
destri all’esame neurologico).
A distanza di sei mesi dal trauma O.S. presenta una prima
crisi epilettica con esordio evocativo di origine temporomesiale destra (sensazione di tipo epigastrico, parziale di-
Conclusioni
Il disturbo cardiaco indotto dalla crisi epilettica soddisfa i
requisiti diagnostici di sindrome takotsubo. Retrospettivamente è probabile che le anomalie cardiache osservate
nella fase acuta del trauma cranio-encefalico abbiano avuto la stessa eziologia. Le descrizioni di sindrome takotsubo
indotte da crisi o da stati di male epilettici sono recenti e
non molto numerose3, 4. Sono ancora da definire le possibili implicazioni di questo disturbo nel determinismo di
alcuni casi di SUDEP5.
BIBLIOGRAFIA
1 Dote K, Sato H, Tateishi H et al. [Myocardial stunning due to
simultaneous multivessel coronary spasms: a review of 5 cases.
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96
Epilessia generalizzata sintomatica in due fratelli
con fenotipo Bardet-Biedl-like
Symptomatic generalized epilepsy in two brothers
with phenotype Bardet-Biedl syndrome-like
C. Ciampa1, A. Coppola1, L. Del Gaudio1, L. Santulli1, M. Pezzella2, F. Zara2, P. Striano2, S. Striano1
1
Centro Epilessia, Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università Federico II, Napoli
Unità di Malattie Neurodegenerative, Istituto “G. Gaslini”, Genova
2
Summary
Here we report two siblings with a BBS-like phenotype
who were born from non-consanguineous parents.
The molecular analysis in the genes so far investigated
was negative.We emphasize that both siblings have a generalized epilepsy, a feature that has been never described
in association with BBS .
Bardet-Biedl syndrome (BBS) is a genetic autosomal-recessive ciliopathy causing multivisceral abnormalities.
Its prevalence in Europe is from 1:125000 to 1:175000.
The presence of at least four major clinical criteria, or 3
major and 2 minor clinical criteria establish the diagnosis. The phenotype of this syndrome has highly variable
expression and is associated with a large genetic heterogeneity. To date, 14 BBS genes have been identified,
which code for proteins involved in the ciliogenesis.
Key words: Bardet-Biedl Syndrome (BBS); ciliopathy;
generalized epilepsy
Introduzione
tica, con trasmissione di tipo autosomico recessivo1-4,5.
Ad oggi, sono responsabili di questo fenotipo mutazioni
in 14 geni diversi (da BBS1 a BBS14), codificanti per proteine coinvolte nello sviluppo e nella funzione di ciglia
primarie4.
In letteratura non sono presenti evidenze di associazione
tra epilessia e BBS.
Di seguito presentiamo i casi clinici di due fratelli nati da
genitori non consanguinei con un quadro clinico compatibile con BBS ed un’epilessia generalizzata
La Sindrome di Bardet-Biedl (BBS) è una ciliopatia che
provoca danni multiorgano1. È stata descritta la prima volta nel 1920 da Bardet e successivamente, nel 1922, da
Biedl. La sua incidenza in Europa è stimata tra 1:125000
e 1:175000 casi2.
Questa sindrome è definita dalla combinazione di diversi
segni clinici alcuni definiti ‘maggiori’ (obesità, retinite pigmentosa, polidattilia, alterazioni renali, ipogonadismo e
difficoltà di apprendimento) e altri, definiti ‘ minori’ (diabete, ipertensione, cardiopatia congenita, alterazioni dentarie, bassa statura, etc)1-3.
Il fenotipo di questa sindrome ha espressività altamente
variabile ed é associato ad una grande eterogeneità gene-
97
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Casi Clinici
CTCG nonostante la politerapia (PB, VPA, LTG). EO e
EON: ritardo mentale grave, obesità. Quadro complesso
di dismorfismi: bassa statura, facies grossolana, antelice prominente, ponte nasale pronunciato, voce nasale, prognatismo marcato, macroglossia, dentizione decidua per diversi
elementi dentari, labbro inferiore pronunciato, brachidattilia, anomalie delle pliche palmari. Tremore intenzionale.
Ecocardiogramma con evidenza di lieve ipertrofia del setto interventricolare. EEG intercritici: attività di fondo
marcatamente rallentata, con frequenti complessi PO o
PPO generalizzati isolati o in brevi sequenze.
Caso 1
D.C., m., 42 aa (Fig. 1), nato a termine con probabile sofferenza perinatale. Sviluppo psicomotorio ritardato. Retinite pigmentosa, dentizione decidua per diversi elementi
dentari, obesità, pubertà precoce, osteopenia, ipertensione
arteriosa. Esordio delle crisi nei primi mesi di vita con
crisi di risata prolungate e ingiustificate.
Dai 5-6 anni crisi con perdita di coscienza e caduta del
capo, successivamente comparsa anche di CTCG, farmacoresistenti. Attualmente il paziente continua a presentare
Fig. 1 - D.C., m., 42 aa
Fig. 2 - M.C, f., 33 aa
98
EPILESSIA GENERALIZZATA SINTOMATICA IN DUE FRATELLI CON FENOTIPO BARDET-BIEDL-LIKE
Fig. 3 - M.C., EEG intercritico: complessi PO o PPO generalizzati in breve sequenza
Caso 2
M.C., f., 33 aa (Fig. 2), nata a termine da parto eutocico.
Gravidanza normocondotta. Sviluppo psicomotorio ritardato con maggiore compromissione della sfera del linguaggio. Retinite pigmentosa, dentizione decidua e/o
agenesia di alcuni elementi dentari, obesità, pubertà precoce seguita da amenorrea secondaria, infantilismo dei genitali esterni, osteopenia. Esordio delle crisi all’età di 7aa
con episodi di perdita di coscienza, talora accompagnati
da caduta del capo. Da circa 2 aa è in controllo con alte
dosi di VPA e LTG. EO e EON: ritardo mentale grave
con maggiore compromissione della sfera del linguaggio.
Dismorfismi multipli sovrapponibili a quelli di D.C.
Ecocardiogramma con evidenza di ipertrofia cardiaca.
EEG intercritici: attività di fondo marcatamente rallentata,
con frequenti complessi PO o PPO generalizzati isolati o
in brevi sequenze. Le anomalie sono sovrapponibili a quelle di D.C. seppure più accentuate (Fig. 3).
Per entrambi sono risultati negativi: RM encefalo, ecografia renale, dosaggio MPS e oligosaccaridi urinari, do-
saggio di enzimi leucocitari. Lo studio genetico effettuato
ad oggi (cariotipo, X-fragile, test di metilazione per S. di
Angelman, array-CGH, screening per BBS con analisi delle mutazioni BBS1 M390R e BBS10 C91FsX95) è risultato negativo. Ulteriori studi sulle altre mutazioni responsabili di BBS e studi di homozigosity mapping per possibili patologie autosomiche recessive sono in corso.
Discussione e conclusioni
Secondo Beales e Tobin1-3 è possibile porre diagnosi clinica di Sindrome di Bardet-Biedl in presenza di almeno
4 criteri clinici maggiori oppure 3 criteri clinici maggiori
e 2 minori. Inoltre, Rooryck e Lacombe nel 20082 hanno
affermato che i geni coinvolti nella BBS, finora conosciuti,
sono mutati solo nel 70-80% delle famiglie.
Alla luce di queste evidenze e considerando l’espressività
altamente variabile del fenotipo4, possiamo affermare che
fenotipicamente i nostri pazienti configurano una BBS
(Tab. 1) nonostante la diagnosi molecolare, nei geni finora
indagati, sia risultata negativa.
99
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Ribadiamo, inoltre, che in letteratura non si ritrova nessuna segnalazione di associazione di BBS ed epilessia mentre i 2 casi descritti presentano una forma di epilessia generalizzata.
In conclusione segnaliamo che la descrizione di casi clinici
con epilessia e quadri sindromici complessi e rari è di fondamentale importanza per completare lo spettro clinico
di dette sindromi, per aiutare i clinici nella gestione di
questi pazienti e per indirizzare gli studi genetici alla determinazione delle possibili cause.
D.C.
M.C.
Retinite pigmentosa
X
X
Obesità
X
X
CRITERI MAGGIORI
Polidattilia post-assiale
Ipogonadismo
X
Difficoltà d’apprendimento
X
X
3
4
Anomalie renali
TOT.
CRITERI MINORI
Ritardo acquisizione e/o disturbo del linguaggio
X
Sviluppo ritardato
X
X
Brachidattilia, sindattilia
X
X
Disturbi comportamentali
X
X
X
X
X
X
X
X
6
7
Atassia
Anomalie dentarie
Sordità
Malformazioni cardiache/ipertrofia ventricolare
Strabismo, astigmatismo, cataratta
Bassa statura
Diabete mellito
Fibrosi epatica
Anosmia
TOT.
Tab. 1 - Criteri diagnostici BBS presentati da D.C. (3 criteri maggiori e 6 minori) e da M.C. (4 criteri maggiori e 7 minori).
BIBLIOGRAFIA
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Obes Rev, 3:123-135, 2002
100
Peri-ictal drinking water: descrizione di due casi
Peri-ictal drinking water: description of two cases
V. Durante, A. La Neve, T. Francavilla, G. Pontrelli, N. Pietrafusa,
S. Internò1, A. Tinelli1, M. Prontera1, V. Internò, G. Boero1
Centro per le Epilessie, Clinica Neurologica “Amaducci”, Policlinico, Università degli Studi di Bari
1
S.C. di Neurologia, Ospedale SS. Annunziata,Taranto
Summary
Peri-ictal drinking water (PIDW) is a stereotyped behaviour, characterized by urge to drink water during a
seizure or at least in two minutes of post-critic period.
It is an epileptic automatism not always recognized; the
few reports available in literature identify it as a symptom
of Epilepsy of Temporal lobe, with not sure value in lateralization to the non-dominant hemisphere.
We describe two cases of epileptic patients who showed
Introduzione
Il peri-ictal drinking water (PIDW) è un comportamento
stereotipato che si manifesta con l’urgenza di bere acqua
in corso di una crisi o fino a 2 minuti del periodo postcritico1,2.
Fisiologicamente lo stimolo della sete è controllato dalla
osmolarità e dal volume vascolare; il segnale che induce
tale stimolo è mediato da recettori periferici e da mediatori ormonali presenti all’interno dell’encefalo.
Il segnale che origina dalla periferia giunge all’ipotalamo
attraverso l’area preottica e la lamina terminale e l’ipotalamo comunica a sua volta con l’ippocampo mediante vie
multisinaptiche. Durante le crisi dalla porzione mesiale
del lobo temporale la scarica potrebbe propagarsi nell’ipotalamo attivando inappropriatamente lo stimolo della sete.
PIDW. First patient was affected by limbic encephalitis
with right temporal lobe partial seizures at the end of
which he repetitively asked for water.The second patient
was affected by right hemisphere glioblastoma; he was
admitted for partial status epilepticus involving temporal
regions and clinically presented with PIDW.
Key words: peri-ictal drinking water, temporal lobe
epilepsy, lateralizing value
Il PIDW rappresenta pertanto un sintomo dell’Epilessia
del Lobo Temporale; è un automatismo epilettico di difficile riconoscimento diagnostico ed in base ai pochi dati
disponibili in letteratura, si manifesta con una frequenza
che varia dal 7 al 15,3% nell’ambito delle crisi temporali1.
Sono stati effettuati diversi studi volti ad individuare nel
peri-ictal drinking water un sintomo lateralizzante dell’emisfero cerebrale non dominante, con risultati contrastanti verosimilmente condizionati dalla esiguità della casistica utilizzata.1-3
Riportiamo la descrizione di due casi di peri-ictal drinking water, recentemente osservati presso la S.C. di Neurologia dell’Ospedale “SS. Annunziata” di Taranto.
101
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 1 - Caso 1: crisi parziale temporale destra
Casi clinici
Caso 1: G.C., M, 42 anni, destrimane, affetto da encefalite
limbica ed Epilessia Focale Lesionale Farmacoresistente
dall’età di 29 anni. Presenta due tipi di crisi: a) tonicocloniche apparentemente generalizzate, prevalentemente
notturne; b) improvvisa sensazione di fame d’aria, seguita
da rossore al volto e sensazione di paura, durante i quali il
paziente parla ma appare disorientato; al termine di tali
episodi il paziente chiede ripetutamente di bere acqua.
Nei periodi di grave recrudescenza delle crisi parziali semplici il paziente ha sviluppato un quadro di intossicazione
da acqua. L’EEG registrato durante una crisi parziale semplice mostra un esordio in regione temporale destra (Fig. 1).
Le indagini effettuate hanno portato ad una diagnosi di
seminoma testicolare sinistro ed encefalite limbica paraneoplastica con interessamento encefalico dei lobi temporali e del diencefalo bilateralmente (Fig. 2).
Caso 2: I. G., F, 76 anni, destrimane, esordio dell’Epilessia
all’età di 75 anni (2010) con crisi caratterizzate da improvvisa e breve (alcuni secondi) cacosmia, talvolta preceduta da sensazione epigastrica costrittiva ascendente. In
ottobre 2010, durante la notte comparsa di stato di male
Fig. 2 - Caso 1: encefalite limbica
epilettico caratterizzato da stato confusionale, comportamenti incongrui e ripetute richieste di bere acqua.
L’EEG critico mostrava attività puntuta ipervoltata psuedoritmica continua sulle derivazioni temporali destre con
reclutamento delle derivazioni centro-parietali omolaterali
(Fig. 3). La RM Encefalo evidenzia un glioblastoma che
interessa le regioni temporale, insulare e talamica di destra
(Fig. 4).
Fig. 3 - Caso 2: stato di male epilettico parziale emisferico dx
102
PERI-ICTAL DRINKING WATER: DESCRIZIONE DI DUE CASI
Fig. 4 - Caso 2: glioblastoma insulo-temporo-talamico dx
Conclusioni
I casi descritti di peri-ictal drinking water, pur insorti in
pazienti con ampie lesioni cerebrali, sono, a nostro parere,
entrambi classificabili come Epilessie Focali che originano
dal lobo temporale; l’emisfero coinvolto, inoltre, risultava
essere quello non dominante.
Tale dato concorda con alcuni studi presenti in letteratu-
ra1,3 ma, essendo riferito a soli due casi, non è sufficiente
per attribuire in modo conclusivo, un valore lateralizzante
a tale sintomo.
Riteniamo, comunque, che il PIDW sia un comportamento epilettico poco ricercato e pertanto sottostimato;
ampliando la casistica attualmente presente in letteratura
si potrebbe chiarire ogni dubbio circa la sua origine.
BIBLIOGRAFIA
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lateralizes seizure onset to the nondominant temporal lobe.
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Epilepsy & Behavior; 11: 578-581, 2007.
103
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Caratteristiche neuropsichiatriche dei pazienti
con crisi autoindotte da stimoli visivi
Neuropsychiatric features in patients with
visually self-induced seizures
A.M. Bonanni, L. Nunziata, A. Mittica, M. Brinciotti, M. Matricardi
Dipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile, Università di Roma “Sapienza”
Summary
Aim of the study was to analyze the neuropsychiatric
features of 69 patients (29 males, 40 females) with visually
self-induced seizure (SIS) with particular attention to
their psychiatric comorbidity, assessed by DSM-IV TR
(2000). In 46 cases SIS were associated to spontaneous
seizures, whereas 23 patients had only reflex seizures.
Introduzione
I pazienti con crisi epilettiche riflesse possono mettere in
atto dei comportamenti di autoinduzione, ovvero di ricerca volontaria degli stimoli ambientali epilettogeni con
il deliberato intento di provocarsi le crisi, e queste condotte sono più frequenti nelle crisi scatenate da stimoli
visivi1. È ampiamente documentato in letteratura come i
bambini con epilessia siano maggiormente a rischio di
problemi comportamentali e Disturbi Psichiatrici (DP).
Studi epidemiologici negli ultimi trenta anni hanno mostrato che i disturbi comportamentali sono fino a 4,8 volte
più frequenti nei bambini con epilessia rispetto alla popolazione generale e circa 2,5 volte rispetto ai bambini
con patologie croniche che non coinvolgono il sistema
nervoso centrale2 - 6.
In un precedente studio condotto su pazienti con Crisi
Autoindotte (CA) abbiamo riscontrato una maggiore ri-
Psychiatric disorders recurred in 52 patients (75%); mental retardation in 25 (36%); 14 patients did not show any
psychiatric disorders.
Key words: self-induced seizures, psychiatric disorders,
mental retardation, comorbidity
correnza di comorbidità psichiatrica sia rispetto alla popolazione generale che rispetto a quella con epilessia ma
senza autoinduzione7. Il presente lavoro è stato condotto
per analizzare le caratteristiche neuropsichiatriche di pazienti con CA con particolare attenzione alla tipologia dei
DP e alla loro comorbidità.
Materiali e metodi
Sono stati studiati 69 pazienti (29 maschi, 40 femmine)
con CA (23 con epilessia riflessa, 46 con epilessia con crisi
riflesse). In 7 casi le CA rappresentavano l’unica espressione clinica dell’epilessia, negli altri le CA erano associate
ad altre crisi, riflesse non autoindotte (16), o spontanee
(46). L’età media all’esordio delle crisi riflesse era 6,49 ±
3,3 anni. La presenza di CA è stata rilevata sia anamnesticamente che attraverso interviste e colloqui semistrutturati
specifici e sensibili per la ricerca del fenomeno.
104
CARATTERISTICHE NEUROPSICHIATRICHE DEI PAZIENTI CON CRISI AUTOINDOTTE DA STIMOLI VISIVI
Le informazioni sono state integrate da osservazioni cliniche e dall’analisi di videoregistrazioni dei comportamenti spontanei in ambiente domestico. In tutti i casi è
stata ottenuta una registrazione video-EEG digitale a 21
elettrodi durante la presentazione di stimoli visivi standardizzati (SLI, PATTERN,TV), allo scopo di confermare
ed analizzare il tipo di sensibilità agli stimoli visivi.
La comorbidità psichiatrica è stata analizzata mediante valutazioni cliniche e psicodiagnostiche, attenendosi per la
formulazione diagnostica ai criteri proposti dal DSM-IV
TR-2000.
Risultati
La presenza di Ritardo Mentale (RM) è stata riscontrata
in 25 casi (36%): borderline in 6 casi (24%), lieve in 8
(32%), medio in 6 (24%), grave in 2 (8%) e gravissimo in
3 (12%). DP erano presenti in 52 pazienti (75%): isolati in
30 casi (58%), associati al RM in 22 (42%). In 14 pazienti
non era presente alcuna patologia psichiatrica.
In tabella 1 è riportata la distribuzione dei vari tipi di DP
raggruppati per principali categorie (Disturbi Internalizzanti, Esternalizzanti, Neuropsicologici, Reazioni di Adattamento a Fattori Ambientali, Disturbi Generalizzati dello
Sviluppo, Disturbi da Comportamenti Stereotipati, Misti:
Disturbi Internalizzanti o Esternalizzanti + Disturbi Neuropsicologici).
Discussione
I dati del presente lavoro confermano osservazioni precedenti sulla frequente ricorrenza di DP, sia isolati che in
associazione al RM, nei pazienti con CA7-12.
La comorbidità delle Epilessie con autoinduzione con il
RM è stata evidenziata da tempo e ripetutamente in letteratura1, 7-12; in questa condizione clinica sicuramente i
comportamenti sono più evidenti, meno nascosti e spesso
le manifestazioni critiche che ne conseguono sono più
intense, anche a causa del danno cerebrale diffuso.
Tra i Disturbi Psichiatrici prevalgono i Disturbi Generalizzati dello Sviluppo, i Disturbi da Movimenti Stereotipati, i Disturbi Psichiatrici Misti, i Disturbi di Adattamento
a Fattori Ambientali, i Disturbi Esternalizzanti associati a
Ritardo Mentale.
Al contrario, i Disturbi Internalizzanti, Esternalizzanti e
Neuropsicologici, da soli, non in associazione, non si associano di per sé a una maggiore probabilità di autoinduzione.
Disturbi psichiatrici
N
%
14
20,3
RM
3
4,4
Internalizzanti
5
7,2
Internalizzanti + RM
4
5,8
Esternalizzanti
4
5,8
Esternalizzanti + RM
8
11,6
Neuropsicologici
5
7,2
Neuropsicologici + RM
2
2,9
Reazione Adattamento Fattori Ambientali
5
7,2
Disturbi Generalizzati dello Sviluppo
1
1,4
Generalizzati + RM
3
4,4
Disturbo dei Movimenti Stereotipati
1
1,4
Disturbo dei Movimenti Stereotipati + RM
3
4,4
Disturbi Misti
9
13,0
Disturbi Misti + RM
2
2,9
Assenti
Tab. 1 - Distribuzione dei Disturbi Psichiatrici per tipologia e comorbidità
105
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Nel presente campione, inoltre, il tipo di distribuzione e
comorbidità dei DP riscontrati permette di formulare alcune ipotesi sulle caratteristiche del nucleo psicopatologico alla base del comportamento di autoinduzione, tali
da tentare di delineare alcune categorie.
Una prima categoria, che insieme al RM ha caratteristiche
temperamentali proprie delle patologie che prevedono
comportamenti stereotipati, ripetitivi, ma in questo caso
solo apparentemente afinalistici, come nei Disturbi Generalizzati dello Sviluppo.
Una seconda categoria rappresentata da pazienti con un surplus di “sofferenza” e di “fragilità” psichica e con una quota maggiore di frustrabilità, che risultano essere di comune
riscontro quando i disturbi della sfera emozionale o del
controllo degli impulsi (Internalizzanti o Esternalizzanti)
si associano a specifiche disabilità neuropsicologiche.
La terza categoria è rappresentata da condizioni di sofferenza psichica secondarie a life events; in questa situazione
l’autoinduzione sembra assumere sia connotazioni di scarico della tensione, rabbia e frustrazione, sia una dimensione relazionale intesa come peculiare modalità di comunicazione del proprio disagio.
Infine, la quarta categoria appare costituita da pazienti con
autoinduzione che non presentano DP né RM. In questi
ultimi casi, che rappresentano circa un quinto del nostro
campione, l’autoinduzione si manifesta quindi, spesso co-
me fenomeno transitorio, in assenza di disturbi psichiatrici
conclamati, in condizioni di specifica sensibilità agli stimoli visivi. In questi pazienti, la scoperta casuale della propria sensibilità agli stimoli visivi e dei suoi effetti in termini di esperienze particolari sia visive che esperenziali,
con connotati magici, e di cui si ha il potere pressoché
assoluto, solletica in modo sicuramente atipico i normali
bisogni di conoscenza, sperimentazione, creatività, e fornisce una “valida” soluzione nei “normali” momenti di
noia, di frustrazione, di rabbia; in questi pazienti è in genere di più facile e di più rapida attuazione la possibilità
di reindirizzare tali legittimi bisogni verso altri obiettivi,
piacevoli, ma non dannosi.
Conclusioni
In conclusione, i dati emersi dal presente studio, confermano l’elevata incidenza di RM e DP nei pazienti che si
autoinducono le crisi.
Vengono inoltre evidenziate le categorie di disturbi psichiatrici che con più frequenza ricorrono tra i pazienti
con autoinduzione. Viene effettuata la individuazione di
peculiari nuclei psicopatologici delineati sulla base delle
caratteristiche dei disturbi e della loro comorbidità, in
considerazione delle tipologie temperamentali e delle
istanze emozionali che favoriscono la genesi e il mantenimento del comportamento di autoinduzione.
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106
MUTAZIONE DEL GENE TUBB2B ASSOCIATA A EPILESSIA FARMACORESISTENTE E SCHIZENCEFALIA A LABBRA APERTE
La gestione delle emozioni dei soggetti
con epilessia
The emotions management of patients
with epilepsy
G. Gangemi, L. Messina, I. Pappalardo, C. Sueri, L. Giuliano, A. Garifoli, G. Lo Castro, V. Sofia
Centro Epilessia, Dipartimento “F.G.Ingrassia”, Università di Catania
Summary
Patients with epilepsy often have problems in emotions
management, affecting their relational experience.
Starting from this hypothesis, we undertook a psychodiagnostical study in order to highlight connections between their ability to show emotions, the perception of
others’ emotions, difficulties in showing empathy and an
increased presence of epileptic symptoms.
We studied 73 patients, different by sex, years of illness,
age at seizure onset and seizure semiology. Psychodiagnostic instruments used were the EQ-i Emotional Quotient Inventory and the POMS: Profile of Mood States.
Examined patients revealed a poor ability to manifest
their feelings and thoughts, correlated with their disease
status, and a lack of ability to handle stressful situations.
Key words: emotions, epilepsy, mood states
Razionale ed obiettivi
Materiali e metodi
Le evidenze cliniche dimostrano come i soggetti affetti da
epilessia presentano frequentemente difficoltà nella gestione
delle emozioni, con ripercussioni sul loro vissuto soggettivo
e relazionale. La sintomatologia epilettica, specie in età infantile e adolescenziale o quando le crisi si susseguono con
regolarità, genera uno specifico vissuto di sofferenza psichica
ed una maggiore fragilità nella percezione e nella gestione
delle emozioni1,2. Per verificare questa ipotesi è stata selezionata una batteria di strumenti psicodiagnostici e osservata
la presenza di correlazioni fra: la capacità comunicare le
emozioni; la percezione di quelle altrui; la tendenza ad
esprimerle simpaticamente; la difficoltà a mostrare empatia
e la maggiore presenza di una sintomatologia epilettica.
Sono stati osservati 73 pazienti, 38 uomini e 35 donne, di
età compresa fra i 17 ed i 60 anni, selezionati in modalità
random, che presentavano come criteri di inclusione: l’assenza di ritardo mentale o di altre malattie neurologiche,
cardiache o altamente invalidanti ed una scolarità media.
Il campione è stato differenziato per sesso, anni di malattia,
esordio della prima crisi e tipologia critica.
Gli strumenti psicodiagnostici utilizzati sono stati l’EQ-i
Emotional Quotient Inventory3 ed il POMS: Profile of Mood
States4. I risultati ottenuti sono stati confrontati statisticamente con le tabelle di validazione e taratura italiana con
l’utilizzo dell’SPSS Statistics 17.0
107
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Risultati
Il gruppo totale dei pazienti ha ottenuto un punteggio
QEm pari a 88 (dev.st 4,94) che si colloca al di sotto della
media del campione di riferimento italiano (range di Funzionamento Efficace 90-110, QEm 100).
I soggetti che hanno ottenuto un QE compreso fra 80 e
90 sono stati il 78%, tra 91 e 100 il 22% (Fig. 1). Le sottoscale con i punteggi più bassi indicano un’incapacità di
gestire lo stress quotidiano (STm 79), un basso livello di
assertività (ASm 87), un’incapacità di controllo realistico
delle situazioni (RTm 86), ma un alto punteggio è da rilevare nella scala Vigore-Attività (VAm 92), (Fig. 2-3).
L’aumento degli anni di malattia modifica, in maniera significativa, il valore QEm: da 2 a 5 aa è 92, tra 5 e 10 aa è
87, oltre i 10 aa è 84. Il gruppo il cui esordio si è manifestato tra i 10 e i 20aa ha ottenuto un punteggio QEm minore (86) rispetto all’esordio prima dei 10 aa (93), e dopo
i 20 aa (87).
Non sono state riscontrate differenze significative fra i sessi
o fra le tipologie critiche.
 










Fig. 3 - Sottoscala POMS con punteggio maggiore alla media
della popolazione di riferimento
Fig. 1 - Distribuzione punteggi QE nel campione















Fig. 2 - Sottoscale QE con punteggi inferiori alla media della popolazione di riferimento
108




