Infezione da Aspergillo in paziente con fibrosi cistica
A cura di V.Terlizzi, A.Sepe, A.Tosco, P.Ferri, F.De Gregorio, A. Casale, N. Amato, C. Tortora, S. De Santis e V. Raia
Introduzione
-Cos’è? L’Aspergillo è un fungo comunemente residente in rifiuti organici, polvere, terriccio e piante in
decomposizione. Esistono diverse specie, ma il più comune responsabile di infezioni nell’uomo è l’Aspergillo
Fumigatus (80%), per cui la nostra trattazione riguarderà tale specie.
-Cosa provoca? E’ responsabile di 3 diverse condizioni patologiche:
1. Aspergilloma: in pazienti con pre-esistenti cavità polmonari
2. Aspergillosi invasiva: in pazienti immunocompromessi (oncologici, trapiantati)
3. Aspergillosi allergica broncopolmonare (ABPA): in pazienti con fibrosi cistica e soggetti adulti asmatici
N.B.: l’ABPA nel paziente con fibrosi cistica va distinta dalla “colonizzazione da Aspergillo” (AC), condizione
definita dalla presenza di almeno il 50% di espettorati positivi per Aspergillo in un anno. La prevalenza di AC nel
paziente pediatrico con fibrosi cistica oscilla tra il 19% e il 21%. La presenza di AC non implica direttamente una
ABPA. A differenza di AC, il riscontro occasionale di Aspergillo nell’espettorato (fino al 57% dei casi) non ha alcun
significato clinico e prognostico.
Aspergillosi allergica broncopolmonare (ABPA) in paziente con fibrosi cistica
Patogenesi: è dovuta ad una ipersensibilizzazione al fungo con una risposta allergica e infiammatoria maggiore
rispetto ai soggetti allergici. Le spore di Aspergillo, inalate in seguito alla esposizione, hanno un diametro tale (2-3.5
μm) da poter raggiungere le vie aeree terminali e gli alveoli, restando bloccate nelle secrezioni dense accumulate. La
reazione immunitaria che ne deriva determina la differenzazione di linfociti T helper 2 e la produzione di IgG e IgE
specifiche con infiltrato infiammatorio prevalentemente eosinofilo.
Prevalenza: nel paziente con fibrosi cistica oscilla tra il 6% e il 25%. Nella popolazione americana la prevalenza è del
7%, in quella europea del 7.8%. In età pediatrica nell’ultima decade si è assistito ad un netto aumento della prevalenza
di ABPA, fino al 9% nel paziente di età ≥ 6 anni. La netta variabilità di tali percentuali è dovuta alla difficoltà di
diagnosi, sia per mancanza di univoci criteri (Tab 1), sia per un quadro clinico, radiologico e sierologico molto simile
a quello riscontrato nelle comuni riacutizzazioni respiratorie (Tab 2). Ulteriori fattori di variabilità sono le diverse
tecniche di laboratorio utilizzate e la diversa esposizione al fungo.
