IPERTRANSAMINASEMIA:
INQUADRAMENTO ED ORIENTAMENTO
IN MEDICINA GENERALE
Decision making
IGNAZIO GRATTAGLIANO*, GAETANO D’AMBROSIO*, GIUSEPPE PALASCIANO**
**
*
Medico di Medicina Generale, SIMG Bari;
Direttore scuola di specializzazione in Medicina interna, Università di Bari
Il riscontro di alterazione delle transaminasi in un
paziente in apparenti buone condizioni di salute rappresenta un evento frequente e nello stesso tempo una
sfida diagnostica per il Medico di Medicina Generale
(MMG). Aspartato aminotransferasi (AST, GOT) e alanina aminotransferasi (ALT, GPT), infatti, sono molto frequentemente richiesti nella valutazione generale dello
stato di salute o in funzione di specifici obiettivi diagnostici; la loro alterazione costituisce spesso la prima spia
di una malattia epatica, consentendo l’individuazione di
molti pazienti con malattia altrimenti asintomatica.
Le transaminasi sono enzimi intracellulari rilasciati in
circolo da epatociti danneggiati. Mentre l’AST non è
esclusiva del fegato e si trova sia nel citosol che nei
mitocondri, l’ALT è specifica del fegato e si trova nel
citosol dell’epatocita.
Nell’ambito dei cosiddetti “test di funzionalità epatica”
le transaminasi sono considerate un indice di citolisi,
mentre la funzione protido-sintetica è esplorata dal
dosaggio della albumina e della protrombina; l’escrezione mediante la bilirubina; lo stato dell’apparato biliare
dalla fosfatasi alcalina e dalla gamma-glutamiltranspeptidasi (γ-GT).
L’ipertransaminasemia è spesso la prima anomalia biochimica evidenziata in pazienti con epatite ed è un’alterazione bio-umorale di frequente riscontro nella pratica
clinica, costituendo oltre il 15% delle alterazioni ematiche evidenziabili nella popolazione generale. L’entità
dell’elevazione delle transaminasi è strettamente correlata al danno epatico acuto, rappresentando in questa
condizione clinica un affidabile indice prognostico. Non
è così nel danno epatico cronico, per convenzione definito da livelli persistentemente elevati di transaminasi
per un periodo superiore a 6 mesi. Infatti, nei pazienti
con epatopatia cronica, cirrosi inclusa, le transaminasi
possono essere ripetutamente normali o anche solo di
poco aumentate. Sono infatti descritti numerosi casi
di pazienti affetti da infezione cronica da virus C con
transaminasi costantemente normali e danno istologico
compatibile con epatite cronica severa o cirrosi. Un
altro caso è quello della steatosi epatica in cui la presenza concomitante di epatite e fibrosi non sempre si
associa a rialzo delle transaminasi.
Pertanto, è importante diffidare della condizione di normotransaminasemia, ma soprattutto delle lievi ipertransaminasemie in pazienti con forte sospetto di malattia
epatica cronica. Nonostante questa recente visione del
valore clinico da attribuire alle transaminasi, le stesse
mantengono comunque ancora oggi un importante ruolo
quale marker di efficacia terapeutica e di monitoraggio
della malattia, ma soprattutto vengono diffusamente
utilizzate nella pratica clinica come principale test
di screening della funzione epatica. In particolare, la
normalizzazione delle transaminasi in corso di trattamento specifico in un paziente con epatopatia cronica
ipertransaminasemica viene definita come “risposta
biochimica” al trattamento stesso, senza con questo
voler intendere l’eradicazione della noxa patogena, ma
soltanto una riduzione dei fenomeni necrotico-flogistici
responsabili dell’innalzamento delle stesse transami-
La dieta del paziente con epatopatia
Una corretta alimentazione è importante nel paziente con epatopatia: completa e tendenzialmente iperglicidica in
caso di epatite acuta, differenziata per le diverse epatopatie croniche.
Escludere cibi ricchi in ferro o rame è utile nei pazienti con emocromatosi o con Morbo di Wilson.
Una dieta priva di glutine migliora le alterazioni intestinali e normalizza le transaminasi nei pazienti con malattia
celiaca.