LA GESTIONE DELLE EMOZIONI DEI SOGGETTI CON EPILESSIA
Conclusioni
Alla luce dei dati ottenuti è possibile affermare che i soggetti del nostro campione presentano un’insufficiente capacità di esprimere i propri stati d’animo e i propri pensieri, correlabile con la persistenza nella condizione di malattia.
Del pari carente appare anche la capacità di gestire situazioni stressanti, sino al punto da incorrere nella perdita del
controllo sulla sfera emotiva in condizione di stress.
Viene anche rilevata la presenza di un forte impegno nello
svolgimento delle attività quotidiane (alti punteggi ottenuti nelle scale di Vigore-Attività), verosimile espressione
di compensazione dei vissuti negativi.
Si auspica che i pazienti possano usufruire di opportuni
training di supporto emotivo per il potenziamento delle
competenze emotive e delle abilità. Una nuova valutazione del QE potrebbe, in tal caso, fornire una misura del
grado e della natura del cambiamento.
BIBLIOGRAFIA
1 Reynders H, Broks P, Dickson J, Lee C, Turpin G. Investigation of social
and emotion information processing in temporal lobe epilepsy with
ictal fear, Epilepsy Behav 7: 419–429, 2005.
3 Bar-On R. EQ-i Emotional Quotient Inventory. Firenze, Giunti O.S., 1997.
4 McNair D, Lorr M, Droppleman LF. POMS Profile of Mood States, Firenze,
Giunti O.S., 1991.
2 Walpole P, Isaac C, Reynders H. A comparison of emotional and
cognitive intelligences in people with and without temporal lobe
epilepsy, Epilepsia 49 (8):1470-1474, 2008.
109
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Conoscenza, false credenze e pregiudizi riguardo
l’epilessia in un campione di popolazione giovanile
Knowledge, misconceptions and prejudices concerning
epilepsy in a high school students sample
S.Tonini1, P.G. Garofalo2, C. Durisotti2, E. Marotti2
1
ULSS Thiene-Schio
Centro Epilessie ULSS-Vicenza
2
Summary
In line with Mecarelli et al. in 2007, we have performed
a survey on misconceptions and prejudices concerning
epilepsy by administering a questionnaire to a sample of
overall 330 students (from secondary schools, upper
schools, and nursing schools) aged between 17 and 23.
The questionnaire was dealing with basic information
on the disease and its social aspects, and was also aimed
at analysing differences in the responses given by males
and females. Our results appear to be consistent with recent literature, in revealing a poor understanding of
epilepsy and the need for increased information campaigns on the disease.
Key words: epilepsy, questionnaire, survey, attitudes
Introduzione
Materiali e metodi
La carenza di informazioni e il pregiudizio relativo all’E.
tra la popolazione generale risulta essere un problema di
rilevanza mondiale trattato in diversi studi1-9.
Per eseguire delle campagne informative efficaci e per trasmettere informazioni idonee risulta di fondamentale importanza conoscere le false credenze e i pregiudizi presenti
nella società.
Il campione scelto nel nostro studio è costituito da un totale di 330 studenti della provincia di Vicenza: in particolare, 149 studenti appartenenti a scuole superiori (SSS), di
cui 73 del liceo classico e 76 dell’Istituto Tecnico della
città di Schio (VI), e 181 studenti appartenenti al corso di
Laurea in Infermieristica (SSI), (Università di Verona, Polo
di Vicenza) di cui 120 del 1°anno e 61 del 3° anno.
L’età media degli SSS è 17 aa; quella degli SSI, 23 aa.
Le femmine sono il 70%.
Per valutare la conoscenza e il pregiudizio riguardo all’E
è stato somministrato un questionario di dieci domande,
analogo a quello adottato in una un’indagine della LICE
condotta da Mecarelli e coll. nel 20072 su un gruppo di
studenti della città di Roma. Il questionario è suddiviso
in tre sezioni: Sezione A (domande 1-4) che valuta la co-
Obiettivo dello studio
Valutare la conoscenza, le false credenze e i pregiudizi relativi all’E. presenti in un campione di popolazione giovanile, confrontandolo con esperienze analoghe offerte
dalla letteratura.
110
CONOSCENZA, FALSE CREDENZE E PREGIUDIZI RIGUARDO L’EPILESSIA IN UN CAMPIONE DI POPOLAZIONE GIOVANILE
noscenza generale dell’E.; Sezione B (domande 5-8) su conoscenze più specifiche tra cui la domanda 8 relativa al
primo soccorso per una crisi epilettica; Sezione C (domande 9,10) che analizza l’impatto sociale, le eventuali limitazioni che l’E. può causare in diversi ambiti. Infine la
domanda 10 sulla possibilità di guarire dalla E.
Il questionario è stato presentato assieme ad una pagina
introduttiva in cui venivano chiariti l’area tematica, e lo
scopo dello studio e illustrate le modalità di compilazione
dello stesso. Nella medesima pagina venivano inoltre raccolti i dati personali dell’ intervistato. Per testare la validità,
la chiarezza del questionario e la comprensibilità delle domande è stato eseguito uno studio pilota su dieci studenti
con età compresa tra i 15 e i 18 anni. Per la compilazione
integrale del questionario sono stati calcolati approssimativamente dieci minuti.
Per l’elaborazione dei dati sono state calcolate le usuali
statistiche descrittive: frequenze assolute e percentuali, e
nelle domande che prevedevano una risposta del tipo:
“Si/No” per valutare la significatività statistica delle variabili, è stato utilizzato il test Chi quadro.
Sono stati riportati i risultati delle risposte dei due gruppi
di SSS, Liceo Classico e Istituto Tecnico, e dei due gruppi
di SSI, Studenti 1° anno e Studenti 3° anno di Infermieristica (tenendo conto che al 2° anno si studia Neurologia). Le stesse risposte inoltre sono state suddivise anche
fra maschi (M) e femmine (F).
Risultati
Ben il 98% degli studenti intervistati ha sentito parlare dell’E. Più del 50% ha assistito ad una crisi epilettica. Di questi,
la maggioranza, soprattutto gli SSI, ha assistito direttamente. Solo il 26% del campione totale è consapevole che l’indice di prevalenza dell’E in Italia è vicino a 1/100.
La maggioranza, in ogni gruppo esaminato, SSI soprattutto, riconosce che l’E è una malattia neurologica. Il 32% del
campione totale considera l’E una malattia di origine psichica; tale percentuale aumenta tra gli studenti delle superiori (51%) mentre diminuisce radicalmente tra gli studenti infermieri.(Tab. 1). Quasi nessuno ritiene che l’E sia
contagiosa; meno di 1/3 la ritiene ereditaria. Per quanto riguarda le cause dell’E la maggior parte del campione totale ha individuato come risposta “stress psichici” (48%) se-
guito poi da “traumi cranici” (46%). In particolare è curioso
notare che tra gli studenti delle superiori un alta percentuale (62%) ha individuato stress psichici come causa preponderante, mentre gli studenti infermieri hanno indicato
principalmente “traumi cranici” e “tumori cerebrali” (rispettivamente 84% e 92%). Infine la causa che è stata considerata da pochissime persone sia nel campione generale
(12%) che tra gli studenti infermieri (21%) sono le “malattie infettive”.
La maggior parte del campione concorda che gli esami più
frequenti sono l’EEG (68%) e la TAC/Risonanza magnetica
(48%), seppur in percentuale minore. Notiamo però come
nel campione delle superiori acquista molte preferenze
anche la possibilità di effettuare test psicologici (36%) mentre
tra gli studenti infermieri tale percentuale è molto bassa
(2%). La maggioranza, soprattutto SSI, riconosce l’importanza della terapia farmacologica. Di fronte ad un soggetto
colpito da una crisi epilettica ben il 51% del campione
totale sarebbe intervenuto in maniera scorretta; ma, degli
SSI del 3° anno, solo il 10%. (Tab. 2) Per i due terzi del
campione esistono limitazioni per la guida automobilistica e
per il servizio militare. Limitazioni per trovar lavoro sono indicate da poco più del 20% di entrambi i gruppi , ma, entrando nello specifico, maggiormente per i M, 36%, rispetto alle F, 18%. Bassa la percentuale, minore per i M che per
le F, relativa alle possibili limitazioni al matrimonio e alla procreazione. Le limitazioni per fare sport sono poco più del
40% per gli SSS e del 30% per gli SSI. Solo il 26% considera l’E una malattia guaribile; non guaribile per il 60% degli
SSI. (Tabelle 3, 4, 5 e 6)
Discussione
Dai risultati dello studio emerge che l’E sembra essere
una patologia di cui moltissimi studenti hanno sentito parlare ed un numero relativamente alto di questi ha anche
assistito ad una crisi epilettica, non solo fra gli SSI, ma, in
un’alta percentuale, anche fra gli SSS, solitamente estranei
all’ambito sanitario. Ciononostante le conoscenze generali
e specifiche in determinati ambiti sono scorrette o dubbie.
I risultati migliori sono stati ottenuti tra gli studenti del
terzo anno del corso di Laurea in Infermieristica, gli unici
ad aver ricevuto informazioni generali relative alla malattia
durante il percorso di studi.
111
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
SUDDIVISIONE SECONDO LA SCUOLA
TOTALE
1. Ha mai sentito parlare dell’epilessia?
SI
325
Per sentito dire*
81
Tramite mass-media*
45
Medico di famiglia/ brochure*
15
Per esperienza personale/
familiare*
62
Per esperienza di amici/
conoscenti*
118
Altro*
42
NO
5
%
STUDENTI SUPERIORI
Liceo %
Istituto %
Classico
Tecnico
STUDENTI UNIVERSITARI
1° anno % 3° anno %
98
25
14
5
69
23
6
1
95
33
9
1
75
28
13
2
99
37
17
3
120
24
21
8
100
20
18
7
61
6
5
4
100
10
8
7
19
12
17
6
8
30
25
14
23
36
13
2
31
3
4
45
4
5
29
1
1
39
1
1
45
7
0
38
6
0
13
31
0
21
51
0
2. Ha mai assistito ad una crisi epilettica?
SI
191
58
Direttamente*
161
84
TV/Cinema*
30
16
Altro*
0
0
NO
139
42
33
24
9
0
40
45
73
27
0
55
45
30
15
0
31
59
67
33
0
41
66
63
3
0
54
55
95
5
0
45
47
44
3
0
14
77
94
6
0
23
3. Secondo Lei in Italia quante persone soffrono di epilessia?
1/10
9
3
1
1
1/100
86
26
22
30
1/1.000
144
44
28
38
1/10.000
36
11
6
8
Non so
55
17
16
22
4
21
30
11
10
5
28
39
14
13
2
29
54
14
21
2
24
45
12
18
2
14
32
5
8
3
23
52
8
13
4. L’epilessia è:
Una malattia neurologica?
SI
NO
NON SO
275
21
34
83
6
10
48
5
20
66
7
27
63
6
7
83
8
9
104
10
6
87
8
5
60
0
1
98
0
2
Una malattia psichica?
SI
NO
NON SO
106
174
50
32
53
15
31
20
22
42
27
30
39
29
8
51
38
11
32
69
19
27
58
16
4
56
1
7
92
2
Contagiosa?
SI
NO
NON SO
10
310
10
3
94
3
1
71
1
1
97
1
3
73
0
4
96
0
6
108
6
5
90
5
0
58
3
0
95
5
Ereditaria?
SI
NO
NON SO
83
119
128
25
36
39
27
16
30
37
22
41
22
29
25
29
38
33
24
42
54
20
35
45
10
32
19
16
52
31
*Nelle domande 1 e 2 le percentuali sono state calcolate sul campione di studenti che hanno dato una riposta positiva e non sul campione totale
Tab. 1 - “Sezione A - Conoscenze generali dell’epilessia”
112
CONOSCENZA, FALSE CREDENZE E PREGIUDIZI RIGUARDO L’EPILESSIA IN UN CAMPIONE DI POPOLAZIONE GIOVANILE
TOTALE
5. Quali sono le cause dell’epilessia?
Anomalie genetiche
128
Traumi cranici
153
Sofferenza neonatale
103
Tumori cerebrali
139
Malattie infettive
40
Stress psichici
157
Non so
30
Altro
0
%
39
46
31
42
12
48
9
0
STUDENTI SUPERIORI
Liceo %
Istituto %
Classico
Tecnico
25
26
16
19
1
50
5
0
33
34
21
25
1
66
7
0
49
58
46
55
12
47
12
0
41
48
38
46
10
39
10
0
25
51
27
56
26
18
1
0
41
84
44
92
43
30
2
0
6. Secondo Lei quali esami occorre fare per diagnosticare la malattia?
Elettroencefalogramma
223
68
36
49
40
Radiografia del cranio
48
15
13
18
13
TAC/Risonanza magnetica
157
48
27
37
26
Esami del sangue
28
8
8
11
11
Test psicologici
69
21
26
36
27
Non so
31
9
16
22
2
Altro
1
0
0
0
0
53
17
34
14
36
3
0
90
18
62
7
15
12
1
75
15
52
6
13
10
1
57
4
42
2
1
1
0
93
7
69
3
2
2
0
7. Secondo Lei come si cura l’epilessia?
Con farmaci specifici
280
Con intervento chirurgico
61
Non so
30
Altro
3
76
21
14
1
109
15
8
1
91
13
7
1
61
15
0
0
100
25
0
0
1
2
0
0
54
89
6
0
0
10
0
0
85
18
9
1
29
18
14
9
1
42
12
0
40
25
19
12
1
58
16
0
STUDENTI UNIVERSITARI
1° anno % 3° anno %
52
15
11
1
71
21
15
1
58
16
11
1
8. Cosa penserebbe di fare se si trovasse di fronte ad una persona colpita da una crisi epilettica?
Mi allontano dalla persona
colpita dalla crisi
5
2
3
4
0
0
1
1
Tengo ferma la persona per
frenare i movimenti
57
17
19
26
17
22
21
18
Allontano gli oggetti che
potrebbero ferirla
157
48
17
23
27
36
59
49
Inserisco un oggetto nella
bocca del paziente
100
30
21
29
37
49
36
30
Offro dell’acqua alla persona
7
2
3
4
3
4
1
1
Non risponde
4
1
2
3
0
0
2
2
Tab. 2 - Sezione B - Conoscenze specifiche dell’epilessia
Ricordiamo infatti, che il corso di Neurologia che propone informazioni relative all’E, viene svolto durante il
secondo anno. In letteratura, negli studi degli ultimi anni
che hanno esaminato la conoscenza dell’E nella popolazione1, 2, 4, 5, 6, 8, la percentuale di persone che ne ha sentito
parlare si mantiene attorno al 90-95%. e la percentuale di
persone che ha assistito ad una crisi epilettica si aggira sempre
attorno al 50-60 % del campione totale, come nel nostro
studio: infatti tra gli SSS e gli SSI tale percentuale è rispettivamente 52% e 62%.
Nel nostro studio inoltre (Tab. 4), si è potuto valutare la
presenza di differenze statisticamente significative tra il
campione maschile e quello femminile per quanto riguarda l’aver assistito ad una crisi epilettica (p=0,025).
Nonostante il campione femminile sia numericamente
superiore, sono i maschi ad aver assistito a più crisi epilet-
113
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
TOTALE
%
STUDENTI SUPERIORI
Liceo %
Istituto %
Classico
Tecnico
STUDENTI UNIVERSITARI
1° anno % 3° anno %
9. Secondo Lei un paziente affetto da Epilessia ha delle limitazioni nel:
Guidare?
SI
224
68
48
66
54
NO
59
18
13
18
9
NON SO
47
14
12
16
13
71
12
17
80
27
13
67
23
11
42
10
9
69
16
15
Fare il servizio militare?
SI
NO
NON SO
217
56
57
66
17
17
52
10
11
71
14
15
48
8
20
63
11
26
78
25
17
65
21
14
39
13
9
64
21
15
Sposarsi/avere bambini?
SI
NO
NON SO
37
276
17
11
84
5
5
63
5
7
86
7
12
60
4
16
79
5
17
96
7
14
80
6
3
57
1
5
93
2
Trovare un lavoro?
SI
NO
NON SO
74
222
34
22
67
10
15
46
12
21
63
16
18
49
9
24
64
12
27
82
11
23
68
9
14
45
2
23
74
3
Praticare sport?
SI
NO
NON SO
121
154
55
37
47
17
35
21
17
48
29
23
29
31
16
38
41
21
36
65
19
30
54
16
21
37
3
34
61
5
10. Secondo Lei si guarisce dall’epilessia?
SI
92
28
NO
153
46
NON SO
85
26
30
23
20
41
32
27
35
20
21
46
26
28
19
67
34
16
56
28
8
43
10
13
71
16
Tab. 3 - Sezione C – Ambito sociale e limitazioni dell’epilessia
tiche. È stata rilevata, come negli altri studi, anche la sottovalutazione della prevalenza dell’E nella popolazione
(44%, 1/1000 e solo 26%, 1/100), verosimilmente perché
la malattia in molti casi viene tenuta nascosta dall’interessato e dai familiari; inoltre la maggior parte delle persone
affette da E non ha deficit associati e le crisi sono controllate farmacologicamente; peraltro, quando si verificano,
le crisi avvengono soprattutto in momenti di rilassamento,
in casa, spesso nel sonno; infine dobbiamo precisare che
le crisi parziali sono difficilmente riconoscibili e non conosciute dalla popolazione generale, la quale è invece solita
connotare l’E solamente con la crisi epilettica del tipo
grande male.
È credenza diffusa tra i nostri SSS che l’E sia una malattia
psichica (51%) oltre che neurologica (83%). Tra gli SSI
tale percentuale tende a diminuire soprattutto tra quelli
del terzo anno (7%).
Anche nello studio di Mecarelli2 più del 50% del campione totale considera l’E una malattia psichica. Inoltre
nello studio svolto nel Regno Unito7 tra la popolazione
generale circa un quarto del campione totale condivide
l’idea che un paziente affetto da E sia molto più facilmente
colpito da problemi di personalità e psichici rispetto ad
una persona sana.
Analogamente nel nostro studio risulta che ben il 48% del
campione totale ha individuato gli “Stress psichici” come
causa di E. Invece negli altri studi hanno dato codesta risposta percentuali relativamente minori: tra gli studenti di
Roma2 solamente il 26%; tra la popolazione generale del
Regno Unito7 l’11% ed infine tra la popolazione generale
114
CONOSCENZA, FALSE CREDENZE E PREGIUDIZI RIGUARDO L’EPILESSIA IN UN CAMPIONE DI POPOLAZIONE GIOVANILE
SUDDIVISIONE SECONDO IL GENERE
MASCHI
%
FEMMINE
%
p
Totale
90
27
240
73
1. Ha mai sentito parlare dell’epilessia?
SI
NO
88
2
98
2
237
3
99
1
n.s.
n.s.
2. Ha mai assistito ad una crisi epilettica?
SI
61
NO
29
68
32
130
110
54
46
0,025
3. Secondo Lei in Italia quante persone soffrono di Epilessia?
1/10
5
6
1/100
21
23
1/1.000
35
39
1/10.000
16
18
Non so
13
14
4
65
109
20
42
2
27
45
8
18
4. L’epilessia è:
Una malattia neurologica?
SI
NO
75
9
83
10
200
12
83
5
n.s.
n.s.
Una malattia psichica?
SI
NO
37
46
41
51
69
128
29
53
n.s.
n.s.
Contagiosa?
SI
NO
5
82
6
91
5
228
2
95
n.s.
n.s.
Ereditaria?
SI
NO
28
31
31
34
55
88
23
37
n.s.
n.s.
Tab. 4 - Sezione A - Conoscenze generali dell’epilessia
Ungherese9 il 9%. Per quanto riguarda il primo soccorso per
una crisi epilettica, nonostante sia molto semplice (in pratica
non si deve fare quasi nulla, se non proteggere la persona
durante la crisi convulsiva) ben il 51% del campione totale
avrebbe compiuto delle azioni scorrette, quali “Inserisco
un oggetto nella bocca della persona per evitare che soffochi con
la lingua”.
Tra gli SSI è stata individuata l’opzione: “Allontano gli oggetti che potrebbero ferire la persona”, in particolare tra gli studenti del terzo anno di corso. Ma anche una buona percentuale degli SSI 1° anno (30%) avrebbe messo in atto
un azione sbagliata.
Confrontando i nostri risultati con quelli offerti finora
dalla letteratura osserviamo che porre un oggetto all’interno della bocca sembra essere una scelta condivisa da
molti. Nello studio Brasiliano,1 svolto su un campione di
popolazione generale e studentesca, il 37% degli intervistati avrebbe agito in questo modo. Anche il 51% degli
studenti di Medicina della Facoltà di Khon Kaen in Thailandia5 e il 64% degli insegnanti della stessa provincia3.
Per quanto concerne le limitazioni maggiori a cui è soggetto un paziente affetto da E, secondo il campione totale
sono l’impossibilità di guidare (68%) e l’ impossibilità di
fare il servizio militare (66%). Sorprendente e molto positivo è il fatto che per molti dei nostri intervistati il paziente affetto da E non ha limitazioni nel trovare un im-
115
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
MASCHI
%
FEMMINE
%
Totale
90
27
240
73
5. Quali sono le cause dell epilessia?
Anomalie genetiche
Traumi cranici
Sofferenza neonatale
Tumori cerebrali
Malattie infettive
Stress psichici
Non so
35
25
25
34
7
42
10
39
28
28
38
8
47
11
93
128
78
105
33
115
20
39
53
33
44
14
48
8
6. Secondo Lei quali esami occorre fare per diagnosticare la malattia?
Elettroencefalogramma
65
Radiografia del cranio
9
TAC/Risonanza magnetica
47
Esami del sangue
7
Test psicologici
20
Non so
10
72
10
52
8
22
11
158
39
110
21
49
21
66
16
46
9
20
9
7. Secondo Lei come si cura l’epilessia?
Con farmaci specifici
Con intervento neurochirurgico
Non so
83
14
7
205
48
24
85
20
10
75
13
6
8. Cosa penserebbe di fare se si trovasse di fronte ad una persona colpita da una crisi epilettica?
Mi allontano dalla persona colpita dalla crisi
2
2
3
Tengo ferma la persona, per cercare di frenare i movimenti
16
18
41
Allontano gli oggetti che potrebbero ferirla
40
44
117
Inserisco un oggetto nella bocca della persona
per evitare che si soffochi con la lingua
26
29
74
Offro dell’acqua alla persona
4
4
3
Non risponde
2
2
2
1
17
49
31
1
1
Tab. 5 - Sezione B - Conoscenze specifiche dell’epilessia
piego lavorativo, ambito che aveva trovato molti pregiudizi
nei precedenti studi; per esempio nello studio di Mecarelli2
il 56% aveva individuato il lavoro come l’ambito intriso
di maggiori limitazioni sociali.
Risulta interessante notare la presenza di differenze statisticamente significative tra i due sessi relativamente alle
limitazioni nello sposarsi ed avere bambini (p=0,0009),
15% le F, 2% i M; e nella possibilità di trovare un lavoro
(p=0,0010), 18% le F, 36% i M (Tab. 6).
Sembra quindi che i maschi siano più “ottimisti” per
quanto riguarda la possibilità di sposarsi ed avere bambini
e più “pessimisti” per quanto concerne la possibilità di
trovare un impiego lavorativo. Probabilmente questa dif-
ferenza tra i due sessi si può correlare al ruolo che maschio
e femmina ricoprono nella vita quotidiana: la donna che
a differenza dell’uomo, vive la gravidanza in prima persona, si sente maggiormente limitata in questo tipo di ambito rispetto l’uomo.Viceversa il maschio, solitamente figura di sostegno della famiglia, ritiene frequente una limitazione nell’ambito lavorativo.
Infine, per quanto riguarda la possibilità di guarire dall’E,
gli SSI la ritengono una patologia inguaribile, mentre percentuali maggiori sulla possibilità di guarigione sono rilevate fra gli SSS. Tale differenza potrebbe essere legata al
concetto di guarigione che per le SSI richiederebbe non
solo il controllo delle crisi, ma anche la sospensione della
116
CONOSCENZA, FALSE CREDENZE E PREGIUDIZI RIGUARDO L’EPILESSIA IN UN CAMPIONE DI POPOLAZIONE GIOVANILE
Totale
MASCHI
%
FEMMINE
%
90
27
240
73
162
47
68
20
n.s.
n.s.
156
47
65
20
n.s.
n.s.
35
189
15
79
0,0009
0,0009
42
177
18
74
0,0001
0,0001
87
112
36
47
n.s.
n.s.
47
128
20
53
0,00
0,00
9. Secondo Lei un paziente affetto dall’Epilessia ha delle limitazioni nel:
Guidare?
SI
62
69
NO
12
13
Fare il servizio militare?
SI
61
68
NO
9
10
Sposarsi ed avere bambini?
SI
2
2
NO
87
97
Trovare un lavoro?
SI
32
36
NO
45
50
Praticare sport?
SI
34
38
NO
42
47
10. Secondo Lei si puà guarire dall’epilessia?
SI
40
44
NO
25
28
p
Tab. 6 - Sezione C - Ambito sociale e limitazioni dell’epilessia
terapia. Nonostante questa diversa interpretazione, comunque è interessante osservare come l’E sia ritenuta una
malattia guaribile solo dal 26% del campione totale, valore
molto basso se confrontato con altri studi che indagavano
tale ambito. Per esempio nello studio di Mecarelli2 il 43%
della popolazione riteneva l’E una patologia guaribile e
tale percentuale aumenta in altri studi come in quello eseguito tra le insegnanti della città di Khon Kaen3 in cui
raggiunge l’82%.
Limiti dello studio
Il numero dei soggetti e le aree geografiche coinvolte nello
studio sono limitate; il campione prescelto era costituito
da una maggioranza di studenti di sesso femminile ed era
suddiviso in 2 gruppi di SSS e 2 gruppi di SSI, riducendo
ulteriormente la numerosità ai fini delle valutazioni statistiche. Un limite dello studio è perciò costituito dal fatto
che molti dei risultati ottenuti, se osservati nell’insieme,
possono risentire del fatto che circa metà del campione è
costituito da soggetti con conoscenze medico-infermieristiche di base relative alla patologia probabilmente superiori alla norma. Infine, il questionario essendo costi-
tuito da domande a risposta multipla a crocette non ha
lasciato spazio per commenti personali o considerazioni
relative alle risposte date.
Conclusioni
Il presente studio dimostra come la conoscenza dell’E, in
alcuni frangenti, sia frammentaria e vaga.
Nonostante il 98% del campione totale abbia già sentito
parlare della malattia sono presenti molte false credenze e
pregiudizi verso la patologia e verso le persone che ne sono affette.
Esistono ovviamente delle differenze tra i risultati ottenuti
dal campione costituito dagli SSI rispetto agli SSS, ma
possiamo comunque affermare che la popolazione intervistata ritiene l’E una malattia psichica spesso causata da
stress psichici e dalla quale raramente si guarisce.
Inoltre un numero relativamente alto di studenti avrebbe
messo in atto comportamenti scorretti di fronte ad un
soggetto colpito da una crisi epilettica.
Ciò che è stato osservato, durante gli incontri iniziali per
la somministrazione del questionario, è la presenza di un
caldo interesse verso la malattia. In particolare, tra gli stu-
117
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
denti delle scuole superiori, il non saper rispondere ad alcuni quesiti proposti ha suscitato molta curiosità e la volontà di approfondire alcuni ambiti relativi alla malattia.
Si ritiene quindi che in un clima di questo genere andrebbero incoraggiate campagne informative ed educative, che potrebbero comprendere anche la semplice consegna di alcuni opuscoli informativi come è stato fatto
dopo la fine della nostra indagine.
Molti degli studi precedentemente citati4, 5 hanno dimostrato come un semplice intervento informativo
(breve convegno, consegna di un opuscolo) abbia dato
dei risultati soddisfacenti nella conoscenza dell’E sia per
quanto riguarda le caratteristiche generali che quelle
più specifiche.
BIBLIOGRAFIA
1 Falavigna A, Teles AR,Roth F et al. Awareness, attitudes and
perceptions on epilepsy in southern Brazil. Arq Neuropsiquiatr 65 (4B):1186-1191, 2007.
2 Mecarelli O, Li Voti P, Vanacore N et al. A questionnaire study on
knoledge of and attitudes toward epilepsy in schoolchildren and
university students in Rome, Italy. Seizure16, 313-319, 2007.
3 Auevitchayapat N, Arunpongpaisal S, Chaiyakum A et al. Knowledge of
Epilepsy among Teachers in Khon Kaen Province, Thailand. J.Med Assoc
Thai 88 Nn.12, 1802-1808, 2005.
4 Young GB, Derry P, Hutchinson I et al. An Epilepsy Questionnaire Study
of Knowledge and Attitudes in Canadian College Student. Epilepsia
43(6):652-658, 2002.
5 Tiamkao S, Auevitchayapat N, Arunpongpaisal S, Chaiyakum A,
Jitpimolmard S, Phuttharak W et al. Basic knowledge of epilepsy
among medical students. J Med Assoc Thai 90(11):2271-6, 2007.
6 Canger R, Cornaggia C. Public attitudes toward epilepsy in Italy: results
of a survey and comparison with USA and West German data. Epilepsia
26(3):221-6, 1985.
7 Jacoby A, Gorry J, Gamble C, Baker GA. Public knowledge, private grief:
a study of public attitudes to epilepsy in the United Kingdom an
implications for stigma. Epilepsia 45(11):1405-15, 2004.
8 Hills MD, Hamish CM. New Zealand community attitudes toward people
with epilepsy. Epilepsia 43(12):1583-9, 2002.
9 Mirnics Z, Czikora G, Zàvecz T, Halàsz P. Changes in public attitudes
toward epilepsy in Hungary: result of survey conducted in 1994 and
2000. Epilepsia 42(1):86-93, 2001.
118
Alterazioni parossistiche EEG e disturbo misto
del linguaggio. Descrizione di un caso clinico
EEG Paroxysmal alterations and mixed speech
and language disorder. Description of a clinical case
C. Impallomeni, A. Saporito, G. Burrascano, A. Guarnera, N. Alosi, M.G. Figura, G. Tortorella
UOC di Neuropsichiatria Infantile, Policlinico Universitario “G. Martino”, Messina
Summary
The presence of EEG anomalies in between seizures in
children with specific language impairment (SLI) could
shape a functional disconnection between cortex areas
as a consequence of the paroxysmal activity, characterized
by a delay in reaction time and attention deficiency with
secondary involvement in language reception.
For this reason, despite the absence of symptoms of major importance like seizures, antiepileptic drugs and
Introduzione
I bambini con Disturbo Specifico del Linguaggio (DSL)
presentano difficoltà di vario grado nella comprensione, produzione e uso del linguaggio, in uno o più domini linguistici
(fonologia, semantica, sintassi e pragmatica) con un’evoluzione nel tempo che varia in rapporto alla severità e persistenza del disturbo linguistico. All’interno di questa popolazione, tuttavia, l’eterogeneità dei profili è molto elevata.
Le classificazioni diagnostiche internazionali (DSM IV-TR,
1994 e ICD 10, 1992), utilizzate per l’inquadramento nosografico dei DSL, li definiscono come una compromissione
dello sviluppo del linguaggio espressivo e/o recettivo, mi-
speech therapy can bring improvements in cognitive
functions like in the clinical case we describe and whose
results are really encouraging.
Key words: EEG anomalies, auditory sustained attention, concentration, mixed language disorder, levetiracetam
surata mediante prove standardizzate, che risultino significativamente inferiori rispetto a quelle ottenute nelle abilità
intellettive non verbali, non associato ad altra condizione
neurologica. Sebbene il DSL sia caratterizzato prevalentemente dal deficit linguistico, un’analisi della letteratura suggerisce che la presenza di anomalie EEG intercritiche può
determinare una sottile compromissione delle funzioni cognitive caratterizzate da un allungamento dei tempi di reazione1,2, deficit di attenzione e di concentrazione con secondaria compromissione nelle capacità di ricezione del linguaggio3,4. Il presente studio si propone di fornire un contributo alla rivelazione delle relazioni esistenti tra disturbi
119
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
del linguaggio (prevalentemente della componente recettiva), pattern comportamentale inattentivo-iperattivo e anomalie elettroencefalografiche. Si vuole, inoltre, verificare se
un trattamento farmacologico antiepilettico, associato ad
training logopedico, migliori le performance in un compito
di attenzione sostenuta uditiva con riverbero sui compiti di
comprensione e di produzione linguistica.
Materiali e metodi
Presentiamo il caso di un bambino di 4 anni e 6 mesi, con
anamnesi familiare e storia personale negativa ad eccezione
dello sviluppo evolutivo del linguaggio acquisito all’età di 3
anni, con gergo poco comprensibile e limitato all'ambiente
familiare, non capace di riconoscere o denominare gli oggetti, tendente all’isolamento, taciturno, non rispondente ai
richiami verbali, con difficoltà a mantenere e prolungare i
tempi di attenzione e di permanenza sul medesimo compito.
Indagini clinico-strumentali:
• Profilo biochimico, Esame audiometrico e ABR, RM encefalo:
nella norma;
• Test di Comprensione Grammaticale per Bambini (TCGB): la
comprensione grammaticale risulta globalmente inadeguata per età (totale < 10 °p.le)
• EEG in siesta: All’addormentamento onde aguzze bilaterali, bi-trifasiche altovoltate a localizzazione F-C-T., scariche di complessi PO ipervoltati a localizzazione anteriore bilaterale con tendenza alla diffusione posteriore, della durata di circa 1 sec, ed isolate punte a localizzazione
centro frontolaterale sn o frontolaterale dx, asincroni.
Le attività ipersincrone si incrementano allo stadio 2 assumendo la morfologia di complessi PP-O rapida e lenta,
ad alternante prevalenza di lato.
• VIDEO EEG caratterizzato da attività alfa regolare prevalentemente post rolandica, bilateralmente sincrona e
simmetrica, reagente all’apertura degli occhi su cui si inscrivono sporadici complessi OA-OI sulle regioni O bilaterali.
In corso di iperpnea e SLI, sequenze di durata varia con
complessi OA-OL sulle regioni F-C-P bilaterali. e bouffées di complessi P-OL, in doppiette e triplette sulle regioni F-C bilaterali, senza correlato clinico.
• Profilo neuropsicologico: il bambino manifesta oppositività,
mostra di comprendere consegne a struttura semplice ma,
l’adesione alle stesse risulta incostante e, spesso, vi è una
lunga latenza fra richiesta e risposta; rivolge l’attenzione
ai dettagli trascurando l’insieme.
Fig. 1 - Tracciato EEG prima trattamento con LVT
120
ALTERAZIONI PAROSSISTICHE EEG E DISTURBO MISTO DEL LINGUAGGIO. DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
Fig. 2 - Tracciato EEG dopo trattamento con LVT
Riesce ad identificare le parti del corpo con il disegno ma
non le denomina né le indica. Riconosce i colori. Ridotti
i tempi di permanenza su un compito.
Sulla base dei dati clinici ed elettroencefalografici è stato intrapreso trattamento antiepilettico (LVT in monoterapia) e
riabilitativo logopedico.
Risultati
Follow-up a 1 mese dall’inizio trattamento farmacologico e
logoterapeutico: le anomalie parossistiche EEG appaiono
notevolmente ridotte. Al miglioramento del quadro EEG è
corrisposto un quadro clinico discreto sia per il versante
comportamentale che per il grado di comprensione linguistica (TCGB >25°p.le).
Conclusioni
Per il caso descritto non è possibile un preciso inquadramento sindromico e, pertanto, è stata posta diagnosi di disturbo misto della espressione e della ricezione del linguaggio, pattern comportamentale iperattivo-inattentivo ed anomalie EEGrafiche. Rimane da definire l'esatta relazione esistente fra le alterazioni EEG e il disturbo della comprensione
linguistica. Il disturbo recettivo e le alterazioni EEG potrebbero essere il risultato di una disconnessione funzionale di
aree corticali come conseguenza dell'attività parossistica.
Il miglioramento osservato sia sul piano clinico che su quello
elettroencefalografico ripropone la dibattuta questione della
opportunità di instaurare un trattamento farmacologico accanto a quello logopedico, in assenza di sintomi di maggiore
“allarme” come le crisi epilettiche.
BIBLIOGRAFIA
1 Hutt SJ, Newton j and Fairweather H. Choise reaction time and EEG
activity in children with epilepsy. In: Neuropsychology of childhood
epilepsy 15:257-267; 1977; Jambaquè I, Lassonde M and Dulac O (Eds),
New York
2 Hutt SJ and Gilbert S. Effect of evoked spike-wave discharges upon
short term memory in patients with epilepsy. Cortex;16:445-457;1980
3 Aarts Jhp, Binnie CD, Smith AM and Wilkins AJ. Selective cognitive
impairment during focal and generalized epileptiform EEG activity.
Brain;107:293-308; 1984
4 McVicar KA, Ballaban-Gil K, Rapin I et al. Epileptiform EEG abnormalities
in children with language regression. Neurology 65:11-12; 2005
121
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Studio video-poligrafico nella sindrome delle assenze
con mioclonie periorali
Ictal video-polygraphic features of perioral myoclonia
with absences
M. Trivisano, G. d’Orsi, M.G. Pascarella, E. Carapelle, R. Grasso, V. Demaio1, L.M. Specchio
Centro per l’Epilessia Clinica delle Malattie del Sistema Nervoso, Università di Foggia, Foggia
1
Opera Don Uva, Bisceglie
Summary
There have been few case reports of perioral myoclonia
with absences (POMA) because of the lack of videopolygraphic recordings clarifying the electroencephalogram (EEG)–electromyogram (EMG) correlations.
We describe one of the first video-polygraphic studies
of POMA in a patient who underwent repeated and prolonged split-screen video-polygraphic recordings.
The ictal EEG showed generalized and irregular discharges of spikes or multiple spikes and slow waves, while
two concomitant EMG patterns appeared: (1) a rhythmic
enhancement of the orbicularis oris and masseter muscles
on both sides with minimal asymmetry corresponding
to perioral movements, and (2) a progressive increase in
muscular tone in the mylohyoideus muscle corresponding to oro-alimentary automatisms. Myoclonic jerks
were inconstantly time-locked to the spike component
of the spike–wave complex. The evidence of a complex
pattern of activation of the facial muscles suggests that
the involvement of subcortical central pattern generators,
related to masticatory activity, through the disinhibitory
effect of the spike–wave discharge is a possible pathophysiological mechanism underlying POMA.
Key words: perioral myoclonia with absences, videopolygraphy, idiopathic generalized epilepsy, classification,
electromyography
Introduzione
Caso Clinico
La Sindrome delle Assenze con Mioclonie Periorali è una
forma di Epilessia Generalizzata Idiopatica (IGE) non ancora ufficialmente riconosciuta dalla ILAE, spesso erroneamente diagnosticata come epilessia focale1.
Pochi sono i casi descritti in letteratura e solo in uno è
documentata la correlazione EEG-EMG tra mioclonie
periorali e complessi punta-onda2.
Uomo di 47 anni, con sofferenza perinatale e ritardo psico-motorio (Wechsler Intelligence
Scale for Children-Revised (WISC-R) QI Totale 54).
Dall’età di 2 anni vengono riferite crisi tonico-cloniche
generalizzate, a frequenza mensile, e crisi caratterizzate da
rottura di contatto e movimenti periorali a frequenza settimanale interpretate come crisi focali del lobo temporale
122
STUDIO VIDEO-POLIGRAFICO NELLA SINDROME DELLE ASSENZE CON MIOCLONIE PERIORALI
con automatismi oro-mandibolari. Pertanto, effettuata diagnosi di epilessia focale, veniva posto in terapia con carbamazepina, senza tuttavia alcun beneficio. Giunto alla
nostra osservazione all’età di 47 anni, il paziente è stato
sottoposto ad uno studio video-poligrafico (figure 1 e 2)
che ha evidenziato scariche epilettiformi diffuse costituite
da complessi punta e polipunta-onda irregolari con correlato clinico caratterizzato da rottura del contatto e movimenti periorali. Pertanto, alla luce dell’esame video-poligrafico, è stata ipotizzata una Epilessia con Assenze con
Mioclonie Periorali e conseguentemente modificata la terapia antiepilettica sostituendo la carbamazepina con l’acido valproico ottenendo un netto miglioramento della frequenza critica.
Conclusioni
Lo studio video-poligrafico ha permesso di raggiungere
una corretta diagnosi di Assenze con Mioclonie Periorali,
mostrando due principali fasi con manifestazioni motorie
limitate ai muscoli facciali, nell’ambito dello spettro di una
IGE. L’incostante correlazione EEG-EMG e l’evidenza di
un complesso pattern di attivazione dei muscoli facciali
(compresi gli automatismi oro-alimentari) potrebbe suggerire come meccanismo fisiopatologico il coinvolgimento di sottocorticali Central Pattern Generators correlati
all’attività masticatoria, attraverso l’effetto disinibitorio
della scarica di punta-onda3.
Fig. 1 - Poligrafia di Assenza con Mioclonie Periorali. L’EEG critico è costituito da una scarica diffusa di complessi P e PP-O di ampio
voltaggio ed irregolari, associata a correlato EMG stereotipato a carico dei muscoli periorali. Si rileva una incostante correlazione
tra i complessi P-O ed EMG, e nel particolare tra punta e potenziale muscolare a tipo mioclono.
123
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 2 - Correlato EMG di un Assenza con Mioclonie Periorali. L’EMG è caratterizzata da: (A) in una prima fase, un pattern
di attivazione ritmica soprattutto dei muscoli orbicolare della bocca e massetere di entrambi i lati, con un correlato clinico
di movimenti rapidi peri-orali; (B) in una seconda fase, un aumento del tono del muscolo miloioideo corrispondente ad
automatismi di deglutizione. L’EMG degli arti non ha mostrato modificazioni
BIBLIOGRAFIA
1 Rubboli G, Gardella E, Capovilla G. Idiopathic generalized epilepsy (IGE)
syndromes in development: IGE with absences of early childhood,
IGE with phantom absences, and perioral myoclonia with absences.
Epilepsia, 50 (Suppl.5): 24-28, 2009.
3 Tassinari CA, Rubboli G, Gardella E, et al. Central pattern generators for
a common semiology in fronto-limbic seizures and in parasomnias.
A neuroethologic approach. Neurol Sci, 26: 225–232, 2005.
2 Baykan B, Noachtar S. Perioral myoclonia with absences:
an over-looked and misdiagnosed generalized seizure type.
Epilepsy Behav, 6: 460-462, 2005.
124
Studio pilota “placebo-controlled” e “cross-over”
per valutare sicurezza ed efficacia della alfalattoalbumina in pazienti con mioclono cronico
A pilot randomized, double-blind, placebo-controlled,
cross-over trial of the whey protein alfa-lactoalbumin
in chronic cortical myoclonus
M. Pezzella1, L. Errichiello2, L. Santulli2, G. Giudizioso1, A. Ferrari3, G. Prato4, S. Vari4, M. M. Mancardi4,
M.G. Baglietto4, S. Striano2, P. Mainardi3, P. Striano1
1
Unità malattie muscolari e neurodegenerative, Istituto “G. Gaslini”, Università di Genova; 2 Centro per l’Epilessia, Università di Napoli
Federico II, Napoli; 3 Dipartimento di Neuroscienze,Oftalmologia e Genetica, Ospedale S. Martino, Genova; 4 Neuropsichiatria Infantile,
Istituto “G. Gaslini”, Università di Genova.
Summary
Chronic cortical myoclonus may be due to multiple aetiological factors enhancing the excitability of motor
cortex.The possibility that an abnormal serotonin transmission is involved in the generation of epileptic seizures
and myoclonus has been discussed for a long time. In
particular, previous research has demonstrated a reduction of tryptophan and other serotonin metabolites in
animal models and in patients with progressive myoclonus epilepsy. Alpha-lactoalbumin (ALAC) is a whey
protein rich in tryptophan, naturally present in human
milk, and showing the highest tryptophan/neutral amino
acids (LNAAs) ratio among all food-derived proteins.
Introduzione
Il mioclono cronico è una condizione estremamente invalidante ed è generalmente refrattario alla maggioranza
delle terapie farmacologiche. È stato postulato da tempo
il possibile ruolo della trasmissione serotoninergica nella
genesi del mioclono1.Vi sono numerosi lavori che hanno
We conducted a pragmatic, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial, followed by an open-label extension, to evaluate the tolerability and the antimyoclonic
efficacy of ALAC in patients with chronic cortical myoclonus of various aetiologies. ALAC was generally well
tolerated but statistical analysis failed to identify any significant benefit on myoclonus in our series. However,
our data showed that ALAC therapy was associated to a
striking improvement of sleep quality and depressive
symptoms in these patients.
Key words: alpha-lactoalbumin; myoclonus; clinical trial; serotonin; tryptophan
dimostrato una riduzione del triptofano e di altri metaboliti della serotonina nei modelli animali e nei pazienti
con epilessia mioclonica progressiva2,3.
La somministrazione di L-triptofano, precursore della serotonina, è stata utilizzata in precedenza in alcune forme
di mioclono cronico2.
125
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 1 - Punteggi della UMRS (sezioni 4 e 5), della BDI e della PSQI prima e dopo il trial. Il placebo e l’ALAC non differiscono in
termini di efficacia sul mioclono (A,B), ma un chiaro miglioramento sulla qualità del sonno e sui sintomi depressivi sono stati
osservati dopo il trattamento con l’ALAC (C,D).
126
STUDIO PILOTA “PLACEBO-CONTROLLED” E “CROSS-OVER” PER VALUTARE SICUREZZA ED EFFICACIA DELLA ALFA-LATTOALBUMINA IN PAZIENTI CON MIOCLONO CRONICO
L’alfa-lattoalbumina (ALAC) è una proteina del latte ricca
di triptofano, capace di aumentare i valori di serotonina
cerebrale4. Studi preliminari su modelli animali e su pazienti suggeriscono un’ azione antiepilettica dell’ALAC5.
Presentiamo i dati di un trial in doppio cieco per valutare
l’efficacia e la tollerabilità dell’ALAC in pazienti con mioclono cronico a diversa eziologia e di valutarne, inoltre,
l’efficacia sulla qualità del sonno e i sintomi depressivi in
questi pazienti.
Materiali e metodi
Sono stati inclusi 13 pazienti di età compresa tra i 20 e i
53 anni (media: 89.2± 11.9), con mioclono corticale a varia eziologia (6 pazienti con diagnosi di malattia di Unverricht-Lundborg, 6 con Benign Adult Familial Myoclonic Epilepsy, e 1 con malattia di Lafora).
Il mioclono è stato quantificato mediante la Unified Myoclonus Rating Scale (UMRS), i sintomi depressivi e la
qualità del sonno mediante la versione italiana della Beck
Depression Inventory (BDI) e la Pittsburgh Sleep Quality
Index (PSQI). L’ALAC e il placebo sono stati somministrati per os alla dose iniziale di 1.5 g (2 capsule) al giorno,
seguiti da aumenti di 1.5 g/die a settimana fino a raggiungere la dose target di 4.5 g (6 capsule) al giorno.
Risultati
Tutti i pazienti hanno completato il trial, con una compliance 90%. La fase in doppio-cieco è durata 3 settimane,
seguita da una fase di follow-up in aperto di 4 settimane.
In nessun paziente si è avuto un miglioramento o un peggioramento del mioclono nel corso di tutto il trial. In particolare, il placebo e l’ALAC non hanno avuto effetti sullo
score delle sezioni 4 e 5 dell’UMRS che valutano il mioclono d’azione e le performance funzionali (p>0.05, Fig. 1
A,B). D’altra parte la qualità del sonno e i sintomi depressivi
sono apparsi nettamente migliorati durante il trattamento
con ALAC già dopo 4 settimane (p<0.01, Fig. 1 C,D).
Non sono stati riportati gravi effetti avversi e 2 pazienti
che assumevano ALAC (15.3%) e 1 che assumeva placebo
(7.6%), hanno riportato lieve sonnolenza durante e alla fine
del trial. Alla fine del trial, 6 pazienti hanno sospeso il trattamento con ALAC per perdita di efficacia, mentre gli altri
7 pazienti sono ancora in trattamento (durata media del
follow-up: 24±1.5 mesi).
Discussione e conclusioni
Il nostro trial pilota placebo-controllato non supporta l’efficacia dell’ALAC per il trattamento del mioclono cronico.
Tuttavia, la sua elevata tollerabilità ed i potenziali effetti benefici su sonno ed umore potrebbero meritare studi su popolazioni di soggetti con altre forme di epilessia.
BIBLIOGRAFIA
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and 5-hydroxyindoleacetic acid levels in cerebrospinal fluid of patients
with progressive myoclonus epilepsy. Acta Neurol Scand, 62:41-54, 1980.
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large neutral amino acids, and in vulnerable subjects raises brain
serotonin activity, reduces cortisol concentration, and improves mood
under stress. Am J Clin Nutr, 71:1536-1544, 2000.
5 Mainardi P, Leonardi A, Albano C. Potentiation of brain serotonin
activity may inhibit seizures, especially in drug-resistant epilepsy.
Med Hypotheses,70:876-879, 2008.
127
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Efficacia delle lenti Z1 blu cobalto sulla risposta
fotoparossistica di 3° e 4° grado: casistica di 66 pazienti
Efficacy of the cobalt blue Z1 lenses on the 3rd and 4th grade
photoparoxysmal response: case study of 66 patients
G. Nieddu, M.E. Piras, B. Salis, D.M. Simula, G. Luzzu, M. Tondi, S. Casellato
Istituto di Neuropsichiatria Infantile, AOU Sassari
Summary
Photosensitivity is an abnormal response of the cerebral
cortex to intermittent light sources or to apparently
more complex stimuli such as television, videogames and
other particular visual patterns. With our study we propose to evaluate the effectiveness of the use of the Z1
lenses in 66 patients with 3rd and 4th grade photoparoxysmal response, treated at the Regional Centre of Diagnosis and Treatment of Epilepsy in Children and Adolescents of the AOU of Sassari, from 1998 to 2010, and
to assess the compliance in the practical implementation
of preventive measures for photosensitivity, including use
of the Z1 lenses. The effectiveness of the Z1 lenses was
classified into three groups: 100% responsive (disappearance of PPR), reduction of PPR, non-responsive.
Compliance was verified by means of a phone interview
conducted with the patient.
Razionale e obiettivi
La fotosensibilità è una risposta patologica della corteccia
cerebrale evocata da stimoli luminosi di varia natura; essa
non costituisce una sindrome epilettica a sé stante ma può
rappresentare un tratto caratteristico all'interno delle prin-
From the analysis of our data, photosensitivity predominates mainly in females (78%), with age of onset between 5 and 18 years of age; family history of epilepsy is
present in about half of the patients (52%). The most effective activation procedure was “closing the eyes” at a
frequency range between 15 and 20 Hz. In 92% of patients the use of the Z1 lens has determined an attenuation or disappearance of PPR.
Based on the data obtained, Z1 cobalt blue lenses appeared to be effective in the reduction or disappearance
of PPR in almost all our patients, As far as compliance is
concerned, there was a tendency for the patients to follow more closely the indications of preventive behaviour
rather than using the Z1 cobalt blue lenses.
Key words: photoparoxysmal response, intermittent
light stimulation, Z1 lenses.
cipali categorie sindromiche. La risposta fotoparossistica
(PPR) infatti, la si può ritrovare nelle epilessie idiopatiche,
criptogenetiche e sintomatiche (generalizzate o focali).
Studi genetici sulla fotosensibilità suggeriscono una trasmissione autosomica dominante1 con penetranza età dipendente
128
EFFICACIA DELLE LENTI Z1 BLU COBALTO SULLA RISPOSTA FOTOPAROSSISTICA DI 3° E 4° GRADO: CASISTICA DI 66 PAZIENTI
del tratto “risposta fotoparossistica”, con massimo di incidenza fra i 5 ed i 15 anni e un coinvolgimento del sesso
femminile in misura doppia rispetto a quello maschile.Tuttavia il tratto elettroclinico “fotosensibilità” è geneticamente
eterogeneo in quanto individuabile anche in malattie autosomiche recessive e risente pertanto di meccanismi genetici,
e verosimilmente fisiopatologici, diversi.
L’associazione frequente con epilessie idiopatiche, rende probabile che anche geni codificanti per i canali ionici siano
implicati nella patogenesi delle crisi fotoindotte.
La fotosensibilità si esprime all’elettroencefalogramma
(EEG) con anomalie a tipo di punte onda e/o polipunte
onda (PPR) in risposta alla stimolazione luminosa intermittente (SLI) ed è stata classificata da Waltz2 in quattro gradi:
grado 1 anomalie tipo punta-onda in sede occipitale;
grado 2 anomalie tipo punta-onda lenta bifasica in regione parieto-occipitale;
grado 3 anomalie tipo punta-onda lenta bifasica in regione parieto-occipitale con coinvolgimento delle
regioni anteriori;
grado 4 anomalie generalizzate tipo punta-onda e polipunta-onda con corrispettivo clinico a variabile
espressività.
Il paziente con epilessia fotosensibile potrebbe beneficiare
di un trattamento farmacologico ma deve essere comunque
ben istruito sul rischio individuale; infatti, molti pazienti possono trarre giovamento da misure preventive specifiche aggiuntive o alternative. Oltre all’evitamento di situazioni a rischio di scatenamento delle crisi, l’uso di lenti con particolari
caratteristiche fisiche può essere di grande aiuto in pazienti
fotosensibili, riducendo o anche abolendo la PPR come già
evidenziato in studi effettuati nel 1999 e successivamente
confermati da uno studio multicentrico del 20063. Con il
nostro studio ci proponiamo di valutare l’efficacia delle lenti
Z1 colore blu cobalto, in 66 pazienti con risposta fotoparossistica di 3°e 4°grado, seguiti presso il Centro Regionale
di Diagnosi e Cura dell’Epilessia in Età Evolutiva dell’Istituto
di Neuropsichiatria Infantile dell'AOU di Sassari dal 1998
al 2010 e, valutare la compliance nella messa in pratica delle
misure preventive per la fotosensibilità, compreso l’utilizzo
delle lenti Z1.
Materiali e metodi
Il nostro campione è costituito da 66 pazienti, il 24% maschi
e il 76% femmine di età compresa tra 1 e 18 anni presentanti
le seguenti sindromi epilettiche: Epilessia Mioclonica giovanile (Sdr di Janz) 39%, Epilessia generalizzata con mioclonie palpebrali con o senza assenze (Sdr di Jeavons) 26%,
Epilessia criptogenetica generalizzata (6%), Epilessia criptogenetica focale (6%), Epilessia idiopatica focale dell’infanzia
(6%), Epilessia Mioclonica Progressiva 3%, Encefalopatia
Epilettica (Sdr di Dravet) (2%); crisi riflesse da stimoli visivi
(12%) (Fig. 1) [Engel, 2001]. La fotostimolazione è stata eseguita utilizzando un fotostimolatore flash a LED EBNeuro;
sono stati somministrati treni della durata di 15 sec ciascuno,
eseguiti alle frequenze di 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 Hz, intervallati da 15 sec di pausa, con le seguenti modalità: occhi
aperti (OA), alla chiusura degli occhi e occhi chiusi (OC),
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Fig. 1 - Sindromi Epilettiche riscontrate nel campione.
129
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
queste ultime due modalità sono state testate contemporaneamente all’interno di ogni singolo treno di flash. Per ogni
paziente abbiamo preso in esame il primo EEG nel quale,
durante la SLI, si è registrata una PPR di 3 e/o 4 grado della
scala di Waltz e nel quale sono state testate le lenti Z1. Abbiamo quindi analizzato diverse variabili: età d’insorgenza,
sesso, familiarità per epilessia, sindrome epilettica, range di
frequenza attivante, modalità di attivazione, terapia antiepi-
lettica (AED) eventualmente in atto e la compliance nell’utilizzo delle misure preventive tramite intervista standardizzata telefonica.
L’efficacia delle lenti Z1 è stata classificata in tre gruppi:
1 scomparsa della PPR (Fig. 2);
2 persistenza invariata della PPR;
3 attenuazione della PPR (Fig. 3) quest’ultima variante è
stata suddivisa in tre sottogruppi: 3a) latenza > 2” tra lo sti-
Fig. 2 - PPR 4°, scomparsa PPR con lenti Z1
Fig. 3 - PPR 4°, attenuazione della PPR con lenti Z1
130
EFFICACIA DELLE LENTI Z1 BLU COBALTO SULLA RISPOSTA FOTOPAROSSISTICA DI 3° E 4° GRADO: CASISTICA DI 66 PAZIENTI
molo e la PPR; 3b) scomparsa dei segni clinici associati alla
PPR; 3c) riduzione del grado di PPR3.
Risultati
Dall’analisi dei nostri dati, la fotosensibilità prevale nel sesso
femminile con età media di insorgenza di 11 anni e familiarità per epilessia in circa la metà dei pazienti (55%).
La modalità di attivazione “alla chiusura degli occhi” è presente nel 56% della nostra casistica, mentre nel 26% prevale
la modalità ad OC e nel restante 18% la modalità ad OA. La
frequenza attivante di maggior riscontro è risultata essere
18Hz, con range di attivazione tra 15 e 20 Hz. Per quel che
concerne la variazione della risposta fotoparossistica con
l’utilizzo delle lenti Z1 abbiamo riscontrato i seguenti dati:
1 scomparsa della PPR nel 64% dei nostri pazienti, il 50%
dei quali è affetto da Sdr di Janz;
2 persistenza invariata della PPR nel 7% dei pazienti, il 40%
dei quali è affetto da Epilessia Mioclonica Progressiva;
3 attenuazione della PPR nel 29% dei pazienti, il 47,36%
dei quali è affetto da Sdr di Jeavons (Figg. 4 e 5).
Nel nostro campione il 70% dei pazienti non assumeva terapia AED. Di questi il 65,21% dei pazienti apparteneva al
gruppo 1, l’8,69% apparteneva al gruppo 2 ed il 26,08% apparteneva al gruppo 3. Relativamente alla compliance, sia
nei confronti delle lenti Z1 sia per quel che concerne il rispetto delle norme preventive per le fonti luminose artificiali, i dati ottenuti mostrano che il 43,93%(n 29) dei pazienti
utilizza regolarmente le lenti Z1 e che l’80,30% (n 53) osserva le indicazioni preventive per le luci artificiali attivanti.
Conclusioni
In base ai dati emersi dall’analisi della nostra casistica si evince
che le lenti Z1 blu cobalto hanno determinato la scomparsa
e/o una attenuazione della PPR nel 93% dei pazienti, la
maggior parte dei quali affetti da Epilessia Generalizzata
Idiopatica.
È risultato altresì evidente quanto l’efficacia delle lenti Z1
non sia influenzata dall’utilizzo della terapia con AED; questo
dato, supportato dalla nostra personale esperienza, può essere
importante nell’orientare un più corretto atteggiamento del
medico epilettologo, in particolare, nei confronti dei pazienti
che presentano unicamente crisi convulsive fotoindotte, allo
scopo di evitare inutili terapie farmacologiche. Infine, i dati
relativi alla compliance (Fig. 6) risentono dell’influenza di
diverse variabili, alcune delle quali soggettive (capacità di ricordo, onestà del paziente), dato che l’intervista telefonica è
stata effettuata per alcuni a distanza anche di anni dalla situazione esaminata.
Ciò nonostante, ci sembra di poter affermare che, in generale, i pazienti tendano a seguire, con maggior scrupolo, le
indicazioni dei comportamenti preventivi, piuttosto che non
l’utilizzo delle lenti Z1 blu cobalto.
In particolare, questa tendenza si osserva sopratutto nel periodo adolescenziale in quanto le lenti sembra siano vissute
come un “marchio” di malattia inducendo un sentimento
di “diversità” rispetto ai coetanei.
Nella tarda adolescenza invece, una probabile maggiore consapevolezza del problema, induce il paziente a tutelare con
più attenzione la propria persona e a riappropriarsi con serenità dell’utilizzo delle lenti.
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Fig. 4 - Gradiente di efficacia delle lenti Z1.
131
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 5 - Efficacia delle Lenti Z1 nelle diverse Sindromi Epilettiche.
Fig. 6 - Compliance del campione esaminato.
BIBLIOGRAFIA
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Genetics of photosensitivity (photoparoxysmal response): a review.
Epilepsia, 45 (Suppl 1):19-23, 2004.
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blue lens on PPR in 610 Photosensitive Epilepsy patients.
Epilepsia, 47 (3):529-533, 2006.
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response: a gentic study. Electroencefalogr Clin Neurophysiol,
83 (2):138-45, 1992.
132
Sindromi epilettiche e crisi riflesse
da stimoli visivi
Epileptic syndromes and visually induced
reflex seizures
L. Nunziata, A. M. Bonanni, M. Brinciotti, A. Mittica, M. Matricardi
Dipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile, Università di Roma “Sapienza”
Summary
Aim of the study was to analyze the occurrence of Reflex Seizures (RS) triggered by visual stimuli within the
syndromic International Classification (ILAE) in relation
to the type of EEG sensitivity (photo- and/or patternsensitivity). All patients (188 epileptic children; 98 females, 90 males; mean age 7.4 ± 4.2 years) underwent a
specific procedure that included a digital video-EEG
recording at rest and under standardized visual stimuli.
Spontaneous seizures were associated with RS in 144
Introduzione
Le crisi scatenate da stimoli visivi rappresentano il tipo
più frequente di Crisi Riflesse (CR)1,2 e possono presentarsi sia isolate (Epilessia Riflessa = ER) che associate a
crisi spontanee (Epilessia con Crisi Riflesse = E+CR).
In rapporto alla natura dello stimolo sono stati identificati
due principali meccanismi di induzione: i) la Fotosensibilità3, in cui le crisi sono precipitate dalla luce e nella
quale le anomalie EEG epilettiche possono essere documentate con la Stimolazione Luminosa Intermittente
(SLI); ii) la Pattern-sensibilità4, 5, in cui sia le crisi che le
anomalie EEG sono evocate da immagini spazialmente
cases (77%), whereas 44 patients had only RS. 128 cases
(68%) had well-defined epileptic syndromes whereas the
remaining 60 cases did not fit any known syndromic entity. The presence of RS triggered by visual stimuli was
evenly distributed in syndromic and non syndromic
epilepsies, appearing also in clinical conditions where the
photosensitivity is not a typical feature.
Key words: reflex seizures, photo-sensitivity, patternsensitivity, epileptic syndromes
strutturate e con caratteristiche di contrasto cromatico.
I due meccanismi sono strettamente correlati e tendono
a presentarsi insieme nella maggior parte dei casi6, ma non
sempre coesistono e circa il 10-20% dei pazienti patternsensibili possono non essere fotosensibili4 - 7. La fotosensibilità rappresenta una caratteristica tipica di alcune sindromi ben definite nell’ambito della Classificazione Internazionale delle Epilessie ILAE8, ma CR da stimoli visivi
possono verificarsi anche in pazienti che non rientrano
in questi quadri. Scopo del presente lavoro è di analizzare
le caratteristiche sindromiche dei pazienti con CR in rapporto al tipo di sensibilità agli stimoli visivi.
133
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Materiali e metodi
Sono stati studiati 188 pazienti (98 femmine, 90 maschi)
con CR indotte da stimoli visivi. L’età alla prima osservazione era compresa tra 3 mesi e 18 anni (media 7.4 ± 4.2)
e il follow-up medio era di 6,1 ± 7.3 anni.Tutti i 188 pazienti presentavano crisi riflesse da stimoli visivi ed erano
stati reclutati da un campione più vasto di 204 pazienti
selezionati sulla base dei seguenti criteri:
• pazienti con sensibilità agli stimoli visivi certa o attesa in base
al tipo di epilessia secondo la Classificazione Internazionale
ILAE (Sindromi Epilettiche con Fotosensibilità = SEF);
• pazienti con diagnosi di Sindromi Epilettiche Non Fotosensibili (SENF), ma in cui era presente una focalità
occipitale o un’attivazione EEG alla SLI o al Pattern e/o
con anamnesi positiva per crisi riflesse da stimoli visivi;
• pazienti la cui epilessia non era classificabile in entità
sindromiche note (Epilessie Non Sindromiche = ENS)
che presentavano una focalità occipitale, o una attivazione elettrica e/o elettroclinica alla SLI o al pattern,
e/o con anamnesi per crisi riflesse da stimoli visivi;
• pazienti senza epilessia conclamata, con anomalie EEG
epilettiche focali in sede occipitale.
La presenza di crisi riflesse riscontrata anamnesticamente,
con interviste semistrutturate a genitori e pazienti e con
la somministrazione di questionari sulle abitudini di vita,
è stata per ogni paziente confermata da un protocollo specifico che prevedeva un monitoraggio Video-EEG digitale
a 21 elettrodi posizionati secondo il Sistema Internazionale 10-20, registrando il segnale sia in condizioni di base
(occhi aperti, occhi chiusi, iperpnea per 4 minuti) che durante la presentazione di stimoli visivi secondo il seguente
protocollo standardizzato:
1 SLI eseguita con flash di luce bianca in sequenze di 5 s
con intervallo inter-stimolo di 5 s, a frequenza da 1 a
60 Hz, sia ad occhi aperti che ad occhi chiusi;
2 Stimolazione Pattern (SPt) con stimoli a luminanza costante (modalità reversal) presentati per 15 s con intervallo inter-stimolo di 15 s. Ogni stimolo variava sia per
orientamento che per frequenza spaziale degli elementi
costituenti, per un totale di 10 tipi di pattern;
3 Visione della TV. A tutti i soggetti è stata proposta la visione dello stesso programma registrato su videocassetta
VHS e presentato su TV a colori (50 Hz) con dimen-
sioni dello schermo di 24x32 cm (diagonale 40 cm) per
la durata di almeno 30 minuti.
Nei 188 pazienti così selezionati, è stata studiata la loro
distribuzione per tipo di sindrome epilettica, le caratteristiche degli stimoli visivi sensibili e la relazione tra tipo di
epilessia e stimoli sensibili.
Risultati
In 144 pazienti (77%) erano presenti sia crisi spontanee
che CR (E+CR) mentre i rimanenti 44 casi (33%) presentavano solo CR e rientravano quindi nella diagnosi di
Epilessia Riflessa (ER). In 128 pazienti (68%) è stato possibile porre una diagnosi sindromica mentre i rimanenti
60 casi non rientravano in nessuna entità nota (Tab. 1).
Negli 84 pazienti con E+CR a diagnosi definita solo 22
casi (26%) rientravano in quadri in cui è nota e riconosciuta la frequente ricorrenza di fotosensibilità (Epilessia
Mioclonica Giovanile, Epilessia Assenze dell’ Adolescenza,
Sindrome di Dravet). Oltre a queste Sindromi con Fotosensibilità nota, vi erano entità sindromiche Generalizzate
(Epilessia Mioclonica dell’Infanzia, Epilessia Assenze dell’Infanzia, Epilessia Assenze Miocloniche, Epilessia Mioclono-Astatica), Epilessie Focali Idiopatiche (Epilessia Occipitale Precoce, Epilessia Occipitale Tradiva, Epilessia Parziale Benigna a Focolai Centro-Temporali), Epilessie Focali Sintomatiche, Encefalopatie Epilettiche (Sindrome di
West, ESES). In base ai dati anamnestici, gli stimoli ambientali che scatenavano le crisi erano di tipo misto (variazioni di luce + pattern strutturati) in 142 casi (76%),
solo luminosi in 29 (15%) e solo pattern in 17 (9%). Durante il protocollo di registrazione video-EEG è stata riscontrata attivazione alla SLI in 146 casi (78%), alla SPt in
176 (94%) e alla TV in 141 (75%).
Riguardo al tipo di sensibilità all’interno dei singoli quadri
sindromici, una fotosensibilità pura era presente nel 18%
dei pazienti con E+CR (22% nelle SEF; 19% nelle SENF;
16% nelle ENS) rispetto al 7% dei pazienti con ER.
Una Pattern-sensibilità isolata era presente nell’8% delle
E+CR (4% nelle SEF, 10% delle SENF, 8% nelle ENS) e
nell’11% delle ER. Infine, la presenza contemporanea dei
due tipi di sensibilità era documentabile nel 74% dei casi
con E+CR (74% SEF, 71% SENF, 76% ENS) e nel 82%
dei pazienti con ER.
134
SINDROMI EPILETTICHE E CRISI RIFLESSE DA STIMOLI VISIVI
DIAGNOSI
N
%
144
77
Non sindromica
60
42
Sindromica
84
58
15
15
15
11
7
5
4
3
3
2
2
1
1
18
18
18
13
8
6
5
4
4
2
2
1
1
44
23
188
100
Epilessia con Crisi Riflesse (E+CR)
Mioclonica Giovanile
Occipitale Precoce
Focale Sintomatica
Assenze dell'Infanzia
Occipitale Tardiva
Assenze Miocloniche
Mioclonica dell'Infanzia
Mioclono Astatica
EBCT
Assenze dell'Adolescenza
S. West
S.Dravet
E.S.E.S.
Epilessia Riflessa (ER)
TOTALE
Tab. 1 - Distribuzione delle Crisi Riflesse in funzione della diagnosi sindromica
Discussione
La presenza di CR da stimoli visivi nel nostro campione
appare distribuita in maniera eterogenea nei vari quadri
sindromici, comparendo anche in entità sindromiche a
bassa ricorrenza di fotosensibilità e in alcuni pazienti con
quadri sindromici in cui la fotosensibilità non costituisce
certo una caratteristica tipica (Epilessie Focali Idiopatiche,
Epilessie Focali Sintomatiche; Encefalopatie Epilettiche),
come nei 3 bambini con EBCT e nei due con pregressa
sindrome di West.
In letteratura, molti autori hanno sottolineato come la
reale incidenza di fotosensibilità nelle varie forme di epilessia risulta ancora non del tutto chiarita3 - 9. Inoltre, tra
alcune sindromi ad elevata ricorrenza di fotosensibilità,
come l’Epilessia Mioclonica Giovanile, sono stati descritti
stretti rapporti clinico-evolutivi, con l’Epilessia Occipitale
Idiopatica Fotosensibile, con manifestazioni tipiche di
ognuna delle due entità sindromiche che tendono a sovrapporsi o a manifestarsi in epoche diverse10.
A queste considerazioni va aggiunta la ancora ridotta conoscenza sulla effettiva incidenza della Pattern-sensibilità
nei vari quadri sindromici.
Questo aspetto che risulta ancora oggi poco noto, è ancora poco studiato anche per l’uso raro e spesso non standardizzato della stimolazione pattern nei laboratori EEG.
Nel nostro campione, la pattern-sensibilità si associava alla
fotosensibilità nella maggioranza dei casi, in accordo con
i dati della letteratura4 - 7.
La presenza estesa di pattern-sensibilità nel nostro campione, con presenza in molte entità sindromiche differenti,
attesta l’eterogeneità clinica del carattere “pattern-sensibilità” e gli elevati valori di ricorrenza permettono di confermare il ruolo svolto da questo tipo di sensibilità, spesso
in associazione alla fotosensibilità, nello scatenamento delle CR, e, quindi, più in generale, a confermare l’ implicazione dei complessi meccanismi che sottendono la visione. Una pattern-sensibilità “pura”, isolata, era presente
nell’8% delle E+CR e nell’11% delle ER; questo dato
suggerisce la necessità di ricercare, sempre, anche la presenza di pattern-sensibilità nei pazienti con crisi scatenate
da stimoli visivi ai fini di un corretto inquadramento diagnostico, soprattutto nei casi non fotosensibili. L’elevata
frequenza di attivazione EEG al protocollo durante la visione della TV conferma i dati della letteratura che, in ma-
135
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
niera unanime, sottolineano come essa rappresenti oggi
nelle società occidentali il più comune fattore di rischio
di CR11 - 16 per la sua elevata disponibilità ambientale, la
facilità d’uso, i prolungati tempi medi d’esposizione allo
stimolo, e soprattutto per le caratteristiche di luminanza e
strutturazione spaziale delle immagini trasmesse. Infine, il
riscontro nel nostro campione di un elevato numero di
pazienti che non rientrano in entità sindromiche note
suggerisce la utilità di ulteriori indagini sulle caratteristiche elettro-cliniche e prognostiche dei pazienti con crisi
scatenate da stimoli visivi, volta anche a ampliare la definizione di entità nosografiche note.
Da un punto di vista pratico è opportuno sottolineare come i criteri da noi utilizzati nella selezione dei pazienti
da sottoporre al protocollo di stimolazione visiva si siano
dimostrati validi ed utili nella ricerca mirata e nello studio
delle CR; infatti ben il 92% (188/204) dei pazienti sottoposti al protocollo hanno avuto la diagnosi di CR. Da ciò
ne consegue la possibilità di usare criteri di reclutamento
efficaci delle CR da stimoli visivi, e disponendo quindi
di campioni sufficientemente numerosi, ne consegue anche la possibilità di dettagliare meglio le caratteristiche
elettro-cliniche con un sempre più corretto inquadramento diagnostico di questi pazienti.
Conclusioni
In conclusione, dai dati del presente lavoro emergono i
seguenti punti:
1 Si conferma l’elevata ricorrenza di CR in sindromi in cui
è nota la presenza di fotosensibilità (Epilessia Mioclonica
Giovanile, Epilessia Assenza dell’Adolescenza, S. di Dravet);
2 Si evidenzia la presenza di CR da stimoli visivi in entità
sindromiche non tipicamente associate a fotosensibilità:
Epilessie Focali Idiopatiche (Sindrome di Panayotopoulos, Epilessia Occipitale Tardiva, EBCT), entità sindromiche generalizzate (Epilessia Mioclonica dell’Infanzia, Epilessia Assenze dell’Infanzia, Epilessia Assenze Miocloniche,
Epilessia Mioclono-Astatica), Epilessie Focali Sintomatiche, Encefalopatie Epilettiche (Sindrome di West, ESES).
3 La stimolazione pattern determina la più elevata percentuale di attivazione EEG tra i pazienti con CR da
stimoli visivi, confermando la sua utilità diagnostica e il
suo indispensabile apporto nella definizione delle CR
non fotosensibili;
4 Si osserva la prevalenza dell’associazione di fotosensibilità e pattern-sensibilità sia nelle ER che nelle E+CR;
nel caso di sensibilità isolate, la fotosensibilità prevaleva
nei pazienti con E+Cr, mentre la patternsensibilità era
più frequente nei pazienti con ER.
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136
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Ciliopatia come ipotesi etiopatogenetica
di “lissencefalia”: descrizione di un caso clinico
Ciliopathy as etiopathogenetic hypothesis
of “lissencephaly”: description of a clinical case
B. Salis1, M.E. Piras1, G. Nieddu1, D.M. Simula1, M. Pezzella2, P. Striano2, M.Tondi1, S. Casellato1
1
Istituto di Neuropsichiatria Infantile, AOU Sassari
U.O. Malattie Muscolari e Neurodegenerative, Istituto G. Gaslini, Genova.
2
Summary
Historically, the cilia have been assigned the role of cell
motility and fluid transport on the mucous; abnormalities
of these structures can lead to various diseases; the most
common include the Primary Ciliary Dyskinesia (or
Kartagener’s syndrome), and polycystic kidney disease.
Recently it was found that the cilia also have a role in
organizing the mitotic spindle and in cell migration
modulation (eg Lissencephaly). We present the case of
an 10-month old patient, who came to us for pyramidal
tetraparesis and tonic focal seizures. Twin, born in the
35th week of pregnancy, from in vitro fertilization with
Embryo Transfer (FIVET) due to paternal sperm immobility infertility. At birth, brain MRI was performed
which confirmed a condition of lissencephaly. Given the
familiarity with infertility and with situs inversus on the
Razionale e obiettivi
Le ciliopatie sono un gruppo di patologie aventi come
caratteristica comune alterazioni a carico del cilio primario (Fig.1), organello a struttura microtubulare, situato sulla
superficie cellulare, la cui funzione è quella di trasportare
father’s side, the complexity of the neurocardiological
picture, and due to a suspicion of a disorder dependent
on ciliary motility, a molecular investigation by PCR was
performed of all the encoding exons for the LIS1 gene
involved in the regulation of the activity of the dynein
outer arm. In addition, molecular investigation was performed to search for mutations in the DCX gene. Both
investigations were negative. In the complex ciliary structure, several components are involved, as well as the
aforementioned LIS and NDEL1 and NDE; therefore
the negativity of the genes examined does not allow us
to definitively rule out the possibility of a disorder due
to the cilia. We plan to continue investigations to clarify
the etiology of this clinical picture.
Key words: ciliopathy, lissencephaly, LIS1, NDEL, NDE1.
fluidi attraverso la membrana e di conferire motilità alla
cellula. I quadri clinici derivanti comprendono il rene policistico, la discinesia ciliare primaria1 (o Sindrome di Kartagener, caratterizzata da infertilità, frequenti infezioni delle vie respiratorie, situs viscerum inversus), la polidattilia,
137
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
l’obesità e malformazioni cerebrali, come l’agenesia del
corpo calloso. Recenti evidenze depongono per un ruolo
fondamentale delle strutture ciliari mobili nella modulazione della migrazione cellulare: è stato infatti dimostrato
come, nell'embriogenesi, tali organelli fungano da “binari”
per la corretta migrazione delle cellule nervose, ma anche
delle cellule mesodermiche.2 Essi sono costituiti da microtubuli, proteine filamentose del citoscheletro, costituite
da dimeri di tubulina e dineina.
Fig. 1 - Struttura del cilio primario
Organizzano inoltre il fuso mitotico, avendo un ruolo fondamentale nella divisione cellulare. Nella struttura microtubulare dei mammiferi entra a far parte la proteina LIS1,
conosciuta anche come sub-unità non catalitica dell’acetilidrossilasi del fattore attivante le piastrine, isoforma 1 (PAFAH1B1
cod. OMIM* 601545) codificata dal gene LIS 1, contenuto nel cromosoma 17, locus p13.3.Tale proteina si lega
con il braccio esterno della dineina, la cui mutazione determinerebbe quindi alterazioni della migrazione neuronale, quali la lissencefalia.3 A queste due proteine se ne associano altre due, omologhe del Nud E (nuclear distribution gene tipo E) dette NDEL1 (nuclear distrubution gene E- like homolog 1) e NDE1 (nuclear distribution homolog 1). La prima, il cui gene è contenuto nel cromosoma 17, interagisce con la catena pesante della dineina citoplasmatica e con la LIS1 stessa; la seconda, codificata dal
gene che occupa il locus p13.1 del cromosoma 16, si lega
invece, oltre che alla LIS1, alla catena leggera della
dineina.4 Entrambe si localizzano nel centrosoma, detto
anche microtubular organizing center, negli mbrioblasti in mitosi e, divenendo bersaglio di diverse chinasi, dalle quali
vengono fosforilate, conferiscono motilità alla dineina
(Fig. 2). Su modelli animali, la perdita completa di NDEL1
determina letalità precoce dell’embrione, mentre l’uso di
RNA interferente con la trascrizione di questa, provoca
un alterato posizionamento neuronale, simile a quello che
Fig. 2 - Il complesso LIS1/NDE1/NDEL1/dineina
138
CILIOPATIA COME IPOTESI ETIOPATOGENETICA DI “LISSENCEFALIA”: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
si ha inibendo la trascrizione di LIS1.4 I topi knock-out
per NDE1, invece, presentano microcefalia, con esiguo
numero di neuroni e strati corticali molto sottili. Da questi
ultimi dati si può ben intuire come, anche queste due proteine, abbiano un ruolo cruciale nell’organizzazione microtubulare, nella traslocazione nucleare, nella migrazione
neuronale e nello sviluppo del sistema nervoso centrale.
Materiali e metodi
Paziente di sesso femminile, età attuale 10 mesi, giunta
alla nostra osservazione all'età di 4 mesi per tetraparesi piramidale e crisi epilettiche a frequenza pluriquotidiana.
Familiarità in linea paterna per infertilità, agenesia del corpo calloso, ritardo mentale e situs inversus.
Nata alla 35a settimana da gravidanza bigemina, ottenuta
dopo FIVET (Fertilizzazione in Vitro con Embryo Transfer) per infertilità paterna da immobilità spermatica.
Al 6° mese di gestazione, riscontro ecografico di microcefalia di grado severo, per cui è stata eseguita RMN encefalo fetale che confermava tale reperto, con marcato ampliamento del sistema ventricolare e degli spazi subaracnoidei. La RMN encefalo eseguita a 20 giorni dalla nascita mostrava inoltre parziale agenesia del corpo calloso,
ipoplasia del fornice e ridotto sviluppo biemisferico cerebrale, con mancata sulcazione (vedi figg. 4 e 5).
Unico segno extracerebrale era piastrinosi.