Criteri di diagnosi: secondo UK Cystic Fibrosis Trust e US Cystic Fibrosis Foundation
UK Cystic Fibrosis Trust 2002
-Broncocostrizione (“wheezing”)
-Nuovi infiltrati alla radiografia del torace
-IgE sieriche totali >500 IU/ml o > 4 volte il range di
normalità
-IgE specifiche per Aspergillo elevate o prick test
positivo per Aspergillo
-Ipereosinofilia > 500/mm3
-Positività dell’espettorato per Aspergillo
US Cystic Fibrosis Foundation 2003
-Deterioramento clinico acuto/subacuto
-IgE sieriche totali >1000 IU/ml (> 2398 ng/ml)
- IgE specifiche per Aspergillo elevate o prick test
positivo per Aspergillo > 3 mm
-Positività di IgG per Aspergillo
-Nuovi o recenti infiltrati alla radiografia/TAC
torace
Diagnosi differenziale:
-Riacutizzazioni respiratorie virali o batteriche
-Asma
-Atopia
-Reflusso gastroesofageo/aspirazione
-Pneumotorace
Fattori di rischio:
-Esposizione ambientale
-BMI ↓3° percentile
-Precoce infezione da P.Aeruginosa/S.Maltophila
-Farmaci (antibiotici ev, cortisonici inalatori, Dornase
α, azitromicina)
-Atopia (soprattutto per alternaria)
-Polimorfismi genetici
Parametri tipici di ABPA presenti anche nel paziente con fibrosi cistica senza ABPA (Tab 2):
Clinici
Radiologici
Sierologici
Microbiologici
Sintomi da ABPA sono comuni anche in pazienti con riacutizzazioni respiratorie
L’iperreattività bronchiale è presente anche in pazienti senza ABPA
Nuovi infiltrati polmonari sono comuni in pazienti con riacutizzazioni respiratorie
Il riscontro di bronchiectasiae è comune anche in pazienti senza ABPA
L’aumento delle IgE totali può riflettere uno stato atopico e non una ABPA
Il prick test per Aspergillo può essere positivo nel 29% di pazienti senza ABPA
La positività per IgG anti Aspergillo è comune in pazienti senza ABPA
L’ipereosinofilia può essere dovuta ad infezione cronica da Pseudomonas Aeruginosa
L’Aspergillo si riscontra fino al 57% dei pazienti senza ABPA
Evoluzione della malattia:
1) Fase acuta: sintomi acuti da broncocostrizione, responsivi a terapia con corticosteroidi;presenza di marcato
aumento delle IgE totali, ipereosinofilia, presenza di IgG e IgE specifiche anti Aspergillo, infiltrati polmonari.
2) Fase di remissione: riduzione, ma non nel range della normalità, delle IgE totali e delle IgG e IgE specifiche per
Aspergillo, assenza di ipereosinofilia, risoluzione dell’infiltrato polmonare.
3) Fase di riesacerbazione: dopo decalage della terapia con corticosteroidi. Caratteristiche come la fase acuta.
4) Fase di cortico-dipendenza: impossibilità al decalage della terapia corticosteroidea con progressivo deterioramento
della funzionalità polmonare ed evidenza di bronchiectasiae alla TAC torace.
5) Fase di fibrosi: quadro di insufficienza respiratoria. I livelli di eosinofili e IgE totali sieriche possono essere ridotti.
Indici di sospetto: in pazienti di età ≥ 6 anni
 Esposizione ambientale (abitazioni in aree rurali, poco ventilate)
 Wheezing persistente
 Tipicamente bronchiectasiae centrali in assenza di localizzazioni periferiche
 Scarsa risposta alla terapia antibiotica endovena
 Infiltrati respiratori transienti (per lo più ai lobi medi polmonari)
 Immediata positività o positività > 3 mm per A.Fumigatus al prick test
 Elevato valore delle IgE totali o delle IgE o IgG specifiche per Aspergillo
 Ipereosinofilia
In presenza di un importante sospetto clinico o di IgE sieriche totali >500 IU/ml, la Cystic Fibrosis Foundation
propone lo screening annuale con l’esecuzione di RAST e prick test per Aspergillo Fumigatus.
La misurazione delle IgE totali e specifiche per Aspergillo è consigliato in caso di riacutizzazione respiratoria
prima di iniziare la terapia antibiotica endovena
Attendibilità degli esami microbiologici e sierologici:
 Positività per Aspergillus Fumigatus nell’espettorato: se isolata, ha scarso valore diagnostico poiché si
riscontra solo nel 45% dei pazienti con ABPA e fino al 57% di quelli senza ABPA.