Le forme steatosiche richiedono diete a ridotto contenuto in zuccheri a rapido assorbimento se sussiste ipertrigliceridemia o insulino-resistenza, o ipolipidiche se coesiste ipercolesterolemia.
Nelle malattie autoimmuni e nelle forme virali non vi è alcuna dieta specifica da consigliare. In tutti i casi sono
fortemente sconsigliati gli alcolici ed i farmaci con note potenzialità epatolesive.
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nasi. Nella epatiti virali croniche, la normalizzazione
delle transaminasi ha un significato prognostico favorevole in merito alla terapia utilizzata. Assolutamente
inaffidabile è invece il comportamento delle transaminasi se le si volesse utilizzare quale marcatore di
monitoraggio della epatopatia cronica. Infatti, come
dimostrato, pazienti con normali livelli di transaminasi
possono avere anche una cirrosi. Ciò nonostante un
importante rialzo delle transaminasi (oltre 4-5 volte il
valore medio presentato di frequente dal paziente) in
un soggetto affetto da epatopatia cronica evoluta deve
far temere una riacutizzazione della infezione virale o la
comparsa di complicanze (epatocarcinoma, colestasi).
Infine, il valore attribuibile alle transaminasi quale test
di screening resta inalterato nel caso si voglia indagare
la presenza/assenza aspecifica di epatopatia; tuttavia,
la ricerca diretta del virus o di anticorpi anti-virus rappresenta invece un marcatore molto più sensibile nel
caso si voglia ricercare una infezione specifica in una
determinata popolazione di soggetti.
Diversi studi clinico-istologici hanno provato a valutare
l’entità dell’alterazione istologica epatica in presenza
di elevazione cronica delle transaminasi sieriche. In un
studio di Daniel et al. del 1999, condotto raccogliendo
dati su 1.124 pazienti con ipertransaminasemia cronica
e sottoposti a biopsia epatica, veniva evidenziato come
il 50% dei soggetti presentasse steatosi semplice, il
20% steatoepatite, il 5% fibrosi, il 2,5% cirrosi ed il
10% un’istologia quasi normale. Le cause per cui i
pazienti con ipertransaminasemia venivano sottoposti
a biopsia epatica erano rappresentate nel 56% dei casi
dalla steatosi epatica non alcolica (NAFLD), nel 20%
dei casi dall’infezione da HCV (virus dell’epatite C),
nell’11% dalla epatopatia etilica, nel 3% dall’infezione
da HBV (virus dell’epatite B) e nel 10% da una patologia più rara o da una causa non identificabile.
Molte sono le domande che di frequente riguardano
la gestione del paziente con ipertransaminasemia in
Medicina Generale.
Quale deve essere il comportamento del
Medico di Medicina Generale di fronte ad un
paziente con ipertransaminasemia rilevata
occasionalmente?
Un aumento occasionale delle transaminasi può essere
evidenziato a seguito di analisi generali eseguite in
corso di accertamenti diagnostici per altre patologie, di
controlli periodici, o per ricerca diretta in soggetti con
dispepsia o epigastralgia. Il comportamento del MMG
di fronte a tale reperto sarà ovviamente diverso in base
all’entità della ipertransaminasemia, alla presenza di
altri parametri biochimici alterati, alla storia clinica ed
alla sintomatologia del paziente.
In presenza di ipertransaminasemia elevata (> 500
UI/mL) accompagnata o no da colestasi, occorrerà
considerare patologie infettive acute [principalmente
Decision making
HAV, EBV, CMV (citomegalovirus)], intossicazioni acute
(farmaci, alcol, tossici industriali o alimentari). In caso
di contemporanea iperbilirubinemia, sarà anche necessario indagare sul tipo di ittero.
Al contrario, in presenza di un lieve rialzo delle sole
transaminasi, soprattutto se di primo riscontro ed in
apparente assenza di fattori anamnestici predittivi di
patologia epatica, l’atteggiamento del MMG dovrebbe
essere quello di attesa e di una seconda verifica a
distanza di due-tre settimane. Tuttavia, un eventuale
risultato normale al controllo successivo non consente
di escludere la presenza di una malattia epatica, ed un
terzo controllo a distanza di 2-3 mesi è raccomandato.