Quadro clinico
Crisi caratterizzate da restringimento della coscienza, versione tonica laterale sinistra del capo e dello sguardo, seguita da ipertono flessorio dei 4 arti, prevalente a sinistra,
trisma, scialorrea, clonie all’arto inferiore sinistro.
All’esame neurologico:
• Ipereccitabilità: startles per minimi stimoli uditivi e tattili.
• Strabismo divergente alternante e nistagmo orizzontale
a scosse ampie.
• Ipertono muscolare ai 4 arti, con lieve prevalenza sinistra, e ipotono assiale.
• Motilità spontanea povera, caratterizzata da movimenti
“crumped” e pattern motorio non armonico, grossolanamente asincrono nei due emisoma.
Acquisito il controllo del capo.
Tra le indagini utili per un inquadramento eziopatogenetico ha eseguito cariotipo standard, visita cardiologica,
ecocardiogramma, risultati nella norma.
Gli EEG intercritici mostrano una depressione dell’attività
elettrica cerebrale con sovraimposta attività rapida, 10-40
microV. Attività di P-O lenta 80-150 microV, a massima
espressività sulle regioni fronto-temporali dei due emisferi
con prevalenza destra (Fig. 6) e in sonno, la mancata rappresentazione dei ritmi fisiologici nei due emisferi e un
pattern a tipo suppression-burst; all’interno dei burst,