 Prick test per Aspergillo: caratteristicamente è un esame con alta sensibilità (pochi falsi negativi) e bassa
specificità (molti falsi positivi); per tale motivo un prick test positivo andrebbe sempre seguito da test
sierologici e radiologici per confermare il sospetto di ABPA. Si ricorda inoltre che la presenza di eczema
cutaneo può determinare risultati falsamente positivi, mentre la terapia con antiistaminici fino a 48 ore prima
può determinare risultati falsamente negativi.
 Test sierologici: da effettuare in prima istanza in caso di sospetto di ABPA:
1) IgE totali: nonostante la bassa specificità e i diversi valori di riferimento considerati, un aumento marcato è
indicativo di ABPA, se associato a segni radiologici e sintomi di sospetto. La riduzione di tale valore dopo l’inizio
della terapia con steroidi è, inoltre, un ottimo indicatore di risposta e conferma il sospetto diagnostico.
2)IgE specifiche per Aspergillo: un aumento >17,5 IU/ml è un sensibile marcatore di ABPA, più attendibile
rispetto al prick test; allo stesso modo una riduzione di tale valore dopo inizio della terapia con steroidi è un indice
di risposta migliore rispetto alla riduzione delle IgE totali


Ipereosinofilia: ha un valore limitato poiché presente anche nel soggetto atopico o con infezione da
Pseudomonas Aeruginosa
IgG per Aspergillo: un rialzo di tale valore può essere indicativo di una infezione pregressa. In caso di
incremento molto marcato, la probabilità di ABPA aumenta
Terapia:
Graduale decalage in 4-12
settimane
Risposta
NO
Guarigione
SI
SI
Steroidi per os:
prednisone (deltacortene): 0.5-2
mg/Kg/die per 2-4 settimane
Ricaduta
Reintroduci steroide e
4
aggiungi itraconazolo
1
Risposta
1
NO
Terapie alternative
2
NO
SI
4
Aggiungi itraconazolo
(sporanox) 5 mg/Kg/die,
in 2 vv/die solo se dose
>200 mg/die
Note:
1
Valutata in base a miglioramento clinico, riduzione delle IgE
totali sieriche del 50% e delle IgE specifiche
2
Metilprednisolone (Urbason)ev, anche a cicli di alti dosaggi
(fino a 10 mg/Kg/die) per 3 giorni al mese; in sperimentazione
omalizumab e amfotericina B per aerosol
3
Tentativi di sospensione dopo 8 mesi-5 anni
4
In alternativa usare voriconazolo (Vfend): 4-6 mg/Kg/die per 2
vv/die (fino a 13 mg/Kg/die)
Decalage steroide, continui
itraconazolo
Ricaduta
SI
Corticodipendenza, valutare
2
terapie alternative
NO
Continuare solo
3
itraconazolo
N.B. In caso di ABPA non è di alcuna utilità l’uso di steroidi per via
inalatoria
Prognosi: la diagnosi precoce di ABPA è cruciale considerato che la malattia, se non adeguatamente trattata, evolve
verso la fibrosi polmonare e l’insufficienza respiratoria.
Referenze:
1)Moss RB. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and Aspergillus infection in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm
Med 2010; 16: 598-603.
2)Thia PL et al. Diagnosing allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with cystic fibrosis. Paediatr Respir
Rev 2009; 10: 37-42.
3)De Almeida MB et Al, Allergic bronchopulmonary aspergillosis in paediatric cystic fibrosis patients. Paediatr
Respir Rev 2006; 7: 67-72.
4) Jubin V et Al. Risk Factors for aspergillus colonization and allergic bronchopulmonary aspergillosis in children
with cystic fibrosis. Ped Pulmonol 2010; 45:764–771.
5)Cohen-Cymberknoh M et Al. Intravenous monthly pulse methylprednisolone treatment for ABPA in patients with
cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2009; 8: 253-257.
6) Kraemer R et Al. Effect of allergic bronchopulmonary aspergillosis on lung function in children with cystic
fibrosis. Am J Respir Crit Care 2006; 174: 1211-1220