In molte epatopatie croniche, infatti, il livello delle
transaminasi può oscillare intorno al limite superiore
del range di normalità. Differentemente, in presenza
di un sospetto clinico di epatopatia, l’approfondimento
diagnostico deve essere avviato subito ed orientato sulla
base del sospetto.
Quale deve essere il comportamento del
Medico di Medicina Generale di fronte ad un
paziente con ipertransaminasemia cronica?
La Tabella I elenca le principali cause di ipertransaminasemia cronica e gli strumenti diagnostici di primo
livello che consentono di avviare la diagnosi differenziale. Alcune condizioni possono essere sospettate esclusivamente sulla base di valutazioni anamnestiche relative
ad informazioni di cui il MMG generalmente è già in
possesso. Particolarmente insidioso può essere il ruolo
dei farmaci perché molti di essi possono causare una
ipertransaminasemia o, comunque, creare un problema
di diagnostica differenziale con rispetto ad una malattia
epatica specifica. Questo è di più frequente riscontro
nel paziente anziano politrattato farmacologicamente
per frequenti patologie concomitanti. Particolare attenzione deve essere posta anche ai farmaci da banco o
alle sostanze a base di erbe medicinali, spesso assunte
dal paziente all’insaputa del medico (vedi www.farmacovigilanza.org).
Esclusa la causa tossica alimentare o da farmaci, e
soprattutto in presenza di sospetto di infezione virale
cronica (paziente a rischio), andranno richiesti dapprima anticorpi anti-HCV e poi HCV-RNA qualitativo (per
l’infezione da virus C), HBsAg prima e se positivo tutto il
pattern dell’HBV compreso l’HBV-DNA poi (per l’infezione da virus B). Nel caso dell’epatite da HCV, la richiesta
dell’HCV-RNA quantitativo e del genotipo virale resta di
competenza specialistica ed ha un significato solo in
fase di valutazione pre-trattamento e per seguire l’andamento della terapia instaurata e l’efficacia della stessa.
A tal proposito è sempre utile ricordare la maggiore
sensibilità del test qualitativo per l’HCV-RNA, in grado
di accertare la presenza di carica virale fino al limite di
30 UI/mL, ed il significativo più basso costo.
Nel sospetto di una steatosi epatica alcolica andrà inda-
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Ipertransaminasemia: inquadramento ed orientamento in Medicina Generale
gata la quantità di alcol ingerito giornalmente, mentre
in caso di NAFLD, caratterizzata da un potus inferiore
ai 20 g di alcol/die, andranno accertate sia la presenza di sindrome metabolica che di insulino-resistenza,
quest’ultima attraverso la semplice applicazione della
formula dell’HOMA [(insulinemia basale x glicemia
basale)/22,5].
Infine, se tutte le suddette cause sono state escluse,
andrà indagata la possibilità che patologie meno frequenti siano responsabili dell’ipertransaminasemia.
Tra queste le forme autoimmunitarie sono inizialmente
indagabili attraverso il dosaggio di auto-anticorpi sierici
(antinucleo = ANA, anti-mitocondrio = AMA, anti musco-
lo liscio = ASMA), l’emocromatosi attraverso il dosaggio
della sideremia, ferritinemia e saturazione percentuale
della transferrina [(sideremia x 100)/TIBC], la malattia
celiaca attraverso il dosaggio degli anticorpi anti-transglutaminasi ed anti-gliadina. Infine, la complessa
ricerca di una Malattia di Wilson o delle rare forme di
deficit di alfa1-antitripsina e di epatite autoimmune con
positività per anticorpi anti-LKM (liver-kidney-microsomes), restano di competenza specialistica.
Dopo aver completato lo studio biochimico (e non
prima), al paziente dovrà essere consigliata una ecografia dell’addome superiore che permetterà di studiare
l’aspetto del fegato meglio di quanto la mano del medi-
TABELLA I
Work-up diagnostico nel paziente con ipertransaminasemia persistente.
IPOTESI
TEST
NOTE
Fattori extraepatici
Valutazione clinico-anamnestica
Fegato da stasi, miopatie, ecc.
Farmaci
Valutazione anamnestica e, se possi- Attenzione a considerare anche i farbile, rivalutazione dopo la sospensione maci da banco ed eventuali prodotti
fitoterapici utilizzati dal paziente
(dechallenge)
Alcol
Valutazione anamnestica e, se possibile, rivalutazione dopo la sospensione.