Fig. 3 - Albero genealogico
139
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 4/5 - RMN postnatale
Fig. 6 - EEG in veglia
140
CILIOPATIA COME IPOTESI ETIOPATOGENETICA DI “LISSENCEFALIA”: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
Fig. 7 - EEG in sonno.
attività di P-O lenta 80-150 microV, a massima espressività
nelle regioni fronto-temporali (Fig. 7). Instaurata terapia
con vigabatrin alla posologia di 60 mg/kg/die, si è ottenuto un parziale controllo delle crisi.
Risultati
Data la familiarità in linea paterna per infertilità, situs inversus, agenesia del corpo calloso e la complessità del quadro neuroradiologico, nel sospetto di un disordine a carico
delle motilità ciliare, è stata eseguita l'indagine molecolare
mediante PCR (Polymerase Chain Reaction) di tutti gli
esoni codificanti per il gene LYS1. È stata inoltre eseguita
l’indagine molecolare per la ricerca di mutazioni del gene
DCX, anch'essa patogenetica per lissencefalia. Entrambe
le indagini sono risultate negative.
Conclusioni
Il sospetto che vi sia un’alterazione nell’organizzazione e
nella regolazione del cilio primario è supportato dal fatto
che, nonostante il gene LIS1 non presenti alterazioni nella
paziente, diversi elementi sono suggestivi in tal senso: non
sottovalutabile è la spiccata familiarità per patologie e malformazioni ascrivibili proprio a ciliopatie. Si è sottolineato
come esso sia una struttura complessa e come siano preponderanti nello sviluppo le proteine NDEL1 e NDE1.
Si discute quindi l’eventualità di proseguire l’indagine genetica alla ricerca di mutazioni a carico dei geni che le
codificano.
BIBLIOGRAFIA
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141
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Assenze tipiche e crisi focali: un continuum? Un caso di
epilessia-assenza associata a crisi parziali semplici
Typical absence seizures and focal seizures: is there
a continuum? A case of childhood absence epilepsy
associated with simple partial seizures
D. Serino1, G. Mazzotta2
1
Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile - Università degli Studi di Perugia.
Neuropsichiatria Infantile - Università degli Studi di Perugia; U.O.C. di Neuropsichiatria Infantile e dell’Età Evolutiva - ASL04 Terni.
2
Summary
Typical absences are by definition considered as prototypical generalized seizures, implying a diffuse involvement of cortical and subcortical structures and loss of
consciousness. However, recent clinical and experimental
data give credit to the possibility that typical absences
may originate from specific cortical foci, which are constant and patient-specific, and which subsequently give
way to both cortical-thalamic and coritical-cortical activations.
New emerging data on the pathogenetic mechanism
of typical absences and, generally speaking, of the socalled “variable phenotype” idiopathic forms, allow us
to consider new possible approaches towards blocking
the epileptogenic mechanism.
We introduce the case of a 7-year-old patient presenting
to our Institute with typical 3-Hz generalized spike-wave
absence epilepsy, whom subsequently developed simple
somato-sensitive and motor seizures with preserved consciousness, mioclonias and tonic-clonic generalized
seizures, successfully treated with an association of ethosuccimide and levetiracetam.
Key words: absence seizures, focal seizures, children,
ethosuccimide, levetiracetam.
Introduzione
Caso Clinico
Presentiamo il caso clinico di un paziente di 7 anni con
epilessia-assenza associata ad un tracciato EEG tipico caratterizzato da complessi punta-onda a 3Hz generalizzati,
che presenta anche crisi con semeiologia clinica di tipo
focale somato-sensitiva e motoria con coscienza preservata, mioclonie e crisi notturne di tipo tonico-cloniche
generalizzate.
Bambino di 7 anni con storia di minacce d’aborto durante
i primi 3 mesi di gravidanza, cianosi alla nascita (Apgar
7/9) e convulsioni febbrili a 18 e 30 mesi di vita.
Viene alla nostra attenzione nel 2009 per crisi a semeiologia tipo assenza. All’esame obiettivo neurologico si rilevano lieve ipotonia e goffaggine motoria.
Un primo EEG mostra la presenza di attività costituita da
142
ASSENZE TIPICHE E CRISI FOCALI: UN CONTINUUM? UN CASO DI EPILESSIA-ASSENZA ASSOCIATA A CRISI PARZIALI SEMPLICI.
complessi punta e/o polipunta-onda a 3-4 Hz, di ampio
voltaggio a proiezione diffusa, che talora assume una prevalenza emisferica.
Viene somministrato VPA (20 mg/Kg/die) ottenendo il
controllo delle crisi e del quadro elettroencefalografico
per un periodo di un anno. Il periodo di benessere viene
interrotto dalla ricomparsa delle crisi tipo assenza e da
due episodi critici caratterizzati da caduta a terra, contrazione tonica del braccio destro, versione oculare e del viso
verso destra e coscienza preservata. Gli episodi, della durata
di circa 4-10 secondi, sono preceduti dalla comparsa di
scotomi scintillanti, dolore epigastrico ascendente e parestesie del braccio destro.
Viene effettuato un EEG che però non mostra alterazioni
elettrocorticali evidenti. Si assiste inoltre ad un importante
aumento ponderale (15 kg) e ad un decadimento delle
funzioni cognitive: il bambino viene descritto come lento
e poco reattivo e viene riferito un peggioramento della
performance scolastica.
Si pianifica pertanto uno “shift” graduale a terapia con
ESM.Viene effettuata una RMN encefalo (negativa), si
aumenta lentamente l’ESM fino a 10 mg/kg/die con graduale sospensione del VPA, ottenendo il controllo di entrambi i tipi di crisi per un periodo di due mesi.
Durante questo periodo viene effettuato un nuovo EEG
nel sonno che evidenzia la comparsa di grafoelementi
ipervoltati che richiamano la punta-onda a 3 c/sec, senza
però mostrare segni di focalità. Questo periodo libero da
crisi viene interrotto dalla ricomparsa delle crisi tipo assenza (2 episodi) a cui però si associa la comparsa di crisi
tonico-cloniche generalizzate notturne che si manifestano
a circa un’ora dall’addormentamento, durano circa 30-40
secondi e sono seguite da enuresi.
Il paziente inoltre riferisce l’insorgenza di occasionali
“scosse” sia al braccio che all’occhio durante la giornata,
soprattutto al mattino, che spesso causano la caduta di oggetti dalle mani. Inoltre viene riferita l’insorgenza di un
ulteriore episodio a semeiologia parziale sovrapponibile
agli episodi precedenti e la comparsa di vomito al risveglio
(sia mattutino che pomeridiano) preceduto dalla sensazione di dolore epigastrico ascendente. Aumentando
l’ESM a 15/mg/kg il paziente rimane libero da crisi per
un periodo di un mese.
La comparsa di effetti avversi tuttavia, costringe ad una
nuova riduzione del dosaggio a 10 mg/Kg/die.
Viene eseguito un EEG nel sonno che mostra un quadro
elettroclinico sostanzialmente invariato rispetto al precedente esame. Ricompaiono le crisi a semeiologia generalizzata (assenze, mioclonie, crisi tonico-cloniche), ma non
quelle a semeiologia parziale.
Si introduce terapia add-on con LEV ad un dosaggio di
25 mg/kg/die. Il paziente è attualmente libero da crisi da
circa 3 mesi.
Discussione
Le assenze tipiche sono per definizione considerate come
crisi generalizzate prototipiche, implicando un coinvolgimento diffuso delle strutture sottocorticali e corticali e
compromissione della coscienza.
Tuttavia, recenti dati sperimentali e clinici danno credito
all’ipotesi che le assenze tipiche abbiano origine da specifici focus corticali, costanti e paziente-specifici, che danno in seguito luogo ad attivazioni sia cortico-talamiche
che cortico-corticali1, 2.
Diventano sempre più frequenti in letteratura i riferimenti
a casi di associazione fra epilessia-assenza dell’infanzia e
crisi parziali semplici, in cui si avvalora l'ipotesi di tale
possibile interazione cortico-corticale fra le strutture coinvolte3, 4.
I nuovi dati emergenti sul meccanismo patogenetico delle
assenze tipiche e più in generale delle forme idiopatiche
a cosiddetto “fenotipo variabile”, ci permette di considerare nuove possibili strategie terapeutiche che non si limitino ad un generico innalzamento della soglia convulsivante, ma che siano “sartoriali” e mirate al controllo diretto del meccanismo epilettogenico. In questo senso il
ruolo di farmaci dall’uso ormai consolidato come l’etosuccimide, può essere rivisto alla luce di una migliore
comprensione dei suoi meccanismi d’azione5.
Lo studio degli effetti di associazioni di farmaci come
l’etosuccimide ed il levetiracetam sulla cascata epilettogena
paziente-specifica di queste forme a probabile eziologia
genetica tramite studio con fRMN ed EEG, potrebbe in
futuro portare alla realizzazione di protocolli terapeutici
di intervento precoce con scopo non solo anticonvulsivante ma anche antiepilettogeno.
143
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Conclusioni
La possibilità di un continuum nell’ambito delle epilessie
idiopatiche fra crisi generalizzate e crisi parziali, potrebbe
portare ad una rivisitazione del ruolo di farmaci antiepilettici dall’uso ormai consolidato quali l’etosuccimide: una
comprensione maggiore della sua efficacia, in associazione
a farmaci antiepilettici di nuova generazione quali il levetiracetam, potrebbe in futuro portare alla formulazione di
nuove strategie terapeutiche.
BIBLIOGRAFIA
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Cortical-Area Specific Block Of Genetically Determined Absence Seizures
By Ethosuximide. Neuroscience 123:5–9, 2004.
144
Malrotazione dell’ippocampo:
presentazione di un caso di difficile inquadramento
Hippocampal malrotation (HIMAL):
presentation of an unclear case
L. Siri, A. Cohen, P. Tortori Donati, R. Gaggero
Ambulatorio di Neuropsichiatria Infantile Pediatria, Ospedale San Paolo, Savona
Summary
Hippocampal Malrotation (HIMAL) is probably a failure
of hippocampal inversion occurring during normal fetal
development and has been described on MRI in patients
with epilepsy whereas HIMAL is present also in patients
without epilepsy. We present a patient with a left hip-
Introduzione
Obiettivo del nostro lavoro è descrivere un caso di difficile
inquadramento diagnostico che presenta alla RM encefalo
una malrotazione dell’ippocampo sinistro.
La malrotazione dell’ippocampo (HIMAL) è una malformazione dovuta all’incompleta rotazione dell’ippocampo
che normalmente avviene durante lo sviluppo fetale1; in
alcuni lavori5 viene infatti denominata inversione incompleta dell’ippocampo. Il coinvolgimento più frequentemente è unilaterale e l’ippocampo interessato, pur avendo
normali dimensioni e intensità di segnale, risulta arrotondato e con strutture interne mal definite.
Il lobo temporale è di normali dimensioni anche se il corno temporale può apparire ectasico; alcuni autori descrivono come ulteriori criteri diagnostici la presenza di un
pocampal malrotation, and a cluster of unclear vision
changes.We reported his brain MRI and interictal EEG.
Key words: hippocampal malrotation, brain MRI, EEG,
temporal lobe epilepsy
angolo del solco collaterale atipico e un’anomala posizione e dimensione del fornice.
Tale quadro malformativo può essere isolato o associato
ad altre anomalie dello sviluppo cerebrale e interessa nella
maggioranza dei casi l’ippocampo sinistro.
Materiali e metodi
Descriviamo un paziente maschio di 9 anni giunto alla
nostra osservazione in merito a turbe del visus.
Il paziente è stato sottoposto a valutazione neurologica e
oculistica, a registrazioni elettroencefalografiche di veglia
e di sonno e a neuroimmagini.
Familiarità positiva per convulsioni febbrili complesse (sorella del paziente). La storia perinatale e lo sviluppo psicomotorio sono negativi.
145
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
In anamnesi patologica viene segnalato che a 5 anni il
bambino ha presentato in corso di febbre un episodio accessuale caratterizzato da disequilibrio, diplopia, disartria,
vertigini e sopore; i sintomi sono perdurati per meno di
24 ore e i genitori riferivano ai medici del PS di aver trovato un flacone di sciroppo anti-tosse (cloperastina) vuoto
e di sospettarne l’ingestione accidentale da parte del bambino. La TC encefalo effettuata in urgenza era negativa.
Il bambino giunge alla nostra osservazione all’età di 9 anni
a causa di un episodio di dispercezione visiva verificatosi
in pieno benessere mentre giocava a pallone sulla spiaggia.
Improvvisamente vedeva il pallone “sdoppiarsi” verso l’alto e di lato e “andare nella direzione opposta a quella in
cui veniva tirato”.
Tale episodio non era accompagnato da alcun altro sintomo, in particolare non veniva riferita cefalea né in concomitanza né successivamente; la durata è stata di 2 ore
circa. La settimana successiva, mentre si trovava a scuola, il
paziente cominciava a riferire di vedere come attraverso
un vetro smerigliato per circa mezz’ora.
Anche in questa occasione non vi erano sintomi associati.
Le dispercezioni visive (diplopia e visione sfuocata) si sono
ripresentate con frequenza plurimensile per circa 3 mesi.
Non è stata impostata terapia anticomiziale né antiemicranica.
L’esame neurologico e la visita oculistica comprensiva di
visus, fundus oculi e campo visivo sono risultate nella norma. Le registrazioni elettroencefalografiche seriate, eseguite in assenza del sintomo in oggetto, hanno evidenziato
sequenze prolungate di onde theta puntute a carattere reclutante in sede fronto-temporale e temporo-occipitale
sinistra con sequenze asincrone sulle analoghe regioni
controlaterali (Fig. 1).
La RM encefalo ha rilevato una malrotazione dell’ippocampo di sinistra con lieve estasia del corno temporale
omolaterale in assenza di evidenti alterazioni di segnale
(Fig. 2).
Discussione
Le difficoltà di inquadramento diagnostico in questo paziente dipendono dalla scarsa correlazione tra manifestazioni cliniche, dati elettroencefalografici e reperto neuroradiologico di HIMAL. I fenomeni di dispercezione visiva
e le anomalie elettroencefalografiche intercritiche non sono di univoca interpretazione rimanendo in discussione
la diagnosi differenziale tra crisi occipitali nell’ambito di
una epilessia focale idiopatica versus aura sine emicrania.
Anche il ruolo patogenetico dell’HIMAL è dubbio.
L’HIMAL si riscontra frequentemente nei bambini con
pregresse convulsioni febbrili prolungate con o senza sclerosi ippocampale e/o con epilessia del lobo temporale
(TLE). Sono riportati anche casi di HIMAL in membri
asintomatici di vaste famiglie con TLE2.
Pertanto l’HIMAL sembra giocare un ruolo nella genesi
della TLE3: non è tuttavia chiaro come l’HIMAL predisponga l’ippocampo al danno determinando il conseguente sviluppo di crisi temporali e/o di sclerosi ippocampale.
Tuttavia, in letteratura sono anche descritti casi in cui l’HIMAL costituisce un riscontro occasionale4-5 in pazienti
sottoposti a neuroimmagini per motivi differenti rispetto
all’epilessia (cefalea, vertigini, atassia, turbe del visus, attacchi ischemici transitori ecc).
Non vi sono dati conclusivi in letteratura. Tuttavia, l’ipotesi più probabile è la seguente: l’HIMAL isolata costituisce un’anomalia di sviluppo cerebrale che può in alcuni
casi associarsi più frequentemente ad epilessia caratterizzata da crisi temporali ma può anche occorrere in pazienti
asintomatici o con problematiche neurologiche non correlabili a tale quadro malformativo5.
Conclusioni
Il paziente presentato sembra rientrare nei casi descritti
in letteratura4 in cui l‘HIMAL costituisce un riscontro occasionale al neuroimaging non correlabile a pregressa convulsività febbrile e/o a TLE.
146
MALROTAZIONE DELL’IPPOCAMPO: PRESENTAZIONE DI UN CASO DI DIFFICILE INQUADRAMENTO
Fig. 1 - EEG di veglia: si registrano onde theta puntute di ampiezza 40-60 mV a carattere reclutante in sede fronto-temporale
e temporo-occipitale ad alterna prevalenza di lato
147
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 2 - RM encefalo: malrotazione dell’ippocampo di sinistra con lieve estasia del corno temporale omolaterale
BIBLIOGRAFIA
folding complexity in temporal lobe epilepsy.
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5 Raininko R., Bajic D. Hipocampal malrotation: no real malrotation and
not rare. Am J Neuroradiolol 31(4), 2010.
148
Difficoltà di inquadramento sindromico di una epilessia
focale non sintomatica con punte-onda occipitali
Non symptomatic focal epilepsy with occipital spikes
and waves: troubles in syndromic classification
S. Conti, M. Santucci, A. Posar, L. Alvisi, P. Tinuper
Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università di Bologna
Summary
Syndromic classification is important in patients with
epilepsy to evaluate the prognosis as soon as possible, but
unfortunately a classification may be difficult even after
a relatively long follow-up period. We describe the case
of a young boy who presents a non-symptomatic focal
epilepsy with occipital spikes and waves.
Epilepsy onset took place at 3 years of age characterized
by different seizures types. During evolution (4 years)
complex motor seizures with autonomic features persisted resistant to AED.
Clinical picture has some features currently described in
Panayiotopoulos syndrome, an idiopathic childhood focal
epilepsy, but other features (semiology frequency and
length of seizures, partial response to treatment) do not
support this hypothesis. The description of “borderline”
patients, according to typical classified epileptic syndromes,
can be useful for prognostic and treatment suggestions.
Key words: syndromic classification, Panayiotopoulos
syndrome, benign focal epilepsy, multifocal epilepsy
Introduzione
Caso clinico
Nella presa in carico di un paziente con epilessia è importante formulare un inquadramento sindromico il più
precocemente possibile, anche ai fini di un orientamento
prognostico, ma non sempre questo risulta possibile anche
dopo un certo periodo di follow-up.
Descriviamo il caso di un bambino in cui caratteristiche
cliniche, EEG e di neuroimaging orientano per una epilessia non sintomatica che rimane di difficile inquadramento diagnostico anche dopo alcuni anni di decorso.
Maschio, 7 anni e ½ all’epoca della più recente osservazione. Familiarità positiva per epilessia in età evolutiva in
linea materna. Non sofferenza pre-peri-postnatale e normale sviluppo psicomotorio.
All’età di 3 anni, nell’arco di 5-6 mesi, ha iniziato a presentare episodi parossistici di diversa semeiologia:
1) sporadiche allucinazioni visive complesse (visione di
mostri animati);
2) episodi critici caratterizzati da sensazione di “fame
d’aria”, aumento di tono prevalente agli arti superiori,
149
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
bocca serrata ed arrossamento del volto, seguito da pallore ed atteggiamento impaurito (abbraccia i famigliari
o si copre il viso), della durata di pochi secondi, in veglia e in sonno;
3) tre eventi prolungati con disturbo di coscienza, in un
caso associato a vomito ripetuto, nelle altre due occasioni associato ad afflosciamento e dubbie scosse.
Nell’evoluzione il bambino ha continuato a manifestare
solo la seconda tipologia di eventi, con frequenza variabile:
alternati a periodi prolungati (8 e 15 mesi) di assenza di
crisi in corso di terapia, ve ne sono stati altri con crisi da
plurisettimanali a pluriquotidiane. All’età di 6 anni, momento della nostra prima osservazione, il paziente presentava fino a più di 20 episodi al giorno; La terapia era VPA
e basse dosi di OXC e TPM.
A quell’epoca l’EON e lo sviluppo cognitivo erano normali e questo dato si è confermato nel corso del nostro
follow-up. L’EEG intercritico evidenziava punte-onda
lente sulle regioni posteriori di destra, reagenti all’apertura
degli occhi ed accentuate dal sonno (Fig. 1).
Sono risultati negativi gli esami per celiachia, è in corso
l’analisi molecolare per mutazione del gene SCN1A.
La RM encefalo ripetuta anche con macchinario 3 Tesla
era normale. La video-polisonnografia ha permesso di registrare numerose crisi, prevalenti in sonno, con la semeiologia sopra riportata. L’EEG mostrava un coinvolgimento della regione fronto-temporale anteriore (Fig. 2), talora
precedente a sinistra. Durante il nostro follow-up (circa
18 mesi, con ultimo controllo all’età di 7 anni e mezzo),
dopo l’inserimento di CBZ associata a VPA, la frequenza
delle crisi si è nettamente ridotta divenendo mensile, con
mesi liberi. L’EEG ha continuato a mostrare anomalie epilettiformi molto frequenti sulle regioni posteriori dei 2
emisferi, sia in sonno che in veglia, bloccate dall’apertura
degli occhi (Fig. 3).
Discussione e conclusioni
Nel caso descritto, affetto da epilessia parziale ad esordio
precoce, vi sono problematiche di inquadramento sindro-
Fig. 1 - Luglio 2009. In sonno (fase 2 NR) frequenti anomalie tipo P-PO interessanti la regione occipitale e temporale posteriore
di destra.
150
DIFFICOLTÀ DI INQUADRAMENTO SINDROMICO DI UNA EPILESSIA FOCALE NON SINTOMATICA CON PUNTE-ONDA OCCIPITALI
Fig. 2 - Luglio 2009. Crisi: ritmo rapido di PP interessanti la regione frontale temporale anteriore dei 2 emisferi seguita da attività
di basso voltaggio diffusa, poi da attività ritmica a 5-6 Hz diffusa; tachicardia. Clinica: apre gli occhi, estende gli arti (più l’arto
superiore di sinistra), bocca serrata, rossore, leggera deviazione capo e occhi a sinistra, movimenti disordinati, si copre il volto.
Fig. 3 - Aprile 2010. In veglia: ad occhi chiusi, PO di grande ampiezza interessanti la regione parieto-occipito-temporale posteriore
di destra, bloccate dalla apertura degli occhi.
151
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
mico. Non risultano elementi per una forma sintomatica,
mentre a favore di una forma idiopatica dell’infanzia sono
la familiarità per epilessia in età evolutiva, l’assenza di antecedenti personali significativi, la fascia di età all’esordio,
l’ EON normale, la normalità nello sviluppo cognitivo, la
negatività degli esami di neuroimaging.
Delle tre forme sindromiche riconosciute nell’ambito delle epilessie focali idiopatiche dell’infanzia1, l’epilessia benigna con punte centro-temporali (BECTS) e la forma
occipitale dell’infanzia ad esordio tardivo (tipo Gastaut)
hanno un quadro clinico che da tempo è stato definito e
riconosciuto.
Al contrario la sindrome di Panayiotopoulos (SP) è stata
oggetto nell’ultimo decennio di numerosi studi che hanno
dimostrato come la precedente definizione di epilessia occipitale benigna ad esordio precoce in età infantile non
cogliesse tutte le sue possibili manifestazioni.
Attualmente la SP viene descritta come un disturbo benigno con crisi focali specifico dell’infanzia, caratterizzato
da eventi critici, spesso prolungati, con sintomi autonomici
predominanti e da un EEG che mostra focolai multipli o
che possono modificarsi, spesso con una predominanza in
sede occipitale. Si tratta di bambini che presentano nei tre
quarti dei casi un esordio delle crisi tra i 3 ed i 6 anni di
vita, talora precedute da convulsioni febbrili.
Nella maggior parte dei casi si manifestano poche crisi
(da 2 a 5); un terzo dei pazienti presenta un unico evento
critico; lo sviluppo neuropsicologico di tali soggetti è adeguato all’esordio e tale permane nel tempo.
Non rilevata prevalenza di sesso. Le crisi compaiono durante il sonno nei due terzi dei casi e sono tipicamente di
lunga durata; in circa il 40% dei casi durano 30 o più minuti, costituendo uno stato epilettico autonomico, mentre
la durata media degli eventi che durano meno di mezz’ora
è di 9 minuti2, 3.
Nel corso della crisi le prime manifestazioni cliniche sono
tipicamente di natura autonomica, con coscienza e risposta verbale ancora conservate: si tratta di sensazione di malessere, nausea e vomito ma anche pallore cutaneo, ipersalivazione, cianosi, midriasi o miosi, alterazioni della motilità intestinale, del ritmo respiratorio e del ritmo cardiaco.
La perdita di coscienza può avvenire in seguito nel corso
dell’evento, quando possono far seguito deviazione degli
occhi o del capo, ipotonia generalizzata, un’emiconvulsione o una convulsione generalizzata.
Alcuni pazienti presentano manifestazioni critiche che ricordano un evento sincopale, apparendo flaccidi e non responsivi2, 4, 5.
Nell’ultimo decennio sono state inoltre riviste le caratteristiche EEG, critiche ed intercritiche, della SP. L’EEG intercritico tipicamente mostra una grande variabilità nella
possibile localizzazione delle anomalie.
Un interessamento delle regioni occipitali viene riscontrato in più dei ⅔ dei pazienti ma ogni regione può essere
coinvolta, inoltre i focolai possono spostarsi da una regione
all’altra nell’arco degli anni e anche generalizzare2, 3.
Questi dati sono stati in particolare trattati da Ohtsu et
al6, che hanno descritto 5 possibili sottogruppi di pazienti
con SP sulla base delle modificazioni evolutive dei focolai
EEG. È stato inoltre documentato come anche la scarica
critica nella SP possa aver origine da regioni cerebrali diverse, sia dalle aree anteriori che da quelle posteriori, sia
unilateralmente che bilateralmente7.
Una possibile spiegazione per tale eterogeneità di situazioni è il modello della così detta epilessia di sistema, secondo cui questi bambini presenterebbero un’ipereccitabilità transitoria età-correlata di alcune aree corticali.
In alcune occasioni tali aree potrebbero quindi raggiungere un livello epilettogenico, con attivazione prima del
sistema nervoso autonomo (manifestazioni autonomiche),
ancora instabile in età infantile e con più bassa soglia di
attivazione, e successivamente determinare anche una risposta cortico-corticale, con evidenza clinica correlata all’area coinvolta8.
Nel nostro caso, nell’ipotesi di una forma idiopatica dell’infanzia, le caratteristiche EEG intercritiche, con anomalie molto frequenti sulle regioni posteriori, e quelle
critiche, con un’origine fronto-temporale anteriore, possono orientare verso un’epilessia focale benigna tipo SP.
Altri dati che avallerebbero questo inquadramento sono
la presenza di manifestazioni autonomiche nell’ambito degli eventi critici (alterazione del ritmo respiratorio con
sensazione di “fame d’aria”, arrossamento poi pallore del
volto e tachicardia), l’esordio delle crisi a circa 3 anni di
vita ed anche i 3 eventi “maggiori” descritti a questa età,
in un caso con vomito ripetuto e successiva generalizza-
152
DIFFICOLTÀ DI INQUADRAMENTO SINDROMICO DI UNA EPILESSIA FOCALE NON SINTOMATICA CON PUNTE-ONDA OCCIPITALI
zione, negli altri 2 con caratteristiche simil-sicopali, non
più manifestatisi con tale semeiologia dopo l’inserimento
della terapia antiepilettica.
Al contrario alcuni elementi sono contro la precedente
ipotesi. Tra questi la frequenza degli eventi critici, fino a
20 e più al giorno all’epoca della nostra prima osservazione, diurni e notturni; la loro breve durata, che si attesta
sempre su pochi secondi. Ancora contro le caratteristiche
della SP è la lunga durata della epilessia attiva (più di quattro anni), con resistenza alla terapia antiepilettica, anche
se un effetto positivo significativo si è avuto con inserimento di CBZ a dosi adeguate.
In quest’ottica, considerando tali manifestazioni atipiche
in un quadro di SP, nonostante l’assenza anamnestica di
crisi indotte da iperpiressia, è stata richiesta l’analisi molecolare del gene SCN1A, la cui mutazione è già stata descritta in 3 casi di SP con andamento atipico9, 10.
Pur nell’importanza di rispettare i limiti nosografici delle
Sindromi Epilettiche riconosciute, la descrizione di casi
clinici dubbi, come il nostro, può essere utile per raggruppare quadri “ai limiti” delle sindromi note ed identificare
(e definire) l’indicazione al trattamento, prognosi e approfondimenti diagnostici motivati, come si è già verificato
per la BECTS.
BIBLIOGRAFIA
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the voltage sensor region of SCN1A is associated with Panayiotopoulos
syndrome in siblings and generalized epilepsy with febrile seizures
plus. J Child Neurol 24(4):503-508, 2009.
153
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Epilessia parziale sintomatica e patologia vascolare
acuta: descrizione di una casistica in età pediatrica
Partial symptomatic epilepsy and acute vascular
disease: a pediatric series
R.Vittorini1, *C. Davico1, F. Torta1, M. Valerio1, E. Rainò1, *B. Bassi, M. Agostini2, P. Saracco2, G. Capizzi3
3
Dipartimento di Neuropsichiatria e Psicologia, S.C.D.U. Neurologia; 1Dipartimento di Neuropsichiatria e Psicologia,
S.C.D.U. Neuropsichiatria Infantile; 2Dipartimento di Pediatria Specialistica, S.C.D.U. Pediatria I, A.S.O.
OIRM - S. Anna Torino Università degli Studi di Torino
Summary
In this retrospective study we collected data on 74 patients discharged with a diagnosis of acute vascular disease (ischemic stroke or intraparenchimal haemorrage)
or with a diagnosis of cerebral vascular malformation in
our Pediatric Hospital Regina Margherita in Turin.
Data on acute vascular injury (ischemic or haemorragic),
EEG pattern at presentation, timing of seizures’ onset,
subsequent development of epilepsy, association of epilepsy with the type of acute vascular injury and with timing
of seizures’onset were collected. Our data show how-
Introduzione
Le crisi epilettiche in età pediatrica spesso rappresentano
il sintomo di esordio di numerose patologie cerebrovascolari.
In alcuni casi, in relazione all’eziopatogenesi dell’evento
vascolare, le crisi possono essere limitate solo alla fase acuta. Esistono tuttavia diverse situazioni in cui le crisi si ripetono nel tempo e si può sviluppare, successivamente
all’evento, un quadro di epilessia.
In altri casi l’epilessia può rappresentare la sintomatologia
principale della patologia cerebrovascolare, come nel caso
seizures represent a common feature of vascular diseases
of different origins: they can be the presenting symptom
of the cerebro-vascular disease and be present in the evolution of the disease, representing a negative prognostic
factor that impacts outcome and quality of life.
Key words: epilepsy, vascular disease, stroke, Sturge Weber Syndrome, Klippel-Trenaunay Syndrome, artero-venous malformation, cavernoma, intraparenchimal haemorrage, childhood.
delle sindromi neurocutanee associate a malformazioni
vascolari cerebrali, ad esempio la sindrome di Sturge-Weber. Lo scopo del presente lavoro è stato quello di valutare
retrospetticamente la frequenza dell’epilessia e delle crisi
sintomatiche acute in una popolazione in età pediatrica
affetta da patologia cerebrovascolare di tipo ischemico,
emorragico e/o malformativo.
Materiali e metodi
Sono stati ricercati tra i ricoveri ordinari e i Day Hospital
effettuati presso l’Ospedale Infantile Regina Margherita
154
EPILESSIA PARZIALE SINTOMATICA E PATOLOGIA VASCOLARE ACUTA: DESCRIZIONE DI UNA CASISTICA IN ETÀ PEDIATRICA
di Torino nel periodo dal 2000 al 2010, i pazienti dimessi
con diagnosi di patologia cerebrovascolare o sindromi
congenite associate a patologia vascolare secondo i codici
ICD IX delle schede di dimissione ospedaliera (SDO) con
esclusione del periodo neonatale per caratteristiche eziopatogenetiche sottostanti differenti e delle trombosi venose cerebrali.
Tra questi sono stati selezionati i pazienti che avevano eseguito presso il Servizio di Neurologia almeno un esame
EEG o una prestazione ambulatoriale.
Dei casi così selezionati sono state analizzate le variabili
demografiche, i dati relativi al tipo di patologia cerebrovascolare, all’età di esordio dell’evento vascolare acuto, ai
pattern EEG in acuto (24-48 h dall’evento vascolare), all’epoca di comparsa delle crisi epilettiche (secondo la definizione ILAE 1993 in early onset, entro la prima settimana dall’evento, e late onset, dopo la prima settimana);
all'eventuale successivo sviluppo di epilessia. Sono stati selezionati 74 pazienti con età media attuale di 15 ± 12,95
anni (range: 2-33 anni) con esordio dell’evento acuto all’età media di 6,51 ± 4,86 anni (range: 2 mesi-17 anni),
39 maschi e 35 femmine (Tab. 1).
Risultati
L’analisi della casistica ha permesso di ottenere i seguenti
risultati: rispetto al tipo di evento vascolare cerebrale, si è
osservato nel 53% dei casi (39/74 pazienti) un evento
ischemico arterioso, ad eziologia eterogenea.
Il 39% (29/74) ha presentato emorragia cerebrale intraparenchimale, di questi il 52% (15/29) ha presentato una
malformazione artero-venosa (MAV), il 41% (12/29) un
cavernoma, il 7% (2/29) ha presentato una Sindrome di
Sturge Weber (SWS) (Fig. 1).
Nel restante 8% (6/74) dei casi il sintomo d’esordio della
DESCRIZIONE DELLA CASISTICA
74 soggetti
Età media attuale
15 ± 12,95 anni (range: 2-33 anni)
Età media all’esordio dell’evento acuto
6,51 ± 4,86 anni (range: 2 mesi-17 anni)
Maschi
39 (52.7%)
Femmine
35 (47.3%)
Tab. 1
Fig. 1 - Tipo di evento vascolare acuto
155
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
patologia malformativa vascolare cerebrale è stata una crisi
epilettica, non associata ad evento vascolare acuto rilevabile a livello neuroradiologico; si trattava di Sindrome di
Sturge Weber in 4 soggetti, un soggetto ha presentato
SWS associata a Sindrome di Klippel-Trenaunay (SKT) e
un soggetto SKT isolata.
Rispetto alla comparsa della sintomatologia critica, nel
39% (29/74) dei casi non si sono verificate crisi epilettiche; nel 38% (28/74) le crisi sono comparse entro la prima
settimana dall’esordio (early-onset) e nel 18% dei casi
(13/74) le crisi sono comparse dopo la prima settimana
dall’esordio (late-onset). In 4 casi (5%) non era nota la
presenza di crisi epilettiche (Fig. 2). L’EEG in acuto dopo
l’evento vascolare era disponibile nel 53.8% (21/39) dei
soggetti che hanno presentato ischemia e nel 68.9%
(20/29) di quelli con emorragia. Si è osservata una percentuale maggiore di anomalie epilettiformi (6/20) nel
sottogruppo con evento vascolare acuto di tipo emorragico rispetto al sottogruppo degli ischemici, (2/21). Nel
sottogruppo degli emorragici inoltre si è osservato un pattern EEG di rallentamento senza differenze significative
tra il focale e il diffuso (rispettivamente 4/20 e 6/20). Tra
i soggetti che hanno presentato evento ischemico, il pattern EEG più frequentemente osservato è stato un rallentamento di tipo focale (11/21) (Fig. 3, a-b). Una sindrome
epilettica cronica si è successivamente sviluppata nel 41%
(30/74) dei pazienti; in particolare, hanno presentato epilessia il 75% (6/8) dei pazienti con SWS e KT, il 66.6%
(10/15) di quelli con MAV, il 28.2% (11/39) di quelli con
ischemia arteriosa ed il 25% (3/12) di quelli con cavernoma. In 4 casi (5%) il dato non era disponibile (Figg. 4 e
5).Tra i soggetti con crisi late-onset si è osservata la comparsa di una sindrome epilettica cronica nell’84.6%
(11/13) dei pazienti mentre tra i soggetti con crisi earlyonset nel 67.8% (19/28) dei pazienti (Fig. 6).
Fig. 2 - Epoca di comparsa della sintomatologia critica
18
11
6
2



2


Fig. 3a - EEG in acuto nei soggetti con evento ischemico (n=39)
156



EPILESSIA PARZIALE SINTOMATICA E PATOLOGIA VASCOLARE ACUTA: DESCRIZIONE DI UNA CASISTICA IN ETÀ PEDIATRICA
9
4

6
6




4



Fig. 3b - EEG in acuto nei soggetti con evento emorragico (n=29)
Discussione
La casistica analizzata si presenta estremamente eterogenea
in quanto comprende eventi vascolari acuti a differente
meccanismo eziopatogenetico sottostante.
Il campione nel complesso è risultato composto da due
eventi principali: ischemia arteriosa (53%) ed emorragia
intraparenchimale (39%). In una percentuale minore dei
casi (8%) l’evento all’esordio è stata una crisi epilettica
senza riscontro di danno vascolare sottostante, quasi tutti
con SWS.
In accordo con i dati della letteratura su popolazioni in
età pediatrica con eventi vascolari acuti1 è emerso come
dato comune nella casistica analizzata nel presente studio
un’elevata frequenza di crisi sintomatiche all’esordio (56%
dei casi includendo le early-onset e le late-onset).
Diversamente dall’adulto in cui gli eventi emorragici rappresentano un importante fattore di rischio per crisi in
acuto, nel bambino il tipo di evento vascolare non sembra
costituire un fattore di rischio per l’esordio con crisi epilettiche1.
Da un punto di vista elettroencefalografico abbiamo osservato come le anomalie epilettiformi in acuto siano
maggiormente espresse nei soggetti con evento emorragico, verosimilmente in accordo con il dato di maggior
frequenza di comparsa di sindrome epilettica successiva;
tra i soggetti con ischemia è maggiormente frequente il
Fig. 4 - Sviluppo di epilessia
riscontro di rallentamento focale dell’attività elettrica corrispondente all’area ischemica. In letteratura è riportato
come un evento cerebrovascolare di tipo ischemico sia
spesso associato alla comparsa di rallentamento dei ritmi,
in diretta correlazione con la diminuzione del flusso ematico cerebrale.
Le anomalie epilettiformi tuttavia si possono presentare
sia negli eventi ischemici che in quelli emorragici, dove
l’attività irritativa diretta dei metaboliti sanguigni gioca
157
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144