Considerare anche la determinazione
di MCV, folati, IgA
Un consumo superiore a 40 g/die è
associato ad alto rischio di epatopatia
etilica e giustifica un’elevazione persistente delle transaminasi. Un consumo inferiore a 20 g/die si ritiene non
associabile ad ipertransaminasemia da
eziologia alcolica
Infezione virale cronica
Presenza di HBsAg o Anti HCV
Data l’elevata prevalenza della infezione non limitare l’indagine ai soli
pazienti a rischio
Steatosi non alcolica (NAFLD)
e steatoepatite (NASH)
Diagnosi di esclusione (vedi articolo)
Sospettare in presenza di condizioni correlate alla sindrome metabolica e alla insulino resistenza (indice
di massa corporea elevato, diabete,
iperlipemia, ipertensione) anche se la
malattia può verificarsi anche in assenza di tali fattori
Epatite autoimmune
ANA, ASMA, AMA, anti-LKM
Più frequente nelle donne di età media
con concomitanti patologie autoimmuni (tiroidite cronica, malattie del
connettivo)
Morbo celiaco
Anticorpi anti-transglutaminasi ed anti- L’aumento delle transaminasi può essere in alcuni casi l’unica manifestazione
gliadina
della celiachia dell’adulto. Il trattamento dietetico determina anche la
regressione della ipertransaminasemia
Emocromatosi
Aumento di ferritina e saturazione Possono concomitare diabete, cardiodella transferrina
miopatie, artrite
Morbo di Wilson
Bassi livelli di ceruloplasmina sierica
Pazienti di giovane età con segni di
emolisi o concomitanti disturbi neurologici e/o psichiatrici
Deficit di alfa1-antitripsina
Dosaggio alfa1-antitripsina
Generalmente rivelata nell’infanzia,
può essere sospettata nell’adulto che
presenti concomitante patologia polmonare cronica (enfisema)
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co potrà fare. L’esecuzione di una ecografia del fegato,
dopo aver completato almeno buona parte dell’iter
diagnostico sierologico, permetterà inoltre all’esecutore
di perfezionare la ricerca di particolari che potrebbero
risultare estremamente utili al completamento diagnostico e che altrimenti potrebbero essere sottovalutati o
non descritti dall’operatore stesso.
Quale paziente deve essere inviato allo
specialista?
Il paziente deve essere avviato a consulenza specialistica sicuramente quando presenta ipertransaminasemia
elevata (> 500 UI/mL) non attribuibile ad infezione
acuta da virus epatitici minori (HAV, HBV, CMV).
Lo specialista andrà inoltre consultato quando il paziente è affetto da epatite cronica virale suscettibile di
trattamento, quando siano presenti alterazioni autoimmunitarie, quando si sospetti una forma di steatoepatite
alcolica o non alcolica a forte rischio evolutivo, nel
sospetto di emocromatosi, ed ovviamente in presenza
di lesioni nodulari epatiche (cirrosi, epatocarcinoma,
neoplasie secondarie).
Quando è necessaria la biopsia epatica?
La biopsia epatica resta l’esame più importante nella
stadiazione della malattia epatica e nella definizione del
grado di flogosi e di fibrosi. La decisione di sottoporre
il paziente a biopsia epatica spetta allo specialista.
Tuttavia, l’eventualità di indirizzare il paziente a questa
diagnostica oggigiorno mini-invasiva, quando eseguita
in modo eco-guidato, deve essere già suggerita ed incoraggiata nell’ambulatorio di Medicina Generale.
La biopsia verrà consigliata al paziente in cui sarà
necessario studiare la malattia epatica virale, quella
autoimmune e la steatosi sia alcolica che non alcolica.
In queste condizioni cliniche, soprattutto quando persiste la noxa patogena, la biopsia potrà essere ripetuta
a distanza di alcuni anni, in genere dai 4 ai 7, per
Decision making
avere un’idea quanto più accurata possibile sulla velocità di progressione della malattia stessa. La biopsia è
inoltre diagnostica in tutte le lesioni nodulari epatiche
sia rigenerative che neoplastiche. Risulterà invece di
scarso aiuto quando si cerchi nell’esame istologico una
diagnosi alla ipertransaminasemia di causa non ancora
identificata.