28
5
2
11
6


9
10
3



Fig. 5 - Sviluppo di epilessia nelle varie categorie eziologiche


11
9
2
30
19
11





Fig. 6 - Sviluppo di epilessia tra i soggetti che hanno presentato crisi
un ruolo fondamentale nell’abbassare la soglia epilettogena2. Nella nostra popolazione si è sviluppata una sindrome
epilettica nel 41% dei soggetti con pregresso stroke, in accordo con la letteratura che riporta percentuali variabili
dall’11 al 52.6%3,4.
Tra questi, si è osservata una maggiore prevalenza tra i
soggetti con crisi late-onset, le quali anche in letteratura
vengono riportate come un fattore prognostico negativo5-7.
Analogamente a quanto osservato nella nostra casistica, in
letteratura vengono riportate percentuali elevate di epilessia nei pazienti con SWS8,9 anche senza il verificarsi di
evento vascolare acuto.
Rispetto alla patologia ischemica arteriosa, gli studi effettuati da Lee et al.7 e da Steinlin et al.11 riportano percentuali di sviluppo successivo di epilessia nel 25-30% dei casi
con stroke ischemico, analoghe a quelle della nostra casistica.
158
EPILESSIA PARZIALE SINTOMATICA E PATOLOGIA VASCOLARE ACUTA: DESCRIZIONE DI UNA CASISTICA IN ETÀ PEDIATRICA
Conclusioni
I dati presentati, pur preliminari e molto eterogenei, sottolineano l'importanza degli eventi cerebrovascolari, anche
in termini di prognosi a distanza rispetto allo sviluppo di
epilessia, in età pediatrica; tali argomenti solo negli ultimi
anni sono sempre più oggetto di studio nella letteratura
scientifica, in particolare per quanto riguarda lo stroke
ischemico. È importante sottolineare infatti come esista
una relazione tra patologia vascolare e crisi epilettiche: la
crisi può presentarsi sia all’esordio dell’evento, contribuendo alla determinazione della diagnosi, sia in fasi successive
rappresentando un fattore prognostico negativo che ne
può condizionare l’outcome e la qualità di vita.
BIBLIOGRAFIA
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159
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Encefalopatia epilettica da duplicazione 17p11.2:
due pazienti con variante della sindrome
di Potocki-Lupski o una nuova entità sindromica?
Epileptic encephalopathy with 17p11.2 duplication:
two patients with a variant of Potocki-Lupski syndrome
or a new clinical entity?
M. Asunis1, A. Nucaro2, F. Madeddu1, M. C. Serci1, C. Cianchetti1, D. Pruna1
1
Unità di Epilettologia e Clinica di NPI, AOU di Cagliari; 2 Istituto di Neurogenetica e Neurofarmacologia del CNR di Cagliari
Summary
In two patients with severe epileptic encephalopathy the
array-CGH showed a microduplication 17p11.2 featuring the Potocki-Lupski syndrome in which epilepsy is
not a key feature.
The duplication contains three genes ALDH3A1,
SLC47A2 and ULK2 that could contribute to the
epileptic phenotype.
Key words: Potocki-Lupski syndrome, 17p11.2 duplication, epileptic encephalopathy.
Introduzione
Materiali e metodi
Molte encefalopatie epilettiche ad esordio nei primi anni
di vita rimangono ancora senza una chiara eziologia nonostante i progressi nella genetica molecolare.
Con l’espandersi della tecnica di array-CGH sono state
evidenziate nuove correlazioni fenotipo-genotipo e nuove
entità sindromiche. L’esame di array-CGH ci ha permesso
di evidenziare, in due pazienti maschi (non imparentati)
con encefalopatia epilettica e grave ritardo mentale, una
microduplicazione 17p11.2 (Fig. 1)
Paz.1 - Maschio, attualmente 15 anni. Dalla nascita è presente una grave ipotonia con difficoltà ad alimentarsi, ritardo di accrescimento e note dismorfiche. Si evidenzia
successivamente un gravissimo ritardo mentale associato
ad un disturbo dello spettro autistico.
Negative estese indagini genetiche e metaboliche.
All’età di 9 anni esordio di una epilessia rapidamente farmacoresistente con crisi pluriquotidiane a tipo spasmo,
prevalenti al risveglio, spesso in grappoli e crisi toniche in
sonno (pattern EEG lennox-like), associate ad un deterioramento comportamentale. (Fig. 2)
Paz. 2 - Maschio, attualmente 5 anni. Dalla nascita è presente una grave ipotonia con difficoltà ad alimentarsi e ri-
160
ENCEFALOPATIA EPILETTICA DA DUPLICAZIONE 17P11.2: DUE PAZIENTI CON VARIANTE DELLA SINDROME DI POTOCKI-LUPSKI O UNA NUOVA ENTITÀ SINDROMICA?
Fig. 1 - Array-CGH dei due pazienti
Fig. 2 - EEG del paziente 1
161
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
tardo di accrescimento e note dismorfiche.
Negative estese indagini genetiche e metaboliche.
All’età di 2 anni e mezzo comparsa di grappoli di spasmi
in flessione solo parzialmente controllati dalla terapia farmacologica; persistenza di sporadici spasmi quotidiani e
crisi toniche in sonno (pattern EEG lennox-like). Si evidenzia successivamente un gravissimo ritardo mentale associato ad un disturbo dello spettro autistico. (Fig. 3)
Risultati e conclusioni
I nostri due pazienti condividono lo stesso fenotipo epilettico, caratterizzato da una severa encefalopatia epilettica
ad esordio infantile con crisi polimorfe.
L’esame di array-CGH ha permesso di evidenziare una microduplicazione 17p11.2 (BAC 134 Kb). Per escludere un
polimorfismo sono stati studiati con la stessa tecnica anche
i genitori con risultato negativo.
Nella parte duplicata vi sono inclusi 3 geni: ALDH3A1(aldeide dehydrogenase dimeric NADP preferring), implicato
nella detossificazione dell’acetaldeide alcol derivata1, duplicato al 20%; SLC47A2 (multidrug and toxin extrusion protein 2), scambiatore ionico presente nei tubuli renali che
estrude i farmaci determinandone l'eliminazione2, duplicato al 98%; ULK2( serin/threonine-protein kinase), implicato nell'allungamento assonale3, è duplicato al 20%.
La mutazione nei nostri pazienti è compresa nel sito cromosomico di 4 Mb che, se deleto, determina la sindrome
di Smith-Magenis e se duplicato determina la sindrome di
Potocki Lupski4,5. La sindrome di Potocki-Lupski (PLS) è
una condizione recentemente riconosciuta ed associata a
duplicazione 17p11.2 ed ha come caratteristiche cliniche
principali una ipotonia presente dalla nascita con ritardo
di accrescimento, ritardo mentale, autismo ed anomalie cardiovascolari4.
Fig. 3 - EEG del paziente 2
162
ENCEFALOPATIA EPILETTICA DA DUPLICAZIONE 17P11.2: DUE PAZIENTI CON VARIANTE DELLA SINDROME DI POTOCKI-LUPSKI O UNA NUOVA ENTITÀ SINDROMICA?
Nella Smith-Magenis l’epilessia, se pure presente in alcuni
pz, non ne è una caratteristica principale.
Nella Potocki-Lupski l’epilessia è un reperto occasionale e
non viene menzionata tra i criteri della sindrome 4,6.
La presenza nei nostri due pazienti di una severa encefalopatia epilettica, che ha determinato inoltre un grave peg-
gioramento del quadro neurocomportamentale, supporta
l’ipotesi che si tratti di una differente entità sindromica; ulteriori studi sono necessari per chiarire l’eventuale ruolo
nelle encefalopatie epilettiche dei tre geni coinvolti nella
duplicazione.
BIBLIOGRAFIA
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regulators of aldehyde dehydrogenase isoenzymes.
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Potocki-Lupski Syndrome (dup(17)(p11.2p11.2)) and Delineation
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Syndrome Mouse Models. PLoS Biology 8: e1000543, 2010
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Recurrent Potocki-Lupski Syndrome-Associated Duplications and the
Distribution of Rearrangement Types and Mechanisms in PTLS.
Am J Hum Genet. 86:462–470, 2010.
163
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Sindrome da delezione del 22q13.3:
un caso associato ad epilessia farmacoresistente
22q13.3 deletion syndrome: a case with severe
phenotype and drug-resistant epilepsy
S. Cappanera, C. Passamonti, E. Cesaroni, N. Zamponi
SOD Neuropsichiatria Infantile, Centro Regionale Contro L’Epilessia Infantile, Azienda Ospedaliero
Universitaria Ospedali Riuniti, Ancona
Summary
The 22q13.3 deletion syndrome is a chromosomal disease characterized by neonatal hypotonia, global developmental delay, absent to seriously delayed speech, and
normal to accelerated growth. Many patients show other
features like specific facial dysmorphism. Behaviour is
autistic-like with important impairment of social interaction and communication and frequent characteristic
conduct including mouthing or chewing. We describe a
11- years-old girl with clinical features and cytogenetic
diagnosis of chromosome 22q13.3 deletion syndrome.
Razionale e obiettivi
La sindrome da delezione 22q13.3 è una cromosomopatia
caratterizzata da ipotonia neonatale, ritardo globale dello
sviluppo, linguaggio assente o gravemente ritardato, crescita normale o accelerata.
Molti pazienti mostrano dismorfismi facciali o altre caratteristiche cliniche specifiche come mani grandi e unghie
dei piedi displasiche. Il comportamento è simil-autistico
con possibile diminuzione della percezione del dolore,
frequente masticazione e movimenti della bocca1-3.
The patient had a prior history of electrical status epilepticus during sleep that may have contributed to cognitive
impairment.
Finally we would like to stress that, contrary to the data
in the literature, reporting an incidence of epilepsy in
only 25% of cases, our patient has at present drug-resistant epilepsy.
Key words: 22q13 deletion syndrome, autism, speech and
language delay, epilepsy.
L’epilessia è descritta solo nel 25% dei pazienti e, nella
maggior parte dei casi, è di agevole gestione3-4.
La diagnosi citogenetica si basa sull’evidenza di una delezione terminale o interstiziale del braccio lungo del cromosoma 22. Il presente lavoro descrive un caso di sindrome da delezione 22q13.3 con espressione fenotipica epilettica estremamente severa. Verrà discusso un possibile
ruolo dell’epilessia nel deterioramento comportamentale
e del linguaggio della paziente.
164
SINDROME DA DELEZIONE DEL 22Q13.3: UN CASO ASSOCIATO AD EPILESSIA FARMACORESISTENTE
Materiali e metodi
La paziente (età attuale: 11 anni) è nata a termine da gravidanza normodecorsa e parto con T.C. (P.N.: 2750 g. APGAR: 7-9). Dalle prime ore di vita si evidenziava un quadro di importante ipotonia per cui venivano eseguite indagini di approfondimento diagnostico (Cariotipo, genetica per S. di Angelman/Prader Willi/Williams, malattie
neurometaboliche, EMG/ENG, ABR, RMN encefalo e
midollo) tutte risultate nella norma. Col tempo si rendeva
manifesto un quadro di grave ritardo mentale con tratti
autistici. L’esame obiettivo evidenziava la presenza di dimorfismi come orecchie grandi e prominenti, ciglia lunghe, un piccolo angioma nelle regioni frontale e lombosacrale, piedi cavi.
All’età di 4 anni si verifica il primo episodio critico, in
iperpiressia, seguito da altre crisi febbrili pluriannuali, fino
all'età di 7 anni. L’EEG evidenziava la presenza di anomalie
focali nelle regioni temporali bilaterali, sub continue in
sonno, per cui veniva posta diagnosi di S. di Landau Kleffner e iniziato trattamento con acido valproico, successivamente sostituito con topiramato. Dai 4 a 7 anni di età
la paziente presentava un ulteriore deterioramento del linguaggio con una evoluzione graduale verso un’afasia
completa e comparsa di importante ipercinesia, deficit di
attenzione e iperattività.
A 8 anni veniva sospesa la terapia antiepilettica.
A 11 anni la paziente iniziava nuovamente a presentare
episodi critici plurigiornalieri caratterizzati da: arresto psicomotorio, deviazione dello sguardo a destra, automatismi
orali, polipnea, motivo per cui veniva di nuovo iniziato
trattamento farmacologico (CLB, LEV,VPA) senza alcun
miglioramento clinico.
L’EEG al momento attuale è caratterizzato da anomalie
bifrontocentrali, nettamente incrementate nella fase di
sonno. Lo studio array-CGH ha rivelato la presenza di
una delezione terminale nel cromosoma 22q.13.33.
Discussione e conclusioni
In linea con quanto riportato in letteratura, la diagnosi è
avvenuta con importante ritardo, alla luce della non-specificità del quadro clinico.
Il quadro elettroencefalografico emerso ad un certo punto
della storia clinica della paziente, avente le caratteristiche
tipiche della sindrome di Landau-Kleffner, può aver contribuito al deterioramento del linguaggio della paziente.
Infine, contrariamente ai dati presenti in letteratura, che
riportano un’incidenza di epilessia non particolarmente
severa solo nel 25% dei pazienti, la nostra bambina presenta al momento attuale un’epilessia farmacoresistente.
BIBLIOGRAFIA
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165
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Soglia epilettogena e leptina nei ratti Wistar
in dieta chetogena
Seizure threshold and leptin in Wistar rats
in the ketogenic diet
A. D’Aniello1, D. Fortunato1, T. Messana1, C.D. Rippa1, A. Pascotto1, G. Coppola2
1
Clinica di Neuropsichiatria Infantile, Seconda Università degli Studi di Napoli, Napoli
Neuropsichiatria Infantile, Università degli Studi di Salerno, Salerno
2
Summary
Several studies have shown the ketogenic diet to increase
seizure threshold and, more recently, the anticonvulsant
role of leptin has been reported in acute experimental
models in rodents. Our study aims to compare leptin
serum levels in rats on ketogenic diet versus free diet, and
before and after PTZ- or kainic acid-induced seizures.
Twenty-five, 4-week-old male wistar rats, were divided
into three groups and fed for 4 weeks.
The first group (KDN) was fed the ketogenic diet ad libitum, the second group (KDR) was given a calorie-restricted ketogenic diet, and the third one (FD) was on a
Introduzione
Numerosi studi hanno dimostrato che la dieta chetogena
eleva la soglia convulsivante1-5 ed innalza i livelli sierici di
leptina6. Più recentemente, altri autori hanno evidenziato
l’azione neuro-protettiva7 ed anticonvulsivante di questo
ormone in modelli sperimentali di crisi in acuto, sia generalizzate che focali, indotte dalla somministrazione di
agenti convulsivanti8-10.
La leptina è una proteina di 16 Kd, codificata dal gene ob,
e sintetizzata primariamente nel tessuto adiposo11 ed in
minor misura in altri tessuti come la placenta ed il feto12,
il muscolo scheletrico13, il cuore14 e lo stomaco15.
free diet. All animals were video-recorded to check the
latency and duration of individual seizure types. The ketogenic diet resulted in a reduced weight gain and a significant increase in serum leptin. PTZ-induced seizures at
doses of 70 and 80 mg/kg led to a “consumption” of
serum leptin. The significance of this “consumption” in
presently unknown. Nonetheless, a potential anticonvulsant role of leptin cannot be ruled out.
Key words: epilepsy, ketogenic diet, leptin, seizure
threshold, Wistar rats.
Ci sono, anche, evidenze di una sintesi intracerebrale16.
Interviene, principalmente, nella regolazione omeostatica
del peso corporeo attraverso l’inibizione dell’appetito e
potrebbe avere un ruolo importante nell’obesità11; 17.
Si tratta di un ormone capace di attraversare la barriera
ematoencefalica mediante specifici meccanismi di trasporto18. A livello cerebrale la sua azione si esplica, molto probabilmente, a livello ipotalamico attraverso l’inibizione del
nucleo arcuato7. In aggiunta al suo ruolo sull’omeostasi
del peso corporeo, la leptina ha significativi effetti anche
sulla riproduzione, sulla termogenesi, sulla plasticità sinaptica19 e, più recentemente, si sono scoperti i suoi effetti
166
SOGLIA EPILETTOGENA E LEPTINA NEI RATTI WISTAR IN DIETA CHETOGENA
neuro-protettivi in differenti regioni cerebrali colpite da
processi degenerativi20-21.
Il nostro studio si propone di valutare:
1) come variano i livelli sierici di leptina in ratti alimentati
con dieta chetogena (KD) rispetto ai ratti in dieta libera
(FD);
2) se vi sono variazioni dei livelli ematici di questo ormone, prima e dopo le crisi, in modelli sperimentali di
epilessia generalizzata indotta dalla somministrazione
di agenti convulsivanti quali il Pentilentetrazolo (PTZ)
e l’ Acido Kainico (KA).
adottata per il KA (Sigma Chemical Co.) somministrato
alle dosi di 8 - 10 e 12 mg/Kg. Un uguale volume di soluzione fisiologica è stato somministrato nel gruppo di controllo che non riceveva il chemo-convulsivante. Tutti gli
animali, dopo la somministrazione degli agenti convulsivanti
o della soluzione fisiologica, sono stati video-registrati per
30 minuti al fine di verificare la latenza e la durata dei singoli stadi critici (22-23). Gli esperimenti sono stati condotti
dalle ore 13.00 alle ore 17.00 al fine di minimizzare i possibili effetti della variazione del ritmo circadiano. I dati sono
stati elaborati mediante il Wilcoxon Rank Sum Test e il tTest. È stata considerata significativa una p=<0.05
Materiali e metodi
Venticinque ratti maschi del ceppo Wistar, di 4 settimane
di vita, sono stati posti in gabbie di policarbonato ad una
temperatura di 25°C e con un alternanza del ciclo lucebuio di 12 ore come stabilito dal protocollo di sperimentazione, precedentemente approvato dal Comitato Etico
locale. Dopo 72 ore dal loro arrivo, gli animali sono stati
randomizzati in tre gruppi e alimentati per altre 4 settimane. Il primo gruppo (KDN), costituito da 5 ratti, è stato
alimentato con dieta chetogena ad libitum, il secondo
(KDR) di altri 5 ratti con dieta chetogena in restrizione
calorica (90% del fabbisogno giornaliero secondo i criteri
della dieta classica), ed il terzo gruppo (FD), costituito da
15 animali, con una normale dieta per roditori ad libitum.
A tutti veniva fornita acqua senza restrizione.
Gli animali sono stati sottoposti a prelievi seriati per il dosaggio della leptina sierica: 72 ore dopo il loro arrivo, ossia
prima dell’inizio delle rispettive diete (T0); dopo 4 settimane di alimentazione, ossia 24 ore prima della somministrazione del chemo-convulsivante (T1) ed immediatamente dopo il sacrificio (T2).
La leptina è stata dosata su sangue prelevato dalla vena caudale e, contemporaneamente, è stata valutata sia la glicemia
che la chetonemia. I campioni sono stati dosati tramite l’utilizzo dello statsite meter. Dopo 4 settimane di alimentazione, i ratti sono stati testati mediante inoculazione sottocute
di PTZ, KA o soluzione fisiologica.
Il PTZ (Sigma Chemical Co.) è stato sciolto in una soluzione salina batteriostatica (Abbott) alla concentrazione di
10 mg/ml e iniettato sottocute nel collo a differenti dosaggi: 30 - 50 - 70 e 80 mg/Kg. Identica procedura è stata
Risultati
Dopo 4 settimane di alimentazione tutti gli animali hanno
avuto incremento ponderale (Fig. 1). Al T0 il peso medio
dei ratti era 107gr mentre al T1 era di 116gr per i ratti del
gruppo KDR, di 148gr per quelli del gruppo KDN e di
248gr per i ratti del gruppo FD. Pertanto, i ratti in KD, sia
in restrizione calorica che ad libitum, hanno mostrato un
incremento ponderale inferiore rispetto a quelli alimentati
con dieta libera.
Inoltre, in tutti gli animali, dopo le 4 settimane di dieta si
è riscontrato un incremento “relativo” dei livelli ematici
di leptina (Fig. 2). Nello specifico, al T0 la media dei livelli
sierici di leptina era di 2.3ng/ml mentre al T1 era di 4.4,
6.7 e 8.6ng/ml rispettivamente nei ratti del gruppo KRD,
KDN e FD. Pertanto, l’incremento maggiore si è avuto
nei ratti del gruppo FD. In questi animali, però, a differenza dei ratti in KD, il peso corporeo era fortemente aumentato rispetto al peso iniziale (Fig. 1) ed essendo la leptina una proteina sintetizzata primariamente nel tessuto
adiposo, ci è sembrato opportuno valutare l’incremento
“assoluto” della leptina sierica, espresso come il rapporto
tra la media dei livelli sierici di leptina e la media dei pesi
corporei dei ratti al T0 e T1. I risultati (Fig. 3) evidenziano
che i livelli sierici di leptina significativamente più elevati
sono stati riscontrati nei ratti in KD ed in particolare nel
gruppo KDN (p<0.01). La seconda parte del nostro esperimento si proponeva di valutare come variano i livelli
sierici di leptina prima e dopo la crisi, in modelli sperimentali di crisi generalizzate in acuto, indotte dalla somministrazione di PTZ e KA, paragonando i dati ottenuti
167
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
con un gruppo di controllo a cui veniva somministrata
una uguale quantità di soluzione fisiologica. Tutti i ratti
appartenevano al gruppo FD. In questo modo abbiamo
potuto escludere che i risultati ottenuti dipendessero dal
tipo di dieta, dall’agente convulsivante usato o dal sacrificio. I risultati illustrati nella Figura 4 mostrano che, nei
ratti testati con PTZ alle dosi di 70 e 80 mg/Kg, dopo 30
minuti dalla somministrazione del pro-convulsivante (T2),
si ha una significativa riduzione dei livelli sierici della leptina passando dagli 11.2 ng/ml (al T1) a 9.2 ng/ml al T2
(p<0.01). Tutti i ratti testati, nei 30 minuti di video-osservazione, hanno avuto crisi clinicamente evidenti. Al
contrario, nessuna variazione significativa dei livelli sierici
della leptina è stata riscontrata sia nei ratti trattati con PTZ
alle dosi di 30 e 50 mg/Kg, che in quelli testati con Acido
Kainico alle dosi di 8-10-12 mg/Kg o soluzione fisiologica ((in questi ultimi il valore medio dei livelli ematici
della leptina si è ridotto da 6.6 a 6.4 ng/ml, dato statisticamente non significativo). Questi animali, nei 30 minuti
di video-osservazione, non hanno mostrato crisi clinicap<0,001
Media dei pesi corporei (g)
300
200
p<0,001
p<0,001
100
Peso T0
KDR
KDN
Peso T1
FD
0
Fig. 1 - Media dei pesi corporei (g) a T0 e T1 in ratti Wistar di 4 settimane di vita
Media livelli sierici di Leptina (ng/ml)
10
p<0,01
p<0,01
8
6
p<0,05
4
2
Leptina T0
KDR
0
Fig. 2 - Media dei livelli sierici di Leptina a T0 e T1 in ratti Wistar di 4 settimane di vita
168
KDN
Leptina T1
FD
SOGLIA EPILETTOGENA E LEPTINA NEI RATTI WISTAR IN DIETA CHETOGENA
mente evidenti. In conclusione, solo nei ratti trattati con
PTZ, alle dosi di 70 e 80 mg/Kg, si ha una riduzione dei
livelli sierici di leptina tra prima (T1) e dopo (T2) la crisi.
Discussione e conclusioni
Nel nostro esperimento, i ratti in dieta chetogena hanno
mostrato un ridotto accrescimento ponderale rispetto ai
ratti a dieta libera (Fig. 1). Inoltre, dopo 4 settimane di alimentazione, i livelli sierici di leptina sono risultati maggiormente elevati nei ratti a dieta libera (Fig. 2).
In questi animali, però, il peso corporeo era fortemente
aumentato rispetto al peso iniziale, e ciò non si era verificato nei ratti in KD, ed essendo la leptina una proteina
sintetizzata primariamente nel tessuto adiposo, ci è sembrato opportuno valutare l’incremento “assoluto” della
leptina sierica, espresso come il rapporto tra la media dei
livelli sierici di leptina e la media dei pesi corporei dei
ratti al T0 e T1. I risultati mostrano che i livelli sierici di
leptina significativamente più elevati sono stati riscontrati
nei ratti in KD ed in particolare nel gruppo KDN (Fig. 3).
0,06
Media livelli sierici di Leptina/
media peso (nmol/g)
p<0,01
0,05
p<0,05
0,04
p<NS
0,03
0,02
0,01
Leptina/
peso T0
KDR
KDN
Leptina/
peso T1
FD
0
Media livelli sierici di Leptina (ng/ml)
Fig. 3 - Media dei livelli sierici di Leptina/Media Peso a T0 e T1 in ratti Wistar di 4 settimane di vita
16
T1
T2
12
p<0,01
p<NS
8
4
0
30-50 PTZ
70-80 PTZ
8-10-12 KA
Fisiologica
Fig. 4 - Media dei livelli sierici di Leptina a T1 e T2 in ratti Wistar di 8 settimane di vita, dopo 30’ dalla somministrazione di PTZ-KA e fisiologica
169
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Tale dato, conferma che, nei ratti, la dieta chetogena eleva
i livelli sierici di leptina6. Infine, nel modello di epilessia
generalizzata in acuto, indotta dalla somministrazione sottocutanea di PTZ, alle dosi di 70-80 mg/Kg, tutti gli animali, nei 30 minuti di video-osservazione, hanno avuto
crisi clinicamente evidenti con una riduzione significativa
dei livelli sierici di leptina dopo 30 minuti dalla somministrazione dell’agente pro-convulsivante (Fig. 4).
Al contrario, nessuna variazione significativa dei livelli sierici di leptina è stata riscontrata al T2, sia nei ratti trattati
con PTZ (30 - 50 mg/Kg), che in quelli testati con KA
(8-10-12 mg/Kg) o soluzione fisiologica (Fig. 4).
Questi animali non hanno mostrato crisi clinicamente evidenti nei 30 minuti di video-osservazione. Pertanto, abbiamo ipotizzato che la crisi ha determinato un “consu-
mo” di leptina. Il significato di questo “consumo” ancora
non è noto, ma possiamo escludere che sia legato al sacrificio (di fatto tale riduzione non è stata riscontrata in tutti
gli animali) o all’uso di un agente convulsivante usato (poiché la riduzione dei livelli sierici di leptina non si è avuta
nel gruppo trattato con KA). Possiamo supporre che, nei
modelli di crisi generalizzate in acuto, la leptina potrebbe
svolgere un’azione anticonvulsivante “opponendosi” alla
crisi e ciò potrebbe provocarne il “consumo” durante
l’evento critico. Tenuto conto che la dieta chetogena rappresenta una possibile opzione terapeutica nella terapia delle epilessie farmaco-resistenti1-5 e che essa eleva i livelli di
leptina sierica6, presumibilmente, la leptina potrebbe rappresentare un altro possibile meccanismo attraverso cui la
dieta chetogena esplica la sua azione anticonvulsivante.
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170
“Tripla corteccia” e agenesia del corpo calloso
associate a delezione del cromosoma Xq22.3
“Triple cortex” and corpus callosum agenesis
associated with a deletion on chromosome Xq22.3
J. Galli1, L. Pinelli2, P. Accorsi1, P. Finelli3, A. Tiberti1, L. Tassi4, L. Giordano1
1
UONPIA, Spedali Civili, Brescia; 2Neuroradiologia, Spedali Civili, Brescia; 3IRCCS-Istituto Auxologico Italiano Cusano Milanino (MI);
Centro Chirurgia dell’Epilessia “C. Munari”, Ospedale Niguarda, Milano
4
Summary
We describe a 26-year-old girl with intractable focal
epilepsy, spastic tetraparesis, severe mental retardation, agenesis of the corpus callosum and two subcortical bands of
heterotopic neurons (triple cortex?).
The array-CGH analysis showed a deleted chromosomal
segment on Xq22.3 that contains the PAK3 gene, which
is involved in synapse formation and related to cognitive
deficit,3 and part of DCX gene that causes X-linked
lissencephaly or subcortical band heterotopia1,2.
Introduzione
I geni DCX (Cr X q22.3-q23) e LIS1 (Cr 17p13.3) codificano due proteine, rispettivamente doublecortin e
LIS1, che interagisco con la migrazione neuronale durante
lo sviluppo cerebrale1. Quando la quantità di queste proteine è deficitaria, i neuroni arrestano prematuramente la
loro migrazione in una posizione eterotopica, all’interno
di uno spetto di malformazioni corticali che variano dalla
lissencefalia (LIS) alla eterotopia a bande subcorticali
(SBH). Anomalie di DCX sono state segnalate nel 90%
delle femmine e nel 30% dei maschi con SBH e approssimativamente nel 38% dei maschi e molto raramente nelle femmine con LIS 2. L’epilessia è presente in circa il 90%
delle SBH2. L’esordio si colloca nella prima decade di vita,
Our study appears to be the first work in literature that
describes this type of brain malformation.
The extreme complexity of phenotype (clinical pictures
and neuroimaging) in our patient could be explained by
the synergic effect and combined loss of two genes.
Key words: subcortical band heterotopia, PAK3 gene,
DCX gene
le crisi possono essere generalizzate o parziali, farmacoresistenti o ben controllate dalla terapia. La diagnosi di SBH
è neuroradiologica: banda di sostanza grigia sottocorticale
con uno di sostanza bianca interposto2.
In letteratura sono stati segnalati esclusivamente casi con
un unico strato sottocorticale di neuroni eterotopici.
Caso clinico
Ragazza di 26 anni con epilessia farmacoresistente, tetraparesi spastica, ritardo del linguaggio e ritardo mentale.
Anamnesi familiare e fisiologica nella norma. A 33 mesi
comparsa di crisi parziali (clonie emilato sx, paresi postcritica), pluriquotidiane. Negli anni somministrati numerosi farmaci antiepilettici.
171
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Attualmente presenta crisi in sonno (apertura occhi, movimenti arto inferiore sx e ipomobilità emilato dx, a volte
con componente tonica arti superiori) e in veglia (deviazione capo e tronco a sx, ipomobilità emilato dx). La frequenza critica si è nettamente ridotta dopo l’impianto di
stimolatore vagale.
EEG: assenza di attività fisiologica con punte lente e punte-onde asincrone nelle aree fronto-centro-temporali di
sx e temporali dx in veglia; fusi bilaterali e sincroni con
punte e punte-onda indipendenti in sonno.
Esami ematochimici e metabolici: nella norma.
Studio genetico molecolare: cariotipo, telomeri e ricerca di mutazioni di DCX e LIS1 nella norma.
CGH-array: delezione del segmento q22.3 del Cr X con
conseguente intera perdita del gene PAK3 e interruzione del
gene DCX.Tale delezione è stata esclusa nella madre e nel
fratello.
Neuroimaging: RMN encefalo con agenesia del corpo
calloso e “tripla corteccia”, malformazione corticale mai segnalata in letteratura (Fig.1).
potrebbe essere giustificato dall’effetto sinergico derivato
dalla combinazione di ben due deficit proteici, entrambi
coinvolti nello sviluppo cerebrale: PAK3 implicata nella
genesi del network di connessioni cerebrali e DCK nel
processo di migrazione neuronale.
Discussione e conclusioni
Il gene PAK3 codifica per una proteina coinvolta nella
plasticità sinaptica e sue mutazioni sono associate a ritardo
mentale x-linked non sindromico3. L’estrema severità del
quadro clinico e neuroradiologico della nostra paziente
Fig. 1 - RM encefalo: due strati di eterotopia subcorticale “tripla
corteccia”
BIBLIOGRAFIA
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172
Epilessia generalizzata idiopatica con stati di
male mioclonici palpebrali e duplicazione 7q31
coinvolgente KCND2
Idiopathic generalized epilepsy with eyelid myoclonic
status and 7q31 duplication involving KCND2 gene
L. Santulli1, A. Coppola1, M. Pezzella2, R. Paravidino2,3, L. Del Gaudio1,
C. Ciampa1, S. Striano1, F. Zara2, P. Striano2
1
Centro Epilessia, Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università Federico II, Napoli; 2Unità di Malattie Muscolari e Neurodegenerative,
Università di Genova, Istituto “G. Gaslini”, Genova; 3Laboratorio di Citogenetica, Ospedali Galliera, Genova
Summary
We describe a 15-year-old female patient with epilepsy
characterized by eyelid myoclonias and frequent myoclonic status and susceptibility to sinus tachycardia.
Her mother also presented two generalized tonic-clonic
seizures in adult age.
Microarray comparative genomic hybridization (a-CGH)
restricted for ion channels showed a 7q31 duplication,
Introduzione
Le più comuni sindromi epilettiche, come le epilessie generalizzate idiopatiche, riconoscono una base genetica
complessa, nel cui ambito vari loci genetici di suscettibilità
vengono via via identificati. Per alcune sindromi epilettiche, peraltro con espressione fenotipica estremamente variabile, sono stati ad oggi identificati alcuni geni malattia,
quasi esclusivamente codificanti per canali ionici1.
Ad esempio mutazioni nei geni che codificano alcuni canali del K+ voltaggio-dipendenti (KCNQ2 e KCNQ3)
sono responsabili delle crisi neonatali benigne. D’altra parte mutazioni in canali del K+ (KCNQ1, KCNH2) sono
notoriamente associate a sindrome del QT lungo ed aritmogenesi, in quadri fenotipici in cui frequente è la co-
involving KCND2, in both the proband and her mother.
KCND2 encodes a voltage-gated potassium channel subunit, which is expressed both in myocardiocytes and in
neurons.
Key words: epilepsy, ion channels, myoclonic status, sinus
tachycardia
morbidità con epilessia2. Descriviamo il caso clinico di
una paziente affetta da epilessia generalizzata idiopatica,
con frequenti stati di male mioclonico, in cui è stata dimostrata con metodica array-CGH custom la presenza di
una duplicazione 7q31, coinvolgente il canale ionico
KCND2, espresso a livello cardiaco ed encefalico.
Caso clinico
M., 15 anni, è una paziente di sesso femminile, ultima di
quattro germani sani, nata prematura, con una storia di
distress respiratorio alla nascita. In anamnesi patologica remota da segnalare una meningite a liquor limpido a pochi
mesi, guarita senza reliquati. Lo sviluppo psicomotorio è
stato nella norma.
173
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 1 - EEG critico: PO ritmiche generalizzate a frequenza appena superiore a 3 c/sec, concomitanti a ritmiche mioclonie del capo,
con possibile minima alterazione del contatto.
L’anamnesi familiare è muta fatta eccezione per la madre,
che proprio durante il parto di M. ha presentato una crisi
convulsiva, consi-derata inizialmente sintomatica. M. ha
presentato un esordio della sintomatologia clinica a 5 anni
con mioclonie palpebrali. A 10 anni, primo stato di male
mioclonico palpebrale. All’epoca la paziente presentava un
tratto EEG caratterizzato da complessi PPO genera-lizzati
a 3-4 c/sec spontanei e raramente in corso di SLI. La paziente era in trattamento con TPM e VPA. Da allora, è
stata trattata con vari FAE (TPM,VPA, LEV, LTG), ottenen-do solo un parziale beneficio associando il VPA e la
LTG.Vengono registrati numerosi episodi caratterizzati da
mioclonie palpebrali o mioclonie ritmiche del capo, con
possibile minima alterazione del contatto associati a PO
o PPO ritmiche a frequenza appena superiore a 3 c/sec
(Fig. 1). Si ripetono inoltre alcuni episodi di stati di male
mioclonico, in un’occasione caratterizzato da mioclonie
palpebrali e tachicardia. Il quadro clinico si è accompagnato anche a peggioramento delle performances scolastiche. È stato effettuato anche uno studio cardiologico
con un ecocardiogramma risultato nella norma, un Hol-
ter-ECG che ha evidenziato un’instabilità del tratto R-R
e una frequenza cardiaca (FC) media 90 bpm ed una prova
da sforzo che ha evidenziato un rapido incremento cronotropo a sforzi submassimali, con lento recupero successivo della FC e della pressione arteriosa basali. Nel 2009
la madre ha presentato una nuova crisi generalizzata non
provocata ed episodi di tachicardia sinusale.
Genetica
Lo studio genetico, effettuato mediante array-CGH custom per i canali ionici, ha evidenziato sia nella paziente
che nella madre una duplicazione 7q31, coinvolgente il
gene KCND2 (Fig. 2). Quest’ultimo codifica per una subunità di una sottofamiglia di canali del potassio voltaggio dipendenti, K4.2, espressi nei cardiomiociti e a livello somadendritico dei neuroni.
A livello cardiaco contribuisce alla fase di ripolarizzazione
precoce miocardica2; a livello neuronale è espressa soprattutto a livello del soma e dei dendriti delle cellule piramidali dell’ippocampo, dove generando correnti di tipo
A modula l’eccitabilità3.
174
EPILESSIA GENERALIZZATA IDIOPATICA CON STATI DI MALE MIOCLONICI PALPEBRALI E DUPLICAZIONE 7Q31 COINVOLGENTE KCND2
Fig. 2 - Array-CGH custom: duplicazione 7q31 (653.7 Mb)
Discussione e conclusioni
La nostra paziente presenta una epilessia generalizzata con
caratteristiche cliniche ed elettroencefalografiche peculiari
ed una spiccata tendenza alla tachicardia sinusale.
Pur potendo potenzialmente contribuire a fenomeni di
aritmogenesi, non sono ad oggi riportate mutazioni di
KCND2 in pazienti con QT lungo o sindrome di Brugada; tuttavia in modelli murini alterazioni del canale sembrano predisporre ad una maggiore suscettibilità alle tachiaritmie2,4. La sua espressione è ridotta in alcuni modelli
murini di epilessia e il canale risulta down-regolato in
corso di stato di male convulsivo indotto sperimental-
mente3. Una mutazione con loss of function di KCND2
è riportata in letteratura in una paziente con epilessia del
lobo temporale5.
Il caso presenta un duplice interesse in quanto da una parte ha evidenziato una nuova mutazione potenzialmente
patogenetica, che è trasmessa da madre a figlia con espressione fenotipica variabile; dall’altra la stessa potrebbe giustificare le anomalie evidenziate allo studio cardiologico.
L’ipotesi di una canalopatia con coinvolgimento encefalico e miocardico potrebbe spiegare anche il peculiare fenotipo epilettico, non completamente ascrivibile a nessun
quadro sindromico noto.
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175
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Cromosoma 17 ad anello ed epilessia: report di due
fratelli con fenotipo clinico discordante
Ring chromosome 17 and epilepsy: report of two
brothers with different fenotype
C. Serpino, T. Francavilla, A. La Neve, M. Pezzella, N. Pietrafusa, V. Durante, G. Pontrelli, T. Lisi,
M. Ladogana, P. Lamberti, G. Boero1, P. Striano2
Centro per l’Epilessie, Clinica Neurologica Amaducci, Università di Bari
1
S.C. di Neurologia, Ospedale SS. Annunziata,Taranto; 2Dipartimento di neuroscienze, Istituto G. Gaslini, Genova
Summary
We describe two brothers with ring chromosome 17
presenting very different fenotypes. The first one is a 27
years-old female affected by refractory epilepsy, psychomotor impairment, dysmorphic features, milk and
coffee skin spots; the brain MRI showed focal dysplasia
in the right frontal lobe.
Introduzione
Il cromosoma 17 ad anello è una rara anomalia citogenetica1,2 della quale sono riportati in letteratura 14 casi.
Alcuni soggetti presentano un fenotipo relativamente lieve
caratterizzato da crisi epilettiche, ritardo mentale, alterazioni cutanee e bassa statura; altri pazienti sono affetti dalla
sindrome di Miller-Dieker, che include lissencefalia, dimorfismi multipli, ritardo mentale severo e ridotta aspettativa di vita. Riportiamo i casi di due fratelli con cariotipo
con rilievo di cromosoma 17 ad anello e quadro fenotipico discordante.
Casi clinici
Caso 1: F, 28 anni, destrimane, nata a termine da parto
eutocico dopo gravidanza normodecorsa. Affetta da ipoacusia trasmissiva bilaterale e quadro clinico di neurofibromatosi.
Her brother is 11 years old and presented only one focal
seizure; neurological and psychic examinations were
normal; brain MRI showed leucomalacia in both occipital lobes
Key words: ring chromosome 17, epilepsy, focal dysplasia
Obiettività: altezza 150 cm (<3°centile); facies ‘sui generis’ con rima oculare orientaleggiante, dermatoglifi anomali mano sinistra, numerose macchie cutanee color caffè-latte di cui più di 6 con diametro superiore a 1,5 cm;
particolare distribuzione del pannicolo adiposo localizzato
prevalentemente a livello addominale.
Esame neurologico: impaccio motorio globale con tremore posturale agli arti superiori; ritardo mentale di grado
grave. Dall’età di 3 anni affetta da Epilessia con episodi
critici a differente semeiologia: a) in veglia riduzione del
contatto associata ad improvviso blocco motorio con
sguardo fisso nel vuoto, ipertono diffuso e successiva caduta al suolo (in retropulsione) cui segue ripresa con impaccio nell’eloquio, il tutto della durata di 2-3 minuti, a
frequenza pluriquotidiana; b) in addormentamento, automatismi di tipo masticatorio, respiro stertoroso, clonie ai
4 arti ed incontinenza sfinterica, a frequenza plurimensile.
176
CROMOSOMA 17 AD ANELLO ED EPILESSIA: REPORT DI DUE FRATELLI CON FENOTIPO CLINICO DISCORDANTE
I suoi EEG intercritici mostrano anomalie lente e puntute
sulle regioni fronto-centrali su un quadro di base mal modulato. Sono state inoltre registrate numerose crisi elettrocliniche della durata di 20-30”, caratterizzate clinicamente da oculoversione prima a destra, poi a sinistra, irrigidimento tonico diffuso, perdita di contatto, successiva
flessione degli arti di sinistra; l’EEG critico mostrava onde
lenta diffusa, maggiormente espressa sulle derivazioni temporali di destra, seguita da attività simil-alfa di basso vol-
taggio diffusa a carattere reclutante e da brevi sequenze
di punte e onde puntute sulle regioni temporali di destra
(Fig. 1). Una RM encefalo a cui la paziente si è sottoposta,
mostra la presenza di una displasia focale in regione frontale (Fig. 2).
Negli anni la paziente è stata sottoposta a terapia con diversi antiepilettici alle massime dosi tollerate e nelle possibili associazioni (carbamazepina, valproato, vigabatrin,
felbamato, lamotrigina, topiramato, zonisamide, levetira-
Fig. 1 - Crisi parziale complessa Caso 1
Fig. 2 - Lesione displasica frontale Caso 1
177
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 3 - EEG intercritico Caso 2
cetam, clobazam) con scarso beneficio.
Caso 2: M, 11 anni, destrimane, nato a termine da parto
eutocico dopo gravidanza normodecorsa.
Esame neurologico e psichico: nella norma.
All’età di 3 anni ha presentato episodio caratterizzato da
stiramento della rima buccale a sinistra con sguardo fisso
nel vuoto e staring della durata di pochi secondi e rapida
ripresa. Ricoverato in ambiente neurologico pediatrico
veniva sottoposto a RM encefalo con esito di “zona bioccipitale di leucomalacia”; EEG “isolate anomalie parossistiche sotto forma di elementi a tipo Onda Puntuta a carico delle regioni centro-temporali di destra tendenti alla
diffusione controlaterale” (Fig. 3). Ad oggi è libero da crisi
e non assume terapia specifica dal 2007
Discussione
I nostri pazienti mostrano una patologia cromosomica
estremamente rara1,2. Sono stati segnalati finora 14 pazienti
con quadro clinico caratterizzato da macchie cafe au lait,
epilessia farmaco resistente e ritardo mentale, tutte caratteristiche che sembravano deporre per una diagnosi di
Neurofibromatosi, e che invece avevano un cromosoma
17 ad anello. Nella sindrome di Miller-Diecker invece, in
cui è coinvolta una specifica regione del cromosoma 17,
il fenotipo è caratterizzato da lissencefalia, gravi malformazioni e ridotta aspettativa di vita.
Il quadro fenotipico della nostra paziente presenta, a nostro
parere, alcune peculiarità poiché insieme a caratteristiche
tipiche della neurofibromatosi si riscontra una displasia
focale cerebrale, così da costituire la prima segnalazione
in letteratura. Le macchie caffè latte suggeriscono una
condizione di mosaicismo. Il fratello sembrerebbe avere
una forma mild, caratterizzata solo da crisi epilettiche, peraltro controllate. Non possiamo escludere che l’area descritta alla RM come di leucomalacia non possa invece
essere anch’essa una displasia. La variabilità del fenotipo
nei casi da noi osservati dipende probabilmente dalla
quantità di geni coinvolta nella delezione.
BIBLIOGRAFIA
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phenotype variation by deletion size. Clin Genet 64: 361–365, 2003.
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A girl with neurofibromatosis type 1, atypical autism and mosaic ring
chromosome 17. Am J Med Genet 143(1):76-81, 2007.
178
MUTAZIONE GENE ATRX CAUSA DI RITARDO MENTALE ED EPILESSIA? DESCRIZIONE DI DUE FRATELLI
Mutazione gene ATRX causa di ritardo mentale
ed epilessia? Descrizione di due fratelli
Is ATRX gene mutation a cause of mental retardation
and epilepsy? Description of two brothers
M.S. Vari1, M.M. Mancardi1, S. Janis1, G. Prato1, M. Di Rocco2, M. Viri3, E. Veneselli1, A. Consales4,
F. Zara5, M. Pezzella5, P. Striano5, M.G. Baglietto1
1
U.O. Neuropsichiatria Infantile, Istituto G. Gaslini, Genova - 2U.O. Pediatria II, Malattie Rare, Istituto G. Gaslini, Genova
U.O. Neurologia Pediatrica, Ospedale Fatebenefratelli, Milano - 4U.O. Neurochirurgia, Istituto G.Gaslini, Genova
5
U.O. Malattie Muscolari e Neurodegenerative, Istituto G. Gaslini, Genova
3
Summary
Alpha-thalassemia X-linked mental retardation syndrome
is also known as ATRX syndrome. This condition is
characterized by mental retardation, severe developmental delay, unique craniofacial features, skeletal abnormalities, characteristic mouth, facial hypotonia and genital
abnormalities; seizures occur in about one third of the
cases. These patients often have a form of anemia, called
alpha thalassemia, which results from a defect in the production of hemoglobin.The syndrome is caused by mutations in the ATRX gene that is located on the X chromosome. Thus, males who inherit a mutation in the
ATRX gene are affected with the disorder. Females who
inherit a mutation in the ATRX gene are carriers of the
disorder. ATRX syndrome has been recognized fairly recently and, thus, information about it is still evolving.
We describe two brothers, the older with profound developmental delay evolving in spasticity, facial dysmorphism, microcephaly, genital abnormalities and alpha thalassaemia.
Mutation in ATRX gene was de novo. He presented
prolonged generalized cluster seizures with drug-resistant
and severe neuropsychological deficits.
The younger brother had psychomotor retardation and
electroencephalographic anomalies.
The severity of the clinical feature of older brother takes
a multidisciplinary approach; considering the extreme
variability of the phenotypic spectrum is essential to
carefully follow the younger brother that the investigation is still ongoing.There are important implications of
early diagnosis for genetic counseling.
The characterization of an epileptogenic phenotype associated with mutation of ATRX on a larger series of
patients could provide more support to the indication
for testing, with a great help for early diagnosis.
Key words: ATRX syndrome, seizures, alpha-thalassemia
179
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Introduzione
Metodi
La Sindrome ATRX (alfa talassemia con ritardo mentale
legata all’X) è caratterizzata nei maschi da grave ritardo
dello sviluppo, dismorfismi facciali, anomalie dei genitali
e alfa talassemia. Di solito, le femmine eterozigoti sono
normali, sia sul piano fisico che su quello intellettivo. Sono
stati descritti ad oggi 168 casi1. Di regola, il linguaggio è
estremamente limitato. In circa un terzo dei casi, sono presenti crisi epilettiche. I pazienti presentano ipotonia facciale e bocca caratteristica “a tendina”. Le anomalie dei
genitali, presenti nell'80% dei casi, comprendono il criptorchidismo e/o i genitali ambigui. L'alfa talassemia non
è sempre presente. La malattia si trasmette con modalità
recessiva legata all’X, ed è dovuta a mutazioni nel gene
ATRX, che codifica per una proteina (ATRX), espressa
ubiquitariamente2. Le mutazioni causano alterazioni nella
metilazione del DNA sui loci eterocromatici; non è chiara
la correlazione con il fenotipo clinico3. La diagnosi si basa
sul riscontro di alfa talassemia in quadri clinici caratteristici, sull'identificazione delle mutazioni in ATRX. La presa in carico è multidisciplinare: nei bambini è importante
monitorare il reflusso gastro-esofageo, che può essere causa
di exitus. Alcuni pazienti possono sopravvivere fino all’età
adulta. Non sono descritti in letteratura specifici fenotipi
epilettici associati alla Sindrome ATRX.
Sono state effettuate le seguenti valutazioni: esame clinico
neurologico, indagini metaboliche e genetiche, (MECP2,
cariotipo, Angelman, CGH-array), elettrofisiologiche, (registrazioni Video-poligrafiche critiche e intercritiche,
VCN) e neuroradiologiche.
Razionale e obiettivi
Descriviamo due fratelli: il maggiore di 3 anni e 4 mesi
ha presentato alla nascita una circonferenza cranica ai limiti inferiori, ipotonia globale e suzione ipovalida; in seguito grave ritardo psicomotorio con evoluzione in un
quadro di tetraparesi spastica; esordio dell’epilessia all’età
di 24 mesi con crisi toniche in cluster, associate a desaturazione ed evoluzione successiva verso la farmaco-resistenza. Il fratello minore di 12 mesi presenta ritardo psicomotorio, circonferenza cranica ai limiti inferiori, segni
piramidali e anomalie EEG.
Risultati
Il fratello maggiore presenta un quadro di encefalopatia
associata a note dismorfiche, microcefalia, strabismo, agenesia rene sinistro, grave RPM con tetraparesi spastica,
ipomielinizzazione del nervo ottico, epilessia farmaco-resistente, alfa-talassemia, interessamento multisitemico con
necessità di utilizzo di ventilatore meccanico, presenza di
digiunostomia e gastrostomia, frequenti infezioni alte vie
respiratorie.
Sulla base del quadro clinico è stata avviata ed è risultata
positiva la ricerca della mutazione del gene ATRX: una
delezione in emizigosi di un nucleotide nell’esone 35 che
determina formazione di un codone di stop.
Nel fratello minore affetto da ritardo psicomotorio ed alterazioni EEG è stata avviata l’indagine genetica per sindrome ATRX.
Conclusioni
L’identificazione di una nuova mutazione troncante emizigote conferma la diagnosi di Sindrome ATRX. La gravità del quadro clinico del fratello maggiore richiede una
presa in carico multidisciplinare; considerando l’estrema
variabilità dello spettro fenotipico è indispensabile un attento monitoraggio sul fratello minore in cui l’indagine
risulta ancora in corso. Sono evidenti le implicazioni di
una diagnosi precoce per il counselling genetico. L’eventuale caratterizzazione di un fenotipo epilettologico associato a mutazione di ATRX su una più ampia casistica di
pazienti potrebbe fornire maggiore supporto all’indicazione al test, con un valido aiuto per la diagnosi precoce.
BIBLIOGRAFIA
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Snf2 protein ATRX is mediated by p53. The Journal of Neuroscience
28(47):12570-12580, 2008.
180
Analisi computerizzata dell’EEG in pazienti affetti
da epilessia correlata a neoplasia cerebrale in terapia
in add-on con lacosamide: valutazione preliminare
Quantitative EEG in patients with brain tumor-related epilepsy
treated with lacosamide as add-on: preliminary data
M. Maschio1, M. Mingoia1, L. Dinapoli1, G. Petreri1, F. Sperati2, P. Muti3
1
Centro per la diagnosi e cura dell’epilessia tumorale, UOSD Neurologia-Dipartimento di Neuroscienze e patologia cervico-facciale
SC Epidemiologia, 3Direzione Scientifica, Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”, Roma
2
Summary
The aim of this study was to evaluate the effects of lacosamide (LCM) on the background activity utilizing
computer analysis of EEG in patients with brain tumorrelated epilepsy (BTRE).
We studied six patients suffering from brain tumors with
uncontrolled seizures despite therapy with AEDs in therapeutic range. Before treatment with LCM and after 2
months, the patients underwent 21-channel EEG recordings, at rest with eyes closed and during attentive tasks.
Then we selected 20 epochs after visual elimination of
artefacts. Each epoch was investigated by quantitative
analysis by the Fast Fourier Transform for each electrode
Introduzione
L’epilessia correlata a neoplasia cerebrale (BTRE) è spesso
farmaco-resistente, pertanto i pazienti sono costretti ad
assumere antiepilettici (AEDs) in politerapia.
Lacosamide (LCM) è un farmaco antiepilettico di recente
registrazione, con una farmacocinetica lineare, che ha dimostrato di essere ben tollerato ed efficace, con effetti collaterali sul SNC rari e per lo più dose-dipendent1-2.
Mediante l’analisi spettrale del segnale EEG è possibile
and for each frequency band. Relative power data obtained before LCM were compared with those after 2
months of LCM therapy.
Descriptive statistic for all variables of interest was performed: Wilcoxon test for paired samples to compare
means at different times was used. Preliminary results
show no differences in relative power for all frequency
bands before and after 2 months of treatment with LCM,
both at rerst and during attentive tesks.
Key words: antiepileptic drugs, brain tumor-related
epilepsy, lacosamide, QEEG.
valutare e quantificare modifiche nell’attività di fondo del
tracciato indotte dei vari AEDs3. L’obiettivo dello studio
è di valutare gli effetti di LCM sull'attività di fondo mediante analisi computerizzata dell’EEG in una popolazione di 6 pazienti con BTRE.
Materiali e metodi
Sei pazienti adulti (4 m e 2 f, età media 42,3 anni) affetti
da neoplasia cerebrale (1 astrocitoma basso grado; 2 GBM;
181
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
2 oligoastrocitoma basso grado ed 1 oligodendroglioma
basso grado) con crisi epilettiche incontrollate nonostante
una terapia con AEDs in range terapeutico (Tab. 1).
Due pazienti con crisi epilettiche parziali semplici con secondaria generalizzazione, 4 pazienti crisi parziali complesse con secondaria generalizzazione.
I pazienti sono stati sottoposti a registrazione EEG a 21
canali, prima e a distanza di 2 mesi dall’inizio della terapia
con LCM, condotta posizionando gli elettrodi secondo il
S.I. 10-20, per una durata di 15-20 minuti per sessione, su
tracciato di veglia quieta e durante prove di attivazione
(iperpnea, calcolo aritmetico e apertura e chiusura occhi).
Sono state poi selezionate manualmente 20 epoche (di almeno 3 secondi di durata, almeno 5 per ogni prova di attivazione) di tracciato libero da anomalie ictali ed interictali e/o da artefatti da movimento, ammiccamento, attività
muscolare e sonnolenza. Le epoche sono state quindi sottoposte ad analisi quantitativa mediante la Fast Fourier
Transform (FFT) per singolo elettrodo e per ogni banda
di frequenza: delta [0,5-3,5 Hz], theta [4-7,5 Hz], alfa [812,5 Hz] e beta [13-30 Hz], calcolando il valore di poPaziente
tenza relativa media. È stata effettuata una statistica descrittiva per tutte le variabili di interesse; le variabili continue sono espresse come media e deviazione standard.
È stato utilizzato il “Wilcoxon test for paired sample” per
confrontare le medie nei differenti tempi. Tutte le analisi
statistiche sono state condotte mediante SPSS.
Risultati
I risultati preliminari non evidenziano differenze nella potenza relativa media nelle differenti bande di frequenza prima e dopo 2 mesi di terapia con LCM in add-on, sia in
EEG basale che in EEG in corso delle varie prove di attivazione, per singolo paziente, nei vari gruppi di elettrodi.
Discussione e conclusioni
In letteratura non vi sono studi che abbiano valutato l’effetto di LCM come terapia in add-on in pazienti affetti
da epilessia secondaria a neoplasia cerebrale mediante analisi spettrale dell’attività di fondo EEG. I nostri dati preliminari sembrano indicare che LCM non induce modifiche nelle frequenze dell’attività di fondo EEG.
AE (mg/die)
Dose
LCM
Tipo
di crisi
Istologia
Sede
tumore
CT
 47 aa
LEV 3000 LTG 400
TPM 400
400
CP + SGTC
Astrocitoma
(II WHO)
Temporale
sn
Temodal
(TMZ)
 40 aa
LEV 3000 ZNS
200 TPM 100
400
CP + SGTC
Oligodendroglioma
(II WHO)
Frontale
sn
No
 41 aa
LEV 3000
400
CP + SGTC
Glioblastoma
(IV WHO)
Parieto
-Occipitale dx
TMZ
 35 aa
LEV 3000 PGB 300
400
SP + SGTC
Oligoastrocitoma
Anaplastico (III WHO)
Parietale dx
TMZ
 42 aa
VPA 1000 LTG
300 LEV 3000 CNZ 1.5
400
SP + SGTC
Oligoastrocitoma Fronto-parietale
anaplastico (III WHO)
sn
 49 aa
LEV 3000
400
CP + SGTC
Glioblastoma
(IV WHO)
Frontale
sn
Lomustine
(CCNU)
TMZ
Tab. 1 - Caratteristiche dei pazienti
BIBLIOGRAFIA
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182
Disturbi respiratori nel sonno in pazienti pediatrici
con encefalopatie epilettiche catastrofiche
Sleep-related breathing disorders in children with
catastrophic epileptic encephalopathy
T. Messana1, A.M. Gaeta2, G. Fiorentino2, A. D’Aniello1, R.Santalucia1,
A. Torino1, A. Montesanto1, A. Verrotti3, G. Coppola4
1
Clinica di Neuropsichiatria Infantile, Seconda Università di Napoli; 2Dipartimento di Scienze Cardiotoraciche e respiratorie, Seconda
Università di Napoli; 3Dipartimento di Pediatria, Università di Chieti; 4Neuropsichiatria Infantile, Università degli Studi di Salerno
Summary
The relationship between sleep and epilepsy is well
known and their mutual effects are widely documented.
The SBD (Sleep-related Breathing Disorders) represent
a group of pathologies in which modifications of quality
and duration of sleep may exacerbate an epileptic disorder. The aim of this study is to evaluate the prevalence
of SBD in a pediatric population with catastrophic
epileptic encephalopathy. To diagnose SBD a polysomnographic study was performed in 10 patients (2 females,
8 males), aged from 5 to 11 years, with epileptic encephalopathy characterized by drug-resistant seizures, occurring both in sleeping and waking, mental retardation
Introduzione
La rilevante interazione bidirezionale tra meccanismi ipnogenici e fenomeni epilettici rende ragione della comorbilità tra epilessia e patologia del sonno1. Il ciclo sonnoveglia ed il sonno modulano le manifestazioni epilettiche
critiche ed intercritiche secondo diversi meccanismi e ne
sono a loro volta influenzati. I disturbi respiratori del sonno (DRS) rappresentano un gruppo di patologie, distinte
sul piano clinico e strumentale, che ben rappresentano
questa stretta relazione tra epilessia ed alterazione del sonno e la loro reciproca influenza2.
and cerebral palsy. All the patients were positive for SBD:
2 patients for UARS (Upper Airways Resistance Syndrome) and 8 for OSAS (Obstructive Sleep Apnea Syndrome) whose 4 with a severe form of OSAS (AHI>10),
3 with a moderate form (AHI = 5-10), 1 with a mild
form (AHI = 1-4). In conclusion, SBD appeared to be
often in comorbidity with catastrophic epileptic encephalopathy.Their treatment might also have a positive
impact in seizures control.
Key words: sleep-related breathing disorders, epilepsy,
polisomnography, OSAS, children
In esse, si assiste ad una condizione di ipossiemia fasica
intermittente continua, che può costituire di per sé un
fattore eziologico per lo scatenamento di una crisi, a causa
della sofferenza neuronale ipossica.
A questo va a sommarsi la frammentazione cronica del
sonno con conseguente eccessiva sonnolenza diurna, a sua
volta ulteriore fattore per il determinarsi di uno scarso
controllo delle crisi3,4.
Nonostante il gran numero di dati sperimentali che confermano tale relazione patogenetica, la prevalenza di comorbilità tra epilessia e DRS nella popolazione pediatrica
183
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
rimane sottostimata sul piano operativo clinico5.
Lo studio seguente si propone di valutare la prevalenza
dei disturbi respiratori nel sonno e delle relative alterazioni
polisonnografiche in una coorte di pazienti pediatrici affetti da encefalopatia epilettica catastrofica farmacoresistente.
Casistica e metodi
I pazienti sono stati reclutati nel rispetto dei seguenti criteri di inclusione:
1) età < 13 anni;
2) encefalopatia epilettica farmaco-resistente (utilizzo di
almeno 3 AEDs differenti, da soli o in combinazione,
senza ottenere il controllo completo delle crisi);
3) dato anamnestico di disturbi del sonno;
4) consenso informato dei genitori o dei care-givers.
I criteri di esclusione sono stati:
1) diagnosi di epilessia secondaria a patologie sistemiche
(infezioni,neoplasie, deficit metabolici, malattie de/dismielinizzanti);
2) scarsa compliance.
Lo studio del sonno notturno è stato effettuato mediante
dispositivo video-polisonnografico. La diagnosi polisonnografica dei DRS e della loro gravità è definita attraverso
la determinazione dei seguenti indici: AHI (Indice Apnea-Ipopnea), inteso come il numero di apnee e/o ipopnee per ora di sonno; ODI (Indice di Desaturazione Os-
siemoglobinica), il quale esprime il numero di desaturazioni 4% per ora di sonno.
Si identificano in questo modo: la sindrome d’apnee
ostruttive notturne o OSAS (Obstructive Sleep Apnea
Syndrome) per AHI> 1/h ed ODI> 1/h e la sindrome
da resistenza delle alte vie respiratorie o UARS (Upper
Airway Resistance Syndrome), che viene definita da una
ciclica desaturazione di ossigeno 4%, dal russamento e
da ciclici arousals, in assenza di episodi di apnee o ipopnee
significative (AHI < 1/h ed ODI> 1/h).
Risultati
Sono stati arruolati 10 pazienti (8 maschi, 2 femmine), di
età compresa tra 5 e 11 anni. Tutti i pazienti presentano
un quadro sindromico caratterizzato da paralisi cerebrali
infantili, ritardo mentale (di grado dal moderato al profondo) ed encefalopatia epilettica con episodi critici farmaco-resistenti sia diurni che notturni.
Nel 100% dei casi è stata riscontrata positività per DRS
all’esame polisonnografico. In particolare, in 2 dei nostri
pazienti è stata diagnosticata l’UARS, mentre negli altri 8
sono stati raggiunti i criteri per la diagnosi di OSAS.
Gli 8 casi con OSAS possono essere ulteriormente stratificati in base al grado di severità della sindrome: grado lieve, AHI=1-4; grado moderato, AHI=5-10; grado severo,
AHI >10. Nel nostro studio un paziente è risultato positivo per OSAS di grado lieve, 3 pazienti per OSAS di grado moderato e 4 per OSAS di grado severo.
I risultati sono sintetizzati nella Tab. 1.
Paziente
Dose
Tipo
Istologia
Sede
CT
1
M
11
0,7
12,4
UARS
2
M
7
0,3
7,2
UARS
3
M
6
2,8
6,5
OSAS (lieve)
4
F
9
9,8
29,7
OSAS (moderato)
5
M
7
5,2
17,4
OSAS (moderato)
6
M
8
7,7
28,6
OSAS (moderato)
7
F
8
17,6
31,2
OSAS (severo)
8
M
7
16
18,3
OSAS (severo)
9
M
5
29,6
40,5
OSAS (severo)
10
M
10
37,9
32,4
OSAS (severo)
Tab. 1 - Risultati
184
DISTURBI RESPIRATORI NEL SONNO IN PAZIENTI PEDIATRICI CON ENCEFALOPATIE EPILETTICHE CATASTROFICHE
La totalità dei nostri pazienti ha inoltre presentato un aumento del tempo totale di sonno ed una riduzione del
suo tempo di latenza.
Alterazioni sono state riscontrate anche a carico della macro e micro-architettura del sonno con riduzione della
durata del sonno REM e modificazioni della durata delle
diverse fasi del sonno NREM.
Conclusioni
I dati dello studio indicano che pazienti pediatrici con
dato anamnestico di alterazione del sonno ed epilessia farmacoresistente catastrofica, in comorbidità con paralisi cerebrali infantili e ritardo mentale, possono facilmente risultare positivi per diagnosi polisonnografica di DRS.
Dal momento che questi ultimi possono giocare un ruolo
rilevante nell’incremento dell’attività epilettogena e nello
scatenamento delle crisi, il loro adeguato trattamento può
migliorare la qualità del sonno con una riduzione consensuale della frequenza degli episodi critici e miglioramento della qualità della vita.
BIBLIOGRAFIA
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syndrome. Sleep 15 (Suppl. 6): S1–S4, 1992.
185
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Ruolo dell’EEG pre- e postprandiale
nella diagnosi di Glut 1-DS
The role of pre and post prandial EEG recordings
in diagnosing Glut 1-DS
C. Sueri, V. Sofia, I. Pappalardo, P. Magnano San Lio, S. Lo Fermo, C. Giliberto, R. Barone, M. Zappia
Dipartimento “G.F. Ingrassia”, Università degli studi di Catania
Summary
We report the case of a 19 year old male patient presenting several episodes of involuntary movements of the
legs in the last 3 years. These episodes were more frequent while he was working and during fatigue.
In the reported circumstances he felt psychic torpor and
wasn’t able to answer to questions. Moreover he had to
sit down in order to avoid falling down. These episodes
were always associated with a fasting state. In his family
history similar episodes were reported in his father.
Clinical showed only mild hyperexcitability of osteotendinea reflexes on both sides.WAIS-R testing showed
a mild mental impairment and the EMG revealed abnormal amplitudes of CMAPs at the long exercise test.
Preprandial EEG recording showed a slow background
activity and the presence of sharp waves with a high am-
Introduzione
La Sindrome da deficit di Glut 1 (Glut 1- DS) è dovuta
alla riduzione dell’attività del trasportatore cerebrale del
glucosio Glut 1, espresso selettivamente sulle cellule endoteliali della BEE. È una malattia rara, con una prevalenza
di circa 1:90.000, che si trasmette con modalità AD e presenta un ampio spettro fenotipico, in relazione alla funzionalità residua della proteina Glut 1.
plitude diffuse on all regions, especially on fronto-temporal ones. Such abnormalities were clinically silent since
the patient showed only a light slowness in answering
questions. The postprandial EEG recording revealed a
dramatic reduction of the epileptiform discharges reported as they were present only during hyperventilation.
Although the CSF values were close to the normality
(glycorrachia=44 mg/dl, glycorrachia/glycemia=0.59),
the peculiar EEG improvement after food intake seen
on the patient led us to continue our diagnostic strategy
with genetic testing for Glut 1-Deficiency Syndrome,
that confirmed our clinical suspect.
Key words: epilepsy, EEG, Glut 1-DS, Glut 1 Deficiency
Syndrome.
Il fenotipo classico si manifesta in bambini nati da gravidanze regolari e senza storia di sofferenza perinatale.
Il primo segno di disfunzione cerebrale è rappresentato
da crisi epilettiche che compaiono in genere tra i 4 mesi
e l’anno di età e possono manifestarsi con severità e frequenza variabile da crisi giornaliere a mensili. Possono essere di tipo mioclonico, atonico, tonico-clonico, assenze
atipiche o crisi inclassificabili.
186
RUOLO DELL’EEG PRE- E POSTPRANDIALE NELLA DIAGNOSI DI GLUT 1-DS
Le crisi possono essere precedute, anche diversi mesi prima della loro insorgenza, da episodi apnoici o da movimenti oculari simili all’opsoclono. Sono tipicamente farmaco resistenti e mostrano una stretta correlazione con
l’affaticamento fisico e il digiuno. Oltre alle manifestazioni
comiziali, il fenotipo classico del Glut 1-DS comprende
eventi neurologici parossistici (quali spasticità, discinesie,
cefalea ricorrente, distonia, disartria, disturbi del sonno ricorrenti), la cui natura non epilettica è tuttora in discussione.Tali fenomeni compaiono sin dai primi anni di vita
e sono indotti anch’essi dalla fatica fisica e dal digiuno.
Quasi tutti gli individui affetti, inoltre, presentano un ritardo nello sviluppo psicomotorio, variabile da una semplice compromissione dell’apprendimento ad un ritardo
mentale di grado severo. Accanto ai suddetti segni clinici
si ritrova, nel fenotipo classico, un ritardato accrescimento
cranico, che esita in microcefalia acquisita.
La diagnosi strumentale del deficit di Glut 1 si basa sul riscontro di ipoglicorrachia (in genere <40 mg/dl, v.n. 4580 mg/dl) e di un basso valore del rapporto glicorrachia/
glicemia (di solito pari a circa 0.33, v.n. 0.64-0.66), a fronte
di normali valori glicemici. Escluse altre cause di ipoglicorrachia (come meningiti batteriche, emorragie subaracnoidee o ipoglicemia), il reperto di bassi valori di glucosio
nel LCR è fortemente indicativo di Glut 1-DS.
Altri esami di supporto alla diagnosi consistono nel reperto di una ridotta captazione di 3-O-metil-D-glucosio
negli eritrociti (il Glut 1 è infatti espresso anche a livello
eritrocitario), il riscontro di una bassa concentrazione di
lattato nel LCR (che in fenotipi miti può però anche essere nella norma) e, alla PET, un alterato metabolismo del
fluorodeossiglucosio al livello della neocorteccia, dei lobi
temporali mesiali, del cervelletto e del talamo, con relativo
risparmio dei gangli della base. La RM encefalica di solito
è normale, ma in alcuni casi può mostrare un’iperintensità
in T2 delle fibre U sottocorticali, quadro che migliora nel
tempo1. L’iter diagnostico deve comprendere anche la valutazione EEG del paziente. Il riscontro più frequente è
quello di un tracciato nella norma.
Nei bambini al di sotto dei 2 anni di età queste alterazioni
sono più spesso focali, mentre nei pazienti più grandi esse
tendono ad essere delle punte o polipunte-onda generalizzate a frequenza variabile da 2.5 a 4 Hz, associate ad un
rallentamento dell’attività di fondo.Tale pattern in genere
è silente da un punto di vista clinico e, come già detto,
migliora tipicamente già a distanza di un’ora dal pasto2.
In tutti i casi la diagnosi deve essere confermata attraverso
il test genetico per mutazioni del gene SLC2A1 (sul cromosoma 1p34.2), unico gene identificato in associazione
al deficit di Glut 1.
Caso clinico
Presentiamo il caso di un giovane di 19 anni con storia
clinica di ripetuti episodi di movimenti involontari agli
arti inferiori, verificatisi negli ultimi 3 anni in genere durante il lavoro e nei momenti di maggiore affaticamento
fisico. Durante tali eventi egli avverte un transitorio torpore psichico e non riesce a rispondere ad eventuali richiami. In alcuni casi tali episodi si sono verificati mentre
si trovava in piedi e hanno determinato caduta; altre volte
il paziente ha avvertito un vago malessere ed è stato in
grado di sedersi.
Questi episodi si sono sempre verificati in associazione a
crampi allo stomaco e sono sempre seguiti da senso di fame. In anamnesi familiare, eventi analoghi sembrano presenti nel padre; all’anamnesi fisiologica e patologica remota nulla di rilievo. L’EON ha evidenziato solo una modica vivacità dei riflessi osteotendinei bilateralmente; gli
esami di laboratorio di routine, quelli specifici per autoimmunità e altre cause di neuropatia sono risultati tutti nella
norma. È stata somministrata la WAIS-R, con la quale è
stato riscontrato un lieve ritardo mentale; un esame EMG
ha rivelato una riduzione patologica del 58% dell’ampiezza dei CMAPs dopo esercizio fisico di 5 minuti, se paragonata all’ampiezza dei CMAPs pre- sforzo (Fig. 1).
L’EEG registrato a digiuno ha messo in evidenza dei rallentamenti dell’attività di fondo associati ad onde puntute
diffuse (Fig. 2). Durante tale registrazione il paziente si
mostrava asintomatico, se non per un modico rallentamento nel calcolo e nell’eloquio.
Data la correlazione tra il pattern EEG e la sintomatologia
con il digiuno, l’esame è stato ripetuto dopo l’assunzione
di un pasto.
Questa seconda registrazione ha messo in luce una normalizzazione del pattern EEG e la presenza delle suddette
anomalie solo durante attivazione con iperpnea (Fig. 3).
187
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Anche da un punto di vista clinico il paziente mostrava
un miglioramento rispetto alle sue performances preprandiali. Successive registrazioni, comprendenti anche il momento stesso del pranzo, hanno confermato ulteriormente
la correlazione esistente tra l’assunzione del pasto e il progressivo miglioramento del quadro clinico e del pattern
EEG del paziente.
Questi dati ci hanno indotto a proseguire l’iter diagnostico
con l’esame del LCR, che ha mostrato valori di glicorrachia=44 mg/dl e di glicorrachia/glicemia=0.59, e con
l’analisi genetica per mutazione del gene SLC2A1.
Quest’ultima indagine ha confermato il sospetto diagnostico di Glut 1-DS dimostrando la presenza di una sostituzione nucleotidica in eterozigosi c823G>A, causa della
sostituzione aminoacidica p.Ala275Thr.
Conclusioni
Il Glut 1-DS si può presentare con fenotipi più moderati
rispetto a quello presente nella variante classica: ne sono
esempio le forme responsive all’introito di carboidrati e
quelle, come nel caso del paziente osservato, caratterizzate
da discinesie parossistiche indotte dall’esercizio fisico prolungato. In queste varianti la microcefalia acquisita e il ri-
tardo psicomotorio sono assenti o lievi e i sintomi neurologici possono insorgere più tardivamente in maniera più
sfumata, essendo strettamente correlati all’assunzione del
pasto o all’affaticamento3. Pur in presenza di segni clinici
modesti e di reperti, all’analisi del LCR, solo lievemente
al di sotto della norma, è utile sottoporre il paziente ad
una registrazione EEG nelle 24 ore o ad un confronto tra
i tracciati ottenuti prima e dopo l’assunzione del pasto.
Il caso riportato mostra infatti come la variabilità EEG
pre- e postprandiale rappresenti un test valido e di semplice esecuzione nell’individuazione dei casi atipici di Glut
1-DS, soprattutto se si considera che il riconoscimento di
tale patologia, sensibile alla terapia con dieta ketogenica,
consente di evitare gli errori diagnostici e quelli terapeutici derivanti dall’utilizzo di farmaci antiepilettici4.
Questi infatti non solo risultano inefficaci nella gestione
delle crisi comiziali di questa sindrome, ma possono persino risultare dannosi. Ciò vale in particolar modo per il
fenobarbital, che spesso viene utilizzato nelle epilessie
dell’infanzia, ma che determina la riduzione del trasporto
di glucosio attraverso la barriera ematoencefalica, peggiorando pertanto il quadro clinico in casi di sindrome da
deficit di Glut 1.
Fig. 1 - In ascissa il tempo, in minuti, dopo l’esercizio fisico; in ordinata l’ampiezza dei CMAPs espressa come percentuale del valore
pre-esercizio.
188
RUOLO DELL’EEG PRE- E POSTPRANDIALE NELLA DIAGNOSI DI GLUT 1-DS
Fig. 2 - Pattern EEG preprandiale
Fig. 3 - Pattern EEG postprandiale
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189
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Disfunzioni sessuali, farmaci antiepilettici e profilo
ormonale sierico negli uomini affetti da epilessia
Sexual disfunctions, antiepileptic drugs, blood
hormonal profile in epileptic men
L. Urso, L. Zummo, D. Urso, C. Pavone1, O. Daniele
Dipartimento di Biomedicina sperimentale e Neuroscienze cliniche;
1
Dipartimento di Medicina Interna, Malattie cardiovascolari e renali, Università di Palermo.
Summary
Sexual dysfunctions (SD) are a relatively common problem in men with epilepsy; the prevalence ranges from
38-71%. Etiology may be multifactorial and may involve
both the epilepsy and the use of antiepileptic drugs.
The purpose of this study was to evaluate the incidence
Introduzione
Le disfunzioni sessuali (DS) e riproduttive sono frequenti
negli uomini affetti da epilessia. La loro prevalenza varia
dal 38-71% nei vari studi presenti in letteratura1-7.
L’incidenza reale delle DS negli uomini affetti da epilessia
dipende anche da una precisa definizione di “disfunzione”. Precedenti studi hanno usato un termine generico
come “iposessualità”, comprendendovi tutti i tipi di disfunzione, dal calo del desiderio sessuale, alla disfunzione
orgasmica e alla mancanza di soddisfazione nella vita sessuale; altri hanno solamente ristretto il campo ad un solo
tipo di disfunzione, come la disfunzione erettile o la riduzione della libido8-10.
Molti vecchi studi, che si sono occupati di tale argomento,
non hanno utilizzato questionari specifici o comunque
validati per le DS.
La loro eziologia non è conosciuta e potrebbe essere multifattoriale; possono essere implicati nella loro genesi sia
of SD in epileptic men, assessing the type of epilepsy,
seizures frequency, antiepileptic drugs used, the serum hormonal profile and the presence of psychiatric disorders.
Key words: Sexual dysfunctions; sex hormones; epilepsy.
l’epilessia che l’utilizzo di farmaci antiepilettici (FAE).
L’assunzione di farmaci per la terapia dell’epilessia può essere all’origine della presenza di DS e di alterazioni ormonali e riproduttive in questa popolazione di pazienti.
La maggior parte degli studi presenti in letteratura sulle
DS e sulle alterazioni ormonali in uomini affetti da epilessia ha valutato il ruolo dei più vecchi e tradizionali FAE,
mentre solo pochi studi più recenti4, 11, 12 hanno segnalato
la presenza di DS anche con l’utilizzo dei nuovi FAE, che
sembrano possedere dei vantaggi in termini di farmacocinetica, tollerabilità e possibili interazioni farmacologiche.
Quindi i dati concernenti l’associazione tra le DS e i più
nuovi FAE e il paragone con i più vecchi e tradizionali
sono attualmente limitati e non è possibile valutare il reale
impatto sulla vita sessuale dei pz epilettici della terapia
farmacologica.
190
DISFUNZIONI SESSUALI, FARMACI ANTIEPILETTICI E PROFILO ORMONALE SIERICO NEGLI UOMINI AFFETTI DA EPILESSIA
Materiali e metodi
Lo scopo dello studio è stato valutare l’incidenza delle DS
negli uomini con epilessia, valutando il tipo di epilessia, la
frequenza delle crisi, il tipo di FAE utilizzato, il profilo
ormonale sierico e la presenza di disturbi del tono dell’umore. Sono state analizzate prospetticamente le funzioni
sessuali e i livelli ematici degli ormoni sessuali in tutti i pz
di sesso maschile afferenti al nostro ambulatorio per la
“Diagnosi e la Cura dell’Epilessia”, presso l’Istituto di
Neurologia del Policlinico di Palermo. Sono stati esclusi
tutti i soggetti che presentano gravi danni neurologici e/o
psichiatrici, che non erano in grado di rispondere in maniera attendibile ai questionari proposti.
Le crisi epilettiche e l’epilessia sono state classificate in
base all’International Classification of Epileptic Seizures
del 200113. Per la valutazione delle funzioni sessuali è stato
utilizzato il questionario strutturato “International Inventory of Erectile Function” (IIEF)14, 15. Questo questionario
valuta la funzione erettile, la soddisfazione nel rapporto
sessuale, il desiderio sessuale, la soddisfazione nel rapporto
sessuale e la soddisfazione della vita sessuale complessiva
del paziente.
Inoltre è stata somministrata a tutti i pazienti la l’Hamilton
Depression Rating Scale (HRSD) (Hamilton, 1960) per
valutare la presenza di depressione e ansia. I pazienti hanno
eseguito degli esami di sangue per la misurazione dei livelli di testosterone totale, del testosterone libero, del deidroepiandrosterone solfato (DHEAS), del Delta 4 Androsteneidone.
Per l’analisi statistica è stato utilizzato il test 2 per esaminare variabili categoriali e il test-t di Student per analizzare
le variabili continue. Per ciascuna prova il livello di significatività è stato fissato a p <0,05.
epilessia del lobo frontale, 16 (53.3%) da epilessia del lobo
temporale, 3 (10%) da epilessia del lobo occipitale e 5
(16.7%) da epilessia multifocale. 29 pz (47,5%) hanno crisi
epilettiche frequenti (da mensili a pluriquotidiane).
Il 78,7% dei pz (48) sono sottoposti a monoterapia e il rimanente 21,3% (13) a politerapia. Il VPA è stato il farmaco
antiepilettico maggiormente utilizzato, 41% ( 25 pazienti
su 61), da solo o in combinazione con altri farmaci (Tab. 1).
DS sono state riscontrate in 22 pz (36,7%): le disfunzioni
erettili sono state riscontrate in 14 pazienti (23%), le disfunzioni orgasmiche in 7 (11,5%) e i disturbi del desiderio sessuale in 12 pazienti (19,7%).
Tra i pz che presentano DS 14 sono sottoposti a monoterapia e 8 a politerapia di cui 8 assumono VPA, 3 assumono
LEV, 5 assumono TPM, 3 assumono LTG, 2 CBZ, 3
OXC, 6 PB.
Su 61 pz 36 hanno eseguito il dosaggio degli ormoni sessuali, di cui 21 (58,3%) hanno presentato alterazioni ormonali. Sei (16,7%) pazienti hanno livelli di testosterone
totale aumentati, 12 (33,3%) hanno livelli di testosterone
libero ridotti e 6 (16,7%) hanno livelli di testosterone libero aumentati. Nove (25,0%) pz hanno livelli di DHEAS
ridotti e 1 (2,8%) solo pz ha livelli di DHEAS aumentato.
Un solo pz su 33 ha livelli di Androstenedione Delta ridotti. Dai dati di questo studio, come in letteratura16,
emerge una maggiore prevalenza dei disturbi sessuali in
relazione all’età; infatti l’età media dei pz epilettici con
DS (39,36) è significativamente maggiore rispetto all’età
media dei pz epilettici non affetti da tali disfunzioni
(29,64) (t=4,544, p<0,0001).
Casi n= 61 (%)
Risultati
Sono stati arruolati consecutivamente 61 pz epilettici dal
novembre 2008 al novembre 2010.
L’età media è di 33,14 anni, con un intervallo compreso
tra 18 e 67 anni; 31 pz soffrono di epilessia generalizzata
idiopatica (50,8%) e 30 pz di epilessia focale (49,2%), di
cui 12 (60%) sono affetti da una forma probabilmente sintomatica e 18 (40%) da una forma sintomatica.
Tra i pz affetti da epilessia focale, 6 (20%) sono affetti da
Monoterapia FAE
48/61 (78.7)
Politerapia FAE
13/61 (21.3)
VPA
25/61 (41,0)
LEV
9/61 (14,8)
TPM
7/61 (11,5)
LTG
9/61 (14,8)
CBZ
14/61 (23,0)
OXC
6/61 (9,8)
PB
8/61 (13,1)
Tab. 1 - La terapia farmacologica
191
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Dall’analisi dei dati non risultano associazioni tra le diverse
forme di epilessie (focali o generalizzate) e le DS (2=
0,132, p=0,7167). Non sembrano emergere associazioni
significative tra le DS e le diverse forme di epilessia focale:
epilessia del lobo frontale (2= 0,091, p=0,7635), epilessia
del lobo temporale (2= 0,196, p=0,6583), epilessia del
lobo occipitale (2= 0,515, p=0,4730) e forme multifocali
(2= 1,297, p=0,2547). Inoltre le DS non sembrano associate ad una maggiore frequenza di crisi epilettiche (2=
0,309, p=0,5783).
Dall’analisi della relazione tra l’assunzione di FAE e DS
non risulta significativa l’associazioni con la mono o la
politerapia (2= 3,351, p= 0,0672); una certa significatività
emerge solo tra l’assunzione di PB (2= 4,266, p= 0,0389)
(Tab. 2).
Dall’analisi dei nostri dati non risultano associazioni tra le
diverse forme di epilessie (focali o generalizzate) e le alterazioni ormonali (2= 0,214, p= 0,6439).
Non sembrano emergere associazioni significative tra le
alterazioni ormonali e le diverse forme di epilessia focale:
epilessia del lobo frontale (2= 0,842, p= 0,3590), epilessia
del lobo temporale (2= 0,127, p= 0,7219), epilessia del
lobo occipitale (2= 0,968, p= 0,3252) e forme multifocali (2= 0,029, p= 0,8639).
Esaminando la relazione tra l’assunzione di FAE e la presenza di alterazioni ormonali nei pazienti epilettici emerge
una associazione solo con CBZ (2= 5,581, p= 0,0182)
(Tab. 3).
I nostri risultati indicano una associazione tra la presenza
di alterazioni ormonali e le DS in pz epilettici assumenti
terapia con FAE (2=10,414, p=0,0013), in particolare
le DS (2=7,659, p=0,0056) e i disturbi del desiderio
sessuale (2=4,261, p=0,0390), ma non sembrano associate
con le disfunzioni orgasmiche (2=0,242, p=0,6228).
Dei 61 pz, 11 (18%) hanno manifestato disturbi di natura
depressiva; emerge così una significativa associazione tra
depressione e DS (2=9,883, p=0,0017): ancora più significativa l’associazione con i disturbi del desiderio (2=
37,773, p<0,0001), con la disfunzione erettile (2=5,553,
p=0,0185), ma non con la disfunzione orgasmica
(2=0,062, p=0,8038).
2
p
Disfunzioni sessuali e mono/politerapia
3,351
0,0672
Disfunzioni sessuali ed assunzione di VPA
0,078
0,7795
Disfunzioni sessuali ed assunzione di LEV
0,036
0,8485
Disfunzioni sessuali ed assunzione di TPM
2,731
0,0984
Disfunzioni sessuali ed assunzione di LTG
0,036
0,8485
Disfunzioni sessuali ed assunzione di CBZ
2,613
0,1060
Disfunzioni sessuali ed assunzione di OXCZ
0,091
0,7635
Disfunzioni sessuali ed assunzione di PB
4,266
0,0389
2
p
Alterazioni ormonali ed assunzione di VPA
1,150
0,2836
Alterazioni ormonali ed assunzione di LEV
0,166
0,6838
Alterazioni ormonali ed assunzione di TPM
0,242
0,6228
Alterazioni ormonali ed assunzione di LTG
0,823
0,3643
Alterazioni ormonali ed assunzione di CBZ
5,581
0,0182
Alterazioni ormonali ed assunzione di OXCZ
0,094
0,7598
Alterazioni ormonali ed assunzione di PB
2,222
0,1360
Tab. 2 - Disfunzioni sessuali e FAE
Tab. 3 - Alterazioni ormonali e FAE
192
DISFUNZIONI SESSUALI, FARMACI ANTIEPILETTICI E PROFILO ORMONALE SIERICO NEGLI UOMINI AFFETTI DA EPILESSIA
Discussione
Le DS sono state descritte in letteratura nel 38-71% degli
uomini affetti da epilessia1-7. Nel nostro studio, con l’utilizzo dell’IIEF, questionario standardizzato, è stato possibile
valutare separatamente le diverse funzioni sessuali.
È emersa una prevalenza di DS nel 36,7% dei casi e un
notevole incremento di frequenza di tali disfunzioni, ed
in particolare delle disfunzioni erettili, già nella fascia di
età compresa tra i 30 e i 40 anni, con un anticipo significativo nella nostra popolazione di pazienti maschi affetti
da epilessia rispetto alla comparsa di tali disturbi nella popolazione generale16, 17.
Nondimeno questo studio dimostra la correlazione tra età
e DS; infatti l’età media dei pz epilettici con disturbi sessuali (39,36) è significativamente maggiore rispetto all’età
media dei pz epilettici non affetti da tali disfunzioni
(29,64).
In letteratura diversi studi hanno cercato di analizzare la
relazione tra le DS e l’epilessia. È stato ipotizzato che le
scariche epilettiformi, coinvolgenti regioni corticali che
mediano il comportamento sessuale, possano giocare un
ruolo nella genesi delle diverse disfunzioni sessuali ed in
particolare è stato ipotizzato un ruolo patogenetico delle
strutture limbiche18, 19.
Il nostro studio non evidenzia una significativa associazione tra le disfunzioni sessuali e le diverse forme di epilessia (generalizzata o focale); non emergono associazioni
significative neppure nell’ambito delle varie epilessie focali
(epilessia del lobo frontale, del lobo temporale, del lobo
occipitale e forme multifocali).
Inoltre le DS non sembrano associate ad una maggiore
frequenza di crisi epilettiche.
In precedenza è stato anche ipotizzato che le scariche epilettiche possano determinare un’anormale biodisponibilità
delle concentrazioni sieriche ormonali, ed in particolare
del testosterone, attraverso un’influenza sull’asse ipotalamo
ipofisario e in ultimo sulle gonadi.
Tale dato sembra essere stato confermato nello studio di
Bauer et al20 dall’aumento nel siero dei livelli di testosterone totale e libero osservato dopo chirurgia dell’epilessia.
Dall’analisi dei nostri dati non risultano associazioni tra le
alterazioni ormonali e le diverse forme di epilessia focale
(epilessia del lobo temporale, frontale, occipitale e forme
multifocali), confermando così i risultati dello studio di
Kuba et al.21.
Inoltre non è emersa alcuna associazione significativa con
le altre forme di epilessia generalizzata idiopatica.
La presenza di alterazioni ormonali in questi pz non sembra così riconducibile al tipo di sindrome epilettica, ma
potrebbe essere riconducibile all’assunzione dei vari FAE.
In questo studio è stata esaminata la relazione tra l’assunzione di FAE e la presenza di alterazioni ormonali; è stata
trovata una associazione solo con CBZ (2= 5,581,
p=0,0182), come già rilevato da Connell et al.22 e Rättyä
et al.23 e non con gli altri FAE (VPA, PB), compresi quelli
di nuova generazione (LEV, TPM, LTG, OXC).
Gli ormoni sessuali sono essenziali nel supportare il desiderio sessuale e le funzioni sessuali negli uomini cosi come
nelle donne.
In questo studio è emersa una associazione tra la presenza
di alterazioni ormonali e le DS (2=10,414, p=0,0013),
in particolare le disfunzioni erettili (2=7,659, p=0,0056)
e i disturbi del desiderio sessuale (2=4,261, p=0,0390),
ma non con le disfunzioni orgasmiche (2=0,242, p=0,6228).
Probabilmente le disfunzioni orgasmiche possono essere
imputate a meccanismi eziopatogenetici diversi.
Dall’analisi della relazione tra l’assunzione di FAE e DS
non risulta significativa l’associazioni con la mono o la
politerapia; una certa significatività emerge solo con l’assunzione di PB (2= 4,266, p=0,0389), dato già presente
in letteratura24. Non è chiaro comunque il significato di
tale associazione, non essendo apparentemente associato
ad alcuna alterazione ormonale.
La disfunzione sessuale nelle persone con epilessia appare
comunque di probabilmente eziologia multifattoriale. Fattori psicosociali influenzano lo sviluppo sociale, l’autostima e l’eccitazione sessuale di questi pazienti.
La comorbità psichiatrica, potrebbe giocare un ruolo importante nella vita sessuale dei pazienti con epilessia.
In questo studio, attraverso la somministrazione HRSD
è stata evidenziata un’associazione statisticamente significativa tra depressione e DS e ancora più significativa
con i disturbi del desiderio; non appare tuttavia chiaro
quanto la depressione possa influire sulle DS o esserne la
conseguenza.
193
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Conclusioni
L’eziologia delle DS e riproduttive negli uomini affetti da
epilessia non è ben conosciuta poiché l’origine è probabilmente multifattoriale (organica, iatrogena, psicologica) e sono
implicati sia l’epilessia che l’utilizzo dei FAE. Inoltre le ripercussioni psicosociali e i disturbi dell’umore nei pazienti
epilettici possono influire sulle funzioni sessuali e riproduttive.
I risultati di questo studio dimostrano che non vi è un’associazione tra il tipo di epilessia e le DS, ma evidenziano l’associazione tra alterazioni ormonali, DS e FAE; in particolare
l’assunzione della CBZ e del PB dovrebbero essere evitate
nei pazienti che manifestano già qualche compromissione
delle funzioni sessuali e nei pazienti più anziani. È necessario
prestare più attenzione nella scelta dell’FAE per il trattamento
dell’epilessia negli uomini, tenendo conto dell’età, delle co-
morbidità, del benessere psicosociale e della buona qualità di
vita di questi pazienti. L’utilizzo dei nuovi FAE, non induttori
né inibitori degli enzimi epatici, potrebbe essere raccomandato in pz che già manifestano DS. Al persistere dei disturbi
potrebbe essere utile l’invio del paziente presso uno specialista
urologo che potrà approfondire il problema e proporre delle
terapie farmacologiche di supporto alla disfunzione sessuale
e in particolare alla disfunzione erettile. In ogni caso un supporto e una valutazione psicologica e psicoterapica devono
essere prese in considerazione e nei casi più gravi anche una
terapia farmacologica antidepressiva e ansiolitica. Comunque
per mostrare le vere dimensioni del problema e approfondire
la relazione tra alterazioni ormonali e FAE sono necessari
studi più grandi, basati su una popolazione sia di uomini che
di donne affette da epilessia.
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13 Wieser HG, Blume WT, Fish D, et al. Proposal for a new classification of
194
Lacosamide come antiepilettico in add-on in pazienti
affetti da epilessia secondaria a tumore cerebrale
Add-on lacosamide in brain tumor-related epilepsy.
Preliminary report: efficacy and tolerability
L. Dinapoli1,2, M. Maschio1,2, M. Mingoia1,2, F. Sperati3, A. Fabi4, A. Pace2, Petreri G1,2, P. Muti5
1
Centro per la Cura dell’Epilessia Tumorale ad indirizzo medico; 2UOSD Neurologia, Dipartimento di Neuroscienze e
Patologia cervico-facciale; 3SC Epidemiologia; 4SC Oncologia; 5Direzione Scientifca Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”, Roma
Summary
Aim of the study was to evaluate efficacy and tolerability
of lacosamide (LCM) as add-on in brain tumor-related
epilepsy (BTRE).We followed 14 patients suffering from
BTRE who had already been treated with other AEDs
and who had had not experienced adequate seizure control. Eleven patients underwent chemotherapy while being treated with LCM. Mean duration of follow up was
5.4 months (min <1 max 10 months).
Mean seizure number in the last month prior to the in-
Introduzione
La lacosamide (LCM) è un nuovo farmaco antiepilettico
usato come terapia aggiuntiva nei pazienti con epilessia
parziale con o senza secondaria generalizzazione. È rapidamente e completamente assorbita dall'intestino con una
eliminazione renale al 95%, ha una biodisponibilità orale
di circa il 100% e non influenza le concentrazioni plasmatiche di CBZ, PHT, LEV, LTG, TPM o VPA1-3. Pertanto
potrebbe rappresentare un’alternativa terapeutica possibile
per i pazienti con epilessia secondaria a tumore cerebrale.
Materiali e metodi
Verificare l’efficacia e la tollerabilità di LCM in add-on
in pazienti affetti da epilessia secondaria a tumore cere-
troduction of LCM had been 15.4. At last follow-up, the
mean seizure number was reduced to 1.9/month.
Lacosamide mean dosage was of 332.1 mg/day (min 100
max 400 mg/day). Responder rate was 78.6%.
One patient discontinued LCM because of side effects.
There were no other reported side effects.
Key words: antiepileptic drugs, brain tumor-related
epilepsy, lacosamide
brale. LCM è stata titolata come da scheda tecnica con
una titolazione massima in 4 settimane, a partire da una
dose iniziale di 100 mg/die fino al raggiungimento di una
dose variabile da 200 a 400 mg/die in base alla risposta
clinica (dose media 250 mg/die).
Risultati
Da febbraio 2010 abbiamo reclutato 14 pazienti afferenti
al Centro per la Cura dell’Epilessia Tumorale affetti da
epilessia secondaria a tumore cerebrale con le seguenti caratteristiche: 1 paziente con crisi parziali semplici, 6 con
crisi parziali semplici con secondaria generalizzazione, 1
con crisi parziali complesse, 1 con crisi secondariamente
generalizzate e 5 con crisi parziali complesse con secon-
195
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
daria generalizzazione. I pazienti erano in politerapia con
i seguenti farmaci antiepilettici: VPA, CLB, CZP, LEV,
LTG, OXC, PRG, TPM.
Undici pazienti erano affetti da glioma di alto grado ed
tre da glioma di basso grado. Undici pazienti erano in chemioterapia. Al controllo in basale tutti i pazienti avevano
crisi incontrollate e 5 di questi presentavano anche effetti
collaterali dovuti alla terapia antiepilettica in atto (Tab. 1).
La frequenza media crisi era di: 15.4 crisi/mese.
Il follow-up medio è stato di 5.4 mesi (range <1 – 10
Paziente
mesi). La dose media di LCM era 332.1 mg/die. Abbiamo
avuto un drop out per effetti collaterali gravi (vertigini e
diplopia); non sono stati osservati altri effetti collaterali.
All’ultimo follow-up disponibile 6 pazienti erano liberi
da crisi, 5 avevano una riduzione di crisi 50%, 2 avevano
una riduzione delle crisi <50% e 1 era stazionario.
Il responder rate era del 78.6%.
Il confronto tra frequenza media mensile pre-LCM e durante il follow-up è risultato statisticamente significativo
(Tab. 2).
Tipo di crisi
AE
LCM dose
(mg/die)
Numero
di crisi
pre LCM
Numero medio
crisi/mese
durante LCM
DP
M, 38 aa, AA
SP
LEV 3000 VPA 1000
400
45
0
SI †
M, 42 aa, AO
SP+SGTC
CNZ 1,5 LEV 3000
LTG 300 VPA 1000
Tossicità ematologica
400
1
1.8
NO
M, 35 aa, AOA
CP+SGTC
LEV 3000 LTG 400
OXC 1200
100
30
0
NO
M, 49 aa, GBM
CP+SGTC
LEV 3000
400
30
4.6
SI †
F, 35 aa, AOA
SP+SGTC
LEV 3000 PGB 300
Sonnolenza
400
1
0.8
NO
M, 41 aa, GBM
CP+SGTC
LEV 3000
400
1
5.8
SI †
M, 40 aa, LGO
SP+SGTC
LEV 3000 ZNS 200
TPM 100
400
30
9
NO
F, 47 aa, LGA
CP+SGTC
LEV 3000 LTG 400
TPM 400
400
11
0
SI †
CP
LEV 3000
300
1
0.25
SI †
F, 52 aa, AA
SP+SGTC
CNZ 3 PHT 300
400
30
0
SI †
F, 35 aa, LGA
SP+SGTC
LEV 3000
200
30
0
SI
M, 63 aa, GBM
CP+SGTC
OXC 1800
sonnolenza
300
1
0
SI †
SGTC
LEV 1000
prurito
150
1
3
SI †
SP+SGTC
LEV 3000
parestesie
400
3
3
SI †
M, 61 aa, GBM
F, 48 aa, GC
F, 22 aa, GBM
Tab. 1 - AA = astrocitoma anaplastico; AO = oligodendroglioma anaplastico; AOA = oligoastrocitoma anaplastico;
LGA = astrocitoma low grade; LGO = oligodendroglioma low grade; GBM = glioblastoma multiforme;
GC = gliomatosis cerebri
Frequenza media mensile
PRE LCM
Frequenza media mensile
durante follow-up con LCM
Wilcoxon Test p-value
15.36±SD 16.07
1.90±SD 2.75
0.022
Tab. 2
196
LACOSAMIDE COME ANTIEPILETTICO IN ADD-ON IN PAZIENTI AFFETTI DA EPILESSIA SECONDARIA A TUMORE CEREBRALE
Discussione
Conclusioni
4
Insieme ad un breve report di Newton et al che mostrava
il 46% di pazienti liberi da crisi e il 77% con una riduzione
delle crisi, la nostra è la prima descrizione di pazienti affetti da epilessia tumorale in terapia con LCM in add-on.
I nostri risultati sono assimilabili alla suddetta casistica con
il 42.9% di pazienti liberi da crisi e un responder rate di
78.6%.
I nostri dati, seppur su un piccolo campione e con un
breve follow-up, dovuto al decorso della malattia oncologica di base, sembrano indicare che LCM possa rappresentare una alternativa terapeutica con una possibile buona
efficacia e tollerabilità in questa popolazione di pazienti.
BIBLIOGRAFIA
1 Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, et al. Efficacy and safety of oral
lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures.
Epilepsia, 48: 1308-1317, 2007.
2 Bialer M, Johannessen SI, Levy RH, et al.. Progress report on new
antiepileptic drugs: a summary of the Ninth Eilat Conference (EILAT IX).
Epilepsy Res, 83: 1-43, 2009.
3 Luszcki JJ. Third-generation antiepileptic drugs: mechanisms of action,
pharmacokineticks and interactions. Pharmacol Rep, 61: 197-216, 2009.
4 Newton HB, Connelly J, Lima J, et al. Lacosamide in brain tumour
patients with refractory seizures: efficacy and tolerability.
J Neurol, 25 (Suppl 1):S1–S246, 2010.
197
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Lacosamide: tollerabilità ed efficacia nelle prime
esperienze di utilizzo nella pratica clinica
Lacosamide: tolerability and efficacy in early
experiences of use in clinical practice
M.S. Ferrara, G. d’Orsi, M. Trivisano, M.G. Pascarella, E. Carapelle, R. Grasso, L. M. Specchio
Centro Epilessia Universitario, Clinica delle Malattie del Sistema Nervoso, Università degli Studi, Foggia
Summary
Efficacy and tolerability of LCM as add-on treatment in
17 outpatients (8 M, mean age 40.1) with drug-resistant
epilepsy in antiepileptic polytherapy (6 patients with vagal stimulation) have been evaluated.
Four patients discontinued LCM because of adverse
events, such as diplopia, ataxia, vomiting, drowsiness,
dizziness.Two of them who were receiving concomitant
therapy with CBZ and OXC presented adverse events
after increasing LCM from 200 mg/day to 400 mg/day,
and the other 2 patients had been rapidly titrated
(100 mg/week).
Introduzione
La Lacosamide (LCM), farmaco antiepilettico di terza
generazione, è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione
secondaria in pazienti con epilessia a partire dai 16 anni
di età.
Il meccanismo d’azione prevede un potenziamento selettivo dell'inattivazione lenta dei canali sodio voltaggio-dipendenti e la modulazione dell'attività della proteina-2
mediatrice della risposta alla collapsina1-3.
Analisi pooled di 3 studi clinici hanno dimostrato una riduzione >50% della frequenza delle crisi in circa il 40%
The remaining patients with a slower titration showed a
good safety profile. Despite limited observational period
and small sample considered, it is possible to hypothesize
that a rapid titration (100 mg /day) and/or an increase
in dosage from 200 to 400 mg/day in patients already
taking AEDs acting on sodium channels (particularly
CBZ and OXC), may affect LCM tolerability with neurological adverse events such as ataxia and vertigo.
Key words: lacosamide (LCM), tolerability, efficacy, drugresistant epilepsy
dei pazienti con epilessia focale farmacoresistente trattati
con LCM in add-on4-6.
Scopo del nostro studio è stato quello di valutare l’efficacia
e la tollerabilità della LCM nelle prime esperienze di utilizzo nella pratica clinica in pazienti ambulatoriali con epilessia farmacoresistente.
Materiali e metodi
L’osservazione clinica è stata condotta su 17 pazienti ambulatoriali (9 F, 8 M, età media 40,1) affetti da epilessia
farmacoresistente. Il follow-up medio è di 6 mesi (1-9
mesi) (Tab. 1).
198
LACOSAMIDE: TOLLERABILITÀ ED EFFICACIA NELLE PRIME ESPERIENZE DI UTILIZZO NELLA PRATICA CLINICA
Il range di frequenza media annuale degli episodi critici
pre-introduzione della LCM, estremamente eterogeneo
per tipologia di epilessia e semeiologia delle crisi, è da
pluri-quotidiano a mensile.
Il farmaco è stato introdotto prima della sua commercializzazione come “farmaco compassionevole” in cinque casi, e in epoca successiva alla sua introduzione sul mercato
nei restanti casi. Abbiamo utilizzato la LCM in biterapia
in 1 paziente, in triterapia nei restanti 16.
La LCM è stata somministrata a dosi di 100-400 mg/die
(in particolare alla dose di 100 mg/die in 4 pazienti, 150
mg/die in 1 paziente, 200 mg/die in 9 pazienti e 400
mg/die in 3 pazienti), e con titolazione molto lenta (50
mg/settimana).
Paziente Sesso
Età
Tipo di
attuale epilessia
(anni)
Tipo di
crisi
Risultati
Quattro pazienti hanno interrotto il farmaco per comparsa
di eventi avversi, quali diplopia, atassia con vomito, sonnolenza, vertigini; in particolare,
a) 2 pazienti, in concomitante terapia con CBZ e OXC,
hanno presentato eventi avversi dopo incremento posologico della LCM da 200 mg/die a 400 mg/die;
b) 2 pazienti dopo incremento posologico da titolazione
rapida (100 mg/settimana) (Tab. 2).
Nei restanti casi con titolazione lenta, è emerso un buon
profilo di tollerabilità del farmaco dalla sua introduzione
(50 mg/die) sino al raggiungimento del range terapeutico
di 200-400 mg/die. Tuttavia, è emerso in 2 pazienti, in
concomitante trattamento con antiepilettici attivi sui caTerapia
basale
(mg/die)
Frequenza
basale
mensile
delle crisi
Posologia Periodo di
massima trattamento
LCS
(mesi)
(mg/die)
1
F
34
EFS
TCG+PC
LTG 200, VPA 1250,
SNV
45
200
4,5 (sosp.)
2
F
31
EFS
TCG+PC
LTG 600, PB 150, SNV
52
100
0,7 (sosp.)
3
M
30
EFC
PC+PSG
LTG 200, VPA 2000
10.6
400
2,5
4
F
34
EFC
PC+PSG
CBZ 1000, LEV 3000
12
100
2.7
5
F
28
EGI
PC+PSG
VPA 2000,LTG 50
60
200
5,6
6
M
24
EFS
PC+PSG
CBZ 800, CLB 20, SNV
65
100
2,6 (sosp.)
7
F
59
EFC
PC+PSG
CBZ 800
2
400
6
8
F
45
EFC
PC+PSG
PGB 450, LEV 2000,
CBZ1200
2.6
200
5.8
9
M
48
EFS
PC+PSG+A
ZNS 400, PB 100,
OXC 1800, SNV
95
400
4,7 (sosp.)
10
F
55
EFS
PC
OXC 1500,
LTG 100
1,3
200
5,7
11
M
41
EFS
PC+PSG
LEV 3000, PB 200
4,3
200
4
12
M
19
EFS
A+M+PSG
VPA 1200, CLB 20
130
200
2,6 (sosp.)
13
M
54
EFC
PS+PSG
LEV 1500, OXC 1800
400
200
2,7
14
M
56
EFC
PSG
VPA 1500, ZNS 200
3,3
200
3,7
15
F
24
EFS
M+PC+PSG
CBZ 1200, SNV
4
200
4
16
F
65
EFC
PC+PSG
CBZ 200, TPM 300
4,3
100
4
17
F
37
EFC
PC+PSG
CBZ 1400, PB 50, SNV
48
200
5,3
Tab. 1 - Popolazione in studio
199
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Paziente
FAE concomitanti
(mg/die)
Posologia
massima
LCM (mg/die)
Titolazione
(mg/settimana)
Eventi avversi
1
LTG 200, VPA 1250, SNV
200
100
diplopia, tremori aa.ss.,
atassia con cadute
2
LTG 600, PB 150,SNV
100
50
atassia+vomito, sonnolenza,
rallentamento psicomotorio
6
CBZ 800, CLB 20,SNV
100
50
atassia+vomito,sonnolenza
9
ZNS 400, PB 100,
OXC 1800, SNV
400
50
atassia, diplopia,
vertigini, cefalea
Tab. 2 - Casi di sospensione per eventi avversi dopo LCM
Paziente
FAE concomitanti
(mg/die)
Posologia
massima
LCM (mg/die)
Titolazione
(mg/settimana)
Eventi avversi
9
CBZ 800
400
50
calo di peso corporeo
15
LEV 1500, OXC 1800
200
50
vertigini soggettive
Tab. 3 - Casi di effetti indesiderati durante titolazione di LCM che continuano il trattamento
nali del Na+ (OXC e CBZ), la comparsa di effetti indesiderati in corso di titolazione (Tab. 3).
Conclusioni
Nei 17 pazienti della nostra casistica con epilessia farmacoresistente ad eziologia varia, la LCM si è dimostrata sufficientemente ben tollerata (76% continuano l’assunzione)
(Fig. 1) ed efficace, con una riduzione della frequenza critica in 8 pazienti, >50% in 2 di questi (Fig. 2).
In 3 casi (associazione rispettivamente VPA+LTG,
VPA+CLB e OXC+LTG+BDZ) la percentuale di riduzione della frequenza critica è stata <50%.
Pur nella limitatezza del periodo di osservazione e della
esiguità del campione considerato, è possibile ipotizzare
che una rapida titolazione (100 mg/settimana) e/o l’incremento posologico da 200 a 400 mg/die in pazienti che
già assumono farmaci antiepilettici con meccanismo
d’azione sui canali del sodio (in particolare, CBZ e OXC),
possano incidere sulla tollerabilità della LCM con comparsa di eventi avversi quali atassia e vertigini di intensità
tale da determinare la sospensione del farmaco.
24%
76%


Fig. 1 - Tollerabilità di LCM
200

LACOSAMIDE: TOLLERABILITÀ ED EFFICACIA NELLE PRIME ESPERIENZE DI UTILIZZO NELLA PRATICA CLINICA




Fig. 2 - Efficacia LCM
BIBLIOGRAFIA
1 Curia G, Biagini G, Perucca E, et al. ”Lacosamide: a new approach to
target voltage-gated sodium currents in epileptic disorders”,
CNS Drugs; 23(7): 555-68, 2009.
4 Beydoun A, D’ Souza J, Hebert D et al. ”Lacosamide :pharmacology,
mechanisms of action and pooled efficacy and safety data in partialonset seizures”, Expert Rev Neurother; Jan 9 (1): 33-42, 2009.
2 Errington AC, Stöhr T, Heers C et al.”The investigational anticonvulsant
lacosamide selectively enhances slow inactivation of voltage-gated
sodium channels”, Mol Pharmacol; 2008 Jan; 73(1):157-69. Epub Oct
2007.
5 Sake J, Hebert D, Isojärvi J, Doty P et al. “A Pooled Analysis of
Lacosamide Clinical Trial Data Grouped by Mechanism of Action of
Concomitant Antiepileptic Drugs”, CNS Drugs; 24(12): 1055-1068, 2010.
3 Jarogniew JL. ”Third-generation antiepileptic drugs: mechanisms of
action, pharmacokinetics and interactions”, Pharmacological Reports,
61, 197-216, 2009.
6 Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, et al. “Efficacy and Safety of Oral
Lacosamide as Adjunctive Therapy in Adults with Partial-Onset
Seizures”, Epilepsia, 48(7):1308–1317, 2007.
201
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Efficacia e tollerabilità a lungo termine della
Rufinamide nelle encefalopatie epilettiche
Safety and efficacy of Rufinamide in patients with
epileptic encephalopathy and long-term follow-up
F. Madeddu, M. Asunis, M. Celeste Serci, S. Cossu, D. Pruna
Unità di Epilettologia; Clinica di NPI, AOU Cagliari
Summary
Safety and efficacy of Rufinamide (RFN) in add-on in
15 patients with drug-resistant epileptic encephalopathy
was analysed. RFN was well tolerated and 47% of pts
had a >50% decrease of seizures, in particular patients
Introduzione
La Rufinamide (RFN) è un farmaco antiepilettico in
commercio in Italia dal 2009 con indicazione nella terapia
aggiuntiva della sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) dall’età di 4 anni.
È un farmaco ad ampio spettro d’efficacia il cui meccanismo d’azione ha come sito principale i canali del sodio
ma non è ancora completamente noto. Scopo del nostro
lavoro è valutare sia l’efficacia sulle crisi e sulla qualità della
vita che la tollerabilità di RFN in una serie di pz afferenti
al nostro centro ed affetti da encefalopatia epilettica farmacoresistente.1,2,3
Materiali e metodi
Sono stati arruolati 15 pz (11 maschi 4 femmine) dai 6 ai
27 anni d’età, (età media: 14,6 aa) affetti da encefalopatie
epilettiche farmacoresistenti in cui è stata introdotta la
RFN in add-on. (vedi Tab. 1).
Per quanto riguarda l’eziologia4,5, 5 pz sono affetti da una
lissencefalia (LIS) con pattern clinico-EEG lennox-like; 4
affected by malformation of cortical development.
Key words: rufinamide, epileptic encephalopathy, lennox-gastaut syndrome, lissencephaly, long-term follow-up
da un’encefalopatia epilettica (EE) ad eziologia ignota con
pattern clinico-EEG lennox-like; 3 da LGS criptogenica;
3 da epilessia focale sintomatica (EFS). In 12/15 l’esordio
dell’epilessia è avvenuto nel primo anno di vita, e in 8/15
si è manifestata sotto forma di spasmi infantili. 11/15 hanno un ritardo mentale gravissimo, 3/15 grave, 1/15 lieve.
La RFN è stata utilizzata alla dose di 10-40 mg/kg/die
(media 20 mg/kg/ die), con dose max giornaliera di 2000
mg. Non è stata effettuata alcuna modifica dei concomitanti AED nei primi 2 mesi dall’introduzione del RFN.
Risultati
Hanno mostrato una risposta positiva alla RFN con una
riduzione globale di almeno il 50% delle crisi (toniche,
atoniche,tonico-cloniche, assenze) 7/15 pz (47%) con un
follow-up di 6-24 mesi (medio 12 mesi).
Sono ancora in terapia con RFN 3/5 LIS, 2/3 LGS , 2/4
EE, 0/3 EFS. In particolare in 3 pz (2 EE, 1LGS) la riduzione della frequenza delle crisi è stata tra il 50 e il 75%,
in 4 è stata superiore al 75% (3 LIS, 1 LGS), mentre in
202
EFFICACIA E TOLLERABILITÀ A LUNGO TERMINE DELLA RUFINAMIDE NELLE ENCEFALOPATIE EPILETTICHE
N°
pz
Età
Tipo
E
Età
esordio E
Eziologia
RFN dose
(mg/kg)
Risposta
Durata
follow-up
1
2
22
11
LGS
EE
3aa 6m
2m
criptogenica
criptogenica
18
17
>50%
>50%
12m
8m
3
4
21
11
LGS
EE
13m
10m
23
40
5
16
EE
9aa 6m
criptogenica
LIS (S. walker
warburg)
criptogenica
6
14
EF
3aa
20
7
8
20
15
EE
EF
8m
9m
meningoencefalite
LIS
criptogenica
9
10
11
11
EE
EE
12m
6m
LIS
LIS
15
10
11
12
9
27
EE
LGS
1aa 1m
6m
LIS
criptogenica
31
14
13
10
EE
4m
criptogenica
18
14
15
6
17
EE
EF
2m
7aa
criptogenica
Rasmussen
10
20
17
17
13
Effetti
collaterali
–
Maggiore
irrequietezza
>75%
6m
–
>75% primi 3 mesi 16m (sospeso
Maggiore
poi inefficace
per inefficacia) irrequietezza
Solo iniziale
12m (sospeso
–
poi inefficace
per inefficacia)
no
8m (sospeso
–
per inefficacia)
>75%
21m
–
no
3m (sospeso
–
per inefficacia)
>75%
24m
irrequietezza
Solo iniziale
5m (sospeso inappetenza
per inefficacia)
>75%
6m
–
Solo iniziale
10m (sospeso
–
per inefficacia)
>50%
24m (sospeso Incremento
per normalizzazione distonie,
forzata)
agitazione
>50%
7m
–
inefficace
12m (sospeso
–
per inefficacia)
Tab. 1 - Prinicipali dati clinici dei 15 pazienti
nessun paziente vi è stata una scomparsa delle crisi. In tutti
questi 7 pz si è associato un significativo miglioramento
globale della qualità della vita: maggior partecipazione all’ambiente esterno, miglioramento dell’attenzione e delle
performance. Degli 8/15 pz che hanno sospeso la RFN,
4 pz (2 LIS) hanno mostrato una riduzione delle crisi iniziale con successiva ripresa ed in 6/8 l’introduzione della
RFN si è associata ad un significativo iniziale miglioramento delle performances attentive.
Effetti collaterali: In 3 pz è stata riportata irrequietezza, in
1 inappetenza. In un paziente con EE la RFN ha portato
a una scomparsa delle crisi con agitazione e stato distonico
e conseguente sospensione del farmaco.
Conclusioni
Nella nostra serie di pz con EE e follow up medio-lungo
(fino a 24 mesi), la RFN è stata ben tollerata ed ha mostrato una buona efficacia in quasi la metà dei pz nei confronti di crisi di diverso tipo (toniche, atoniche, GTC, assenze). È da sottolineare che i migliori risultati sono stati
osservati, come atteso, nei pz con LGS classica (67%)1,5.
È da segnalare che nel piccolo gruppo di pazienti con LIS,
i 3/5 (60%) che hanno risposto alla RFN, hanno avuto
una riduzione delle crisi superiore al 75%. L’efficacia della
RFN, anche nei pz in cui è stata sospesa, si è associata ad
un miglioramento globale della qualità della vita e delle
capacità attentive. In un solo paziente la RFN ha portato
a una scomparsa delle crisi con agitazione e stato distonico
(fenomeno di “normalizzazione forzata”) con conseguente sospensione del farmaco.
203
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
BIBLIOGRAFIA
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204
La dieta a basso indice glicemico (LGIT) in bambini
e adolescenti con epilessia farmaco-resistente:
prima esperienza italiana
Low glycemic index diet (LGIT) in children and young
adults with refractory epilepsy: first Italian experience
C.D. Rippa1, A. D’Aniello1, F. Di Pasquale1, D. Fortunato1, F. Operto1, A. Pascotto1, G. Coppola2
1
Clinica di Neuropsichiatria Infantile, Seconda Università degli Studi di Napoli, Napoli
Neuropsichiatria Infantile, Università di Salerno, Salerno
2
Summary
This is the report on the first Italian experience with the
low glycemic index diet (LGIT) in a group of children,
adolescents and young adults with refractory epileptic
encephalopathies. A retrospective chart review was performed on patients initiating the LGIT in an outpatient
setting from 2005 to 2010. Demographic and clinical information including seizure type, baseline seizure frequency, medications, blood chemistry, side effects, and
anthropometrics were collected. Patients were educated
and followed by a dietician to restrict foods with high
glycemic index and to limit total daily carbohydrates to
40-60 g. Change in seizure frequency was assessed at
each 3 month follow-up intervals in the first year and
then at each 6 month intervals. Fifteen consecutive pa-
Introduzione
La dieta chetogena non rappresenta più l’unica opzione
dietetica per il trattamento dell’epilessia farmacoresistente.
Attualmente, regimi dietetici meno restrittivi e più gradevoli al palato, come la dieta a basso indice glicemico
(LGIT) e la dieta Atkins modificata (MAD), sono stati te-
tients (13 males and 2 females, aged between 11.3 years
and 22 years), almost all affected by generalized cryptogenic or symptomatic refractory epilepsy, were enrolled
in the study. After a mean follow-up period of 14.5 ±
6.5 months (median 12.0; range 1-60 months), 6 patients
(40%) had a 75-90% seizure reduction, while seizures
decreased by 50% in other 2 (13.3%) and were unchanged in 7 (46.7%). The diet was discontinued in 4
patients within the first 5 months. No adverse events occurred during the diet. In conclusion, this initial experience confirms that some refractory patients may improve
on the LGIT, even as first dietary option.
Key words: low glycemic index diet, epilepsy, children,
refractory encephalopathy, ketogenic diet.
stati con l’obiettivo di evitare le regole imposte dalla dieta
chetogena, in cui i pasti e l’importo totale delle calorie
giornaliere sono rigidamente definiti. Di conseguenza, la
dieta chetogena è spesso mal accettata dai bambini più
grandi, adolescenti e adulti. Entrambe queste diete sono
note per essere impiegate per il trattamento dell’obesità e
205
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
del diabete di tipo 1 e 2. Entrambe richiedono l’assunzione del 60-70% di lipidi, che è certamente un livello
inferiore rispetto al 90% della dieta chetogena, mentre il
resto è costituito dal 20-30% di proteine e dal 6-10% di
carboidrati. Recentemente, entrambe sono state leggermente modificate per il trattamento di pazienti epilettici.
In particolare, la LGIT consente di assumere il 10% di
carboidrati, ma con un basso indice glicemico.
Gli alimenti a basso indice glicemico causano un minore
innalzamento dei livelli postprandiali di glicemia.Tale caratteristica può essere vantaggiosa per la ricorrenza delle
crisi epilettiche.
In questo lavoro si riportano i risultati della prima esperienza italiana con la LGIT in un gruppo di bambini, adolescenti e giovani adulti con encefalopatie epilettiche farmacoresistenti.
Materiali e metodi
I pazienti arruolati in questo studio sono stati seguiti, dal
2005 al 2010, presso il servizio di Epilessia Pediatrica della
Clinica di Neuropsichiatria Infantile della Seconda Università di Napoli. I pazienti sono stati reclutati secondo i
seguenti criteri di inclusione: crisi generalizzate o focali,
resistenti ad almeno tre farmaci anticonvulsivanti consecutivi, con almeno quattro crisi al mese nel corso degli
ultimi 3 mesi; età di 3 anni e più; consenso informato a
seguire la dieta. I criteri di esclusione erano: presenza di
malattie neurologiche o sistemiche progressive o metaboliche; scarsa compliance alla dieta da parte del paziente
e/o dei genitori/tutori.
In ogni paziente, prima della dieta, è stata effettuata un'indagine per la valutazione del consumo energetico totale
giornaliero e degli alimenti preferiti negli ultimi 3 mesi.
Inoltre, ogni paziente è stato sottoposto ai seguenti esami:
profilo ematochimico compreso esame emocromocitometrico completo, transaminasi, glicemia, azotemia, proteine sieriche totali, sideremia, profilo lipidico (colesterolo
totale, HDL e LDL, trigliceridi), fosfatasi alcalina, calcio,
fosforo, esame delle urine e livelli ematici di concomitanti
farmaci anticonvulsivanti. Successivamente sono state eseguite su ogni paziente ecografie del rene, cuore e fegato,
una registrazione EEG durante la veglia e il sonno e la
valutazione dell'indice di massa corporea (BMI). Sono stati
valutati frequenza e tipo di crisi epilettiche negli ultimi 3
mesi, utilizzando un diario da compilare ad opera dei genitori/tutori. In tutti i pazienti è stata eseguita una risonanza magnetica dell’encefalo. Il follow-up è stato effettuato mediante esame clinico ogni 3 mesi durante il primo
anno di dieta e, successivamente, ogni 6 mesi mediante la
valutazione della frequenza e del tipo di crisi, la compliance alla dieta, eventuali effetti collaterali ed il diario compilato a cura dei genitori. Inoltre, ogni paziente è stato seguito per tutte le domande e preoccupazioni inerenti la
dieta da un team di dietologi. Gli stessi esami clinico strumentali effettuati prima della dieta, sono stati poi ripetuti
nel corso del follow-up. La risposta al trattamento è stata
valutata confrontando la frequenza delle crisi basali (4 settimane prima della terapia LGIT), con la frequenza delle
crisi nelle ultime 4 settimane di osservazione. L’efficacia è
stata valutata utilizzando i seguenti parametri: 100% di riduzione della frequenza delle crisi; 50-99% di riduzione
della frequenza delle crisi; 25-49% di riduzione della frequenza delle crisi; frequenza delle crisi invariata; frequenza
delle crisi peggiorata.
La dieta è stata aggiunta alla terapia anticonvulsivante di
base, che non è stata modificata nel corso del follow-up, a
meno che non ci fossero particolari esigenze a discrezione
del medico curante. La LGIT potrebbe essere il primo
trattamento dietetico o successiva a diete chetogene precedenti.
Risultati
Quindici pazienti sono stati arruolati nello studio dal 2005
al 2010. Il gruppo è costituito da 13 maschi e 2 femmine,
di età compresa tra 11.3 e 22 anni (media 12,4 anni), tutti
affetti da epilessia farmacoresistente generalizzata o parziale,
criptogenetica o sintomatica. I tipi di epilessia sono stati
classificati come segue: sindrome di Lennox-Gastaut in 3
pazienti, encefalopatia con spasmi e convulsioni toniche in
8 pazienti, sclerosi tuberosa complessa e spasmi infantili in
1 paziente, sindrome di Dravet in 1 paziente ed epilessia
parziale in 2 pazienti. La durata media dell'epilessia era di
10.8 anni ± 5.9 (mediana 9.0, range 3.5-22).
La frequenza delle crisi durante i tre mesi prima dell'inizio
della dieta era più di 2-5 al giorno in 12 casi e più di 2 a
settimana in 3. Le crisi, spesso polimorfiche nello stesso pa-
206
LA DIETA A BASSO INDICE GLICEMICO (LGIT) IN BAMBINI E ADOLESCENTI CON EPILESSIA FARMACO-RESISTENTE: PRIMA ESPERIENZA ITALIANA
ziente, sono state classificate come segue: toniche/spasmi,
atoniche, generalizzate tonico-cloniche, assenze, miocloniche, focali con o senza generalizzazione secondaria, convulsioni riflesse. Deficit cognitivo prestazionale era presente
in 14 dei 15 pazienti (93.3%), risultando lieve in 2 pazienti,
moderato e grave in 5 e profondo in 7. L’esame neurologico era patologico in 11 dei 15 pazienti (73.3%), di cui 6
pazienti con tetraparesi, 3 con atassia e 2 con ipotonia.
La RM cerebrale ha mostrato un reperto normale in 4 casi
e patologico in 11 (atrofia cerebrale in 4, disturbi della migrazione/malformazione cerebrale in 3, TSC in 1, leucomalacia periventricolare in 1, parziale agenesia del corpo
calloso in 1, lobectomia temporale sinistra in 1.
La terapia di base anti-epilettica era costituita dai seguenti
farmaci, sia da soli che in combinazione: acido valproico,
carbamazepina, clonazepam, fenobarbital, topiramato, levetiracetam, clonazepam, vigabatrin, zonisamide, lamotrigina,
rufinamide, acetazolamide, oxcarbazepina, fenitoina.
Un singolo farmaco è stata assunto da 1 paziente, due farmaci da 4, tre farmaci da 5 e più di tre da 5. Otto pazienti
(53%) hanno intrapreso la dieta LGIT come primo trattamento dietetico, mentre negli altri sette pazienti l’intervallo
medio tra la fine della dieta chetogena e l’inizio della LGIT
era 24.1 ± 33.6 mesi (media 10.0, range 3-96). Dopo un
follow-up medio di 14.5 ± 15.6 mesi (mediana 12.0, range
1-60 mesi), 6 pazienti (40%) hanno mostrato una riduzione
delle crisi epilettiche del 75-90%, in altri 2 pazienti (13.3%)
le crisi sono diminuite del 50% mentre sono rimaste invariate in 7 pazienti (46.7%). La dieta è stata interrotta in 3
pazienti entro le prime 4 settimane a causa di scarsa compliance e in un altro paziente dopo 5 mesi a causa di scarsa
compliance, nonostante una significativa riduzione delle
crisi epilettiche. Non si sono verificati reazioni avverse du-
rante la dieta e non ci sono stati cambiamenti metabolici,
come la comparsa di corpi chetonici o cambiamenti del
livello glicemico nel sangue e lipidogramma. L’ecografia
renale e cardiaca al momento del follow-up era normale
in tutti i pazienti.
Discussione
Nella nostra esperienza la LGIT è stata efficace nel ridurre
la frequenza delle crisi in un certo numero di pazienti con
epilessia farmacoresistente, risultando ben accettata e tollerata per periodi prolungati. Tra i pazienti che hanno ricevuto la dieta con una riduzione > 50% delle crisi, 5 presentavano encefalopatia epilettica multifocale, 1 sindrome
di Lennox-Gastaut ed 1 sindrome di Dravet.
Un altro paziente con sclerosi tuberosa complessa e spasmi
focali ad esordio, ha avuto una diminuzione delle crisi del
90%, ma ha anche mostrato miglioramenti sul piano comportamentale e sulla qualità del sonno. La LGIT è stata il
primo trattamento dietetico per 8 dei nostri pazienti (53%);
è da notare che 3 di questi pazienti hanno sviluppato scarsa
compliance molto presto, mentre gli altri 5 avevano una
soddisfacente risposta per almeno un anno. La LGIT è una
dieta che può essere utile per alcuni pazienti con epilessia
farmacoresistente, comprese le encefalopatie epilettiche con
crisi polimorfe e sindrome di Lennox-Gastaut.
La compliance è sicuramente migliore che con la dieta chetogena, anche se circa un quarto dei pazienti non accettano
ugualmente questo tipo di dieta. La LGIT può essere giustamente considerata, insieme con la dieta Atkins modificata, una dieta per l’epilessia alternativa alla dieta chetogena
più restrittiva, da offrire ai pazienti di età superiore a 2-3
anni, come primo trattamento dietetico in combinazione
con la terapia antiepilettica.
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207
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Lacosamide orale in un caso di stato di male afasico
con punta-onda continua dell’adulto
Oral Lacosamide as treatment option in a case
of aphasic status epilepticus with continuous
spike-and-wave discharges of the adult
L. Mirandola, G. Monti, A. Bonora, M. Pugnaghi, F. Benuzzi, G. Vinceti, M. Zucchelli, P. Nichelli, S. Meletti
Dipartimento Integrato di Neuroscienze, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena
Summary
We present a case report of a 58 year-old man who suffered from simptomatic focal epilepsy due to artero-venous malformation localized in the left superior temporal
gyrus. After the excision of the lesion he developed drugresistant epilepsy with temporal seizures characterized
by behavioral arrest, automatisms, and aphasia.
Despite numerous attempts with different AEDs (CBZ,
PHT, LEV) the patient presented monthly seizures.
He was admitted to our Department for non-convulsive
status epilepticus, clinically characterized by aphasia and
confusion, associated to continuous spikes and wave discharges over the fronto-temporal derivations of the left
hemisphere.
CBL and VPA were added to his therapy, while LEV was
suspended for marked irritability. His language disturbance continued to be severe and he underwent neuropsychological evaluation and language fMRI, which
documented complex language disorder. Only after
gradually introducing oral Lacosamide the patient improved significantly. At 6 months follow-up he no longer
experienced recurrent seizures, his EEG was free from
epileptiform abnormalities and the aphasia was partially
improved, too.We suggest that oral Lacosamide can be a
therapeutic option for non convulsive status epilepticus.
Key words: aphasic status epilepticus, lacosamide
Introduzione
Caso Clinico
Gli stati di male focali caratterizzati da anomalie a tipo di
Punta Onda Continua (POC) sono entità di difficile trattamento, sia nelle forme idiopatiche che sintomatiche del
bambino o dell’adulto. Descriviamo un caso di afasia sintomatica di stato di male focale con POC che ha risposto
al trattamento con Lacosamide orale1,2.
Paziente maschio di 58 anni affetto da epilessia focale sintomatica di esito gliotico conseguente a sanguinamento e
successiva asportazione (56anni) di una malformazione artero-venosa del giro temporale superiore di sinistra.
Nei mesi successivi all’intervento il paziente ha presentato
crisi focali caratterizzate da arresto e afasia, a frequenza
circa mensile, nonostante diversi tentativi farmacologici
208
LACOSAMIDE ORALE IN UN CASO DI STATO DI MALE AFASICO CON PUNTA-ONDA CONTINUA DELL’ADULTO.
(CBZ, PHT, LEV) a dosaggi adeguati. A settembre 2010,
il paziente ha effettuato un primo ricovero per stato di
male afasico preceduto da crisi subentranti caratterizzate
da arresto, afasia, confusione, e automatismi orali.
Il paziente è stato sottoposto a un monitoraggio videoEEG che documentava un’attività di POC in regione
temporale sinistra, con crisi elettriche frammiste associate
a un quadro di afasia severa.
È stata quindi modificata la terapia antiepilettica con aggiunta di CLB, e VPA e sospensione del LEV (marcata irritabilità). Queste modifiche terapeutiche hanno controllato le crisi pur senza significativi benefici sul disturbo fasico e sul quadro EEG di POC.
Dopo circa un mese dalla dimissione per il persistere del
quadro afasico associato ad attività parossistica sub-continua in sede fronto-temporale sinistra (Fig. 1), il paziente
ha effettuato una valutazione neuropsicologica che ha documentato un importante deficit delle abilità linguistiche
e mnesiche.
È stata dunque impostata terapia con Lacosamide orale
rapidamente incrementata fino alla dose di 300 mg/die,
quando si è ottenuto un significativo miglioramento clinico e una soppressione delle anomalie parossistiche.
Il quadro EEG a 5 mesi di follow-up continua a non presentare anomalie parossistiche (Fig. 2) e il paziente è libero
da crisi. La ripetizione della valutazione neuropsicologica
a 5 mesi di follow-up ha documentato solo un lieve disturbo afasico in esito.
Conclusioni
Presentiamo un caso di afasia persistente sostenuta da punte-onda sub-continue nelle regioni fronto-temporali di
sinistra, trattata con successo con Lacosamide orale.
Lacosamide potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica in queste forme di SENC focale caratterizzate da PO
continue.
Fig. 1 - EEG ottobre 2010: Attività di punte-onda continue in sede fronto-temporale sinistra.
209
BOLLETTINO LEGA ITALIANA CONTRO L’EPILESSIA – MAGGIO 2012 – N° 144
Fig. 2 - EEG marzo 2011: significativo miglioramento del tracciato con soppressione delle anomalie parossistiche
BIBLIOGRAFIA
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nonconvulsive status epilepticus after failure of first-line therapy.
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