Gist Study Group
Terapia Glivec adiuvante: Temi aperti
Medici
Prof. Guido Biasco, Dott.ssa Maria A Pantaleo
Istituto di Ematologia ed Oncologia Medica “L. A. Seragnoli”
Università di Bologna
“www.giststudygroup” Bologna
Primo Piano
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Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti
> Definizione
> Risultati ad oggi disponibili e risultati attesi
Medici
> Temi aperti:
a chi?
per quanto tempo?
con che dose?
quale ruolo dell’analisi mutazionale?
ci sono dati sull’instaurarsi della resistenza?
quale reale impatto sull’outcome dei pazienti?
Domande
Ricerca
Fonte
Risultato
Risposte
> Conclusioni generali
Scientifico/Legislative
Pratica clinica
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Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti
Definizione:
Terapia postoperatoria somministrata dopo l’asportazione completa della massa
Medici
tumorale al fine di ridurre il rischio di recidiva
Come si stabilisce il rischio di recidiva?
Fletcher et al. 2002
Mitotic Count (HPF)
Ricerca
< 5/50 HPF
5-10/50 HPF
> 10/50 HPF
< 2 cm
Very Low
Intermediate
High
2-5 cm
Low
Intermediate
High
Intermediate
High
High
High
High
High
Tumor size (cm) 5-10 cm
> 10 cm
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Come si stabilisce il rischio di recidiva?
Miettinen M. et al. 2006
Size (cm) and mitotic count (/50 HPFs)
Stomach
Medici
Jejunum/Ileum
Duodenum
Rectum
≤ 2 cm
No Risk 0%
No Risk 0%
No Risk 0%
No Risk 0%
>2 ≤ 5 cm
Very Low 1,9%
Low 4,3%
Low 8,3%
Low 8,5%
Low 3,6 %
Intermediate 24%
High
High
> 10 cm
Intermediate 12%
High 52%
High 34%
High 57%
≤ 2 cm
No Risk
High
Unknown
High 54%
>2 ≤ 5 cm
Intermediate 16%
High 73%
High 50%
High 52%
High 55 %
High 85%
High
High
High 86%
High 90%
High 86%
High 71%
< 5/50 HPFs > 5 ≤ 10 cm
> 5/50 HPFs > 5 ≤ 10 cm
Ricerca
Tumor site
> 10 cm
Cosa è cambiato? La valutazione della sede
Quale si usa nella pratica clinica? Generalmente quella di Miettinen
Quale è usata negli studi clinici di terapia adiuvante? Fletcher, o altri criteri
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Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti
Risultati ad oggi disponibili
2 Studi americani del gruppo De Matteo
ACOSOG Z9000 (ASCO GI 2008)
ACOSOG Z9001 (Lancet 2009)
Ricerca
Masse di almeno 10 cm
(107 pazienti)
Masse di almeno 3 cm
(708 pazienti)
1 anno imatinib 400 mg
1 anno imatinib 400 mg vs placebo
Risultati
> Un anno di Imatinib riduce il rischio di recidiva di malattia
> Dopo circa 20 mesi di mediana di studio, 30 pazienti ricaduti nel gruppo Imatinib vs 70 nel gruppo
placebo
> Il beneficio maggiore si ha per tumori maggiori di 10 cm
> Nessun dato sui GIST pediatrici, KIT negativi
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Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti
Risultati attesi
2 Studi europei
EORTC (P. Casali)
SSGXVIII/AIO (H.Joensuu)
Rischio intermedio e alto sec. Fletcher
(chiuso)
Rischio alto sec. Fletcher
2 anni imatinib 400 mg vs
osservazione
1 anno imatinib 400 mg vs 3 anni
imatinib 400 mg
(chiuso)
Dati ancora non disponibili
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Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti
Temi aperti
Domanda: chi puo’ beneficiare veramente della terapia adiuvante?
Medici
Risposta:
Fonte
> Studi ACOSOG Z9000 e Z9001 stratificano i pazienti solo per dimensioni del tumore (> 3 cm),
non considerano il mitotic rate, né le classi di rischio Fletcher o Miettinen
> Studi EORTC ed SSGXVIII/AIO utilizzano la classificazione di Fletcher (rischio alto-intermedio ed
alto rispettivamente)
> Recente valutazione nello studio Z9001 della classificazione di rischio Miettinen
Ricerca
Il beneficio c’è sicuramente per tumori a rischio alto di recidiva
E’ discutibile per il rischio intermedio, ma ci sono nuovi dati a favore
Non è indicata terapia adiuvante in pazienti con rischio basso e molto basso
Ma come si valuta il rischio nella pratica?
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Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti
Temi aperti: Esempio
Domanda: questo paziente puo’ beneficiare della terapia adiuvante?
Medici
GIST gastrico di 8 cm, indice mitotico di 4/50 HPFs
According to Miettinen:
According to Fletcher:
• size 5-10 cm
• size 5-10 cm
• mitotic rate < 5/50 HPFs
• mitotic rate < 5/50 HPFs
Ricerca
• site: stomach
Rischio intermedio
Rischio basso
Secondo ACOSOG Z9000 e Z9001: SI terapia perché 8 cm
Secondo EORTC: SI terapia perché rischio intermedio
?
Secondo SSGXVIII/AIO: NO terapia perché rischio intermedio
Pratica clinica: NO terapia perché rischio basso
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Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti
Temi aperti
Domanda:
Medici qual è la durata della terapia adiuvante?
Risposta:
Fonte
> Studi ACOSOG Z9000 e Z9001: 1 anno di imatinib
> Studi EORTC: 2 anni di imatinib vs osservazione
> SSGXVIII/AIO: 1 anno di imatinib vs 3 anni
Ricerca
Unico dato oggi disponibile è 1 anno di imatinib
Probabilmente non è sufficiente
Bisogna aspettare gli studi europei
Ma come si decide la durata ad oggi?
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Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti
Temi aperti
Domanda:
Medici qual è la dose ottimale della terapia adiuvante?
Risposta:
Fonte
> Tutti gli studi ACOSOG Z9000, Z9001 EORTC, SSGXVIII/AIO utilizzano la dose
standard di 400 mg
Ricerca
Ad oggi non vi sono dati sufficienti per utilizzare dose di imatinib differenti da 400 mg
Qual è il ruolo dell’analisi mutazionale nella terapia adiuvante?
I pazienti con malattia con mutazione di KIT esone 9 possono
beneficiare di una dose di 800 mg?
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Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti
Temi aperti
Domanda: qual è il ruolo dell’analisi mutazionale nella terapia adiuvante?
Risposta:
Medici
Fonte
> Nessuno dei 4 studi utilizza l’analisi mutazionale per l’arruolamento
> Lo studio ACOSOG Z9000 riporta che pazienti con l’outcome dei pazienti con mutazioni esone 9
era inferiore rispetto a WT ed altre mutazioni
No dati sufficienti sul significato prognostico delle mutazioni
Non è indicata terapia adiuvante in pazienti con mutazioni resistenti ad imatinib (D842V in PDGFRA esone 18)
Ricerca
E’ discutibile nei pazienti WT a seconda di altri fattori di rischio
Non ci sono dati per il aumento del dosaggio di imatinib in pazienti con mutazioni in KIT esone 9
Quando per un paziente WT è indicata la terapia adiuvante ?
La terapia adiuvante con 800 mg puo’ essere indicata in un paziente con
mutazione esone 9?
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Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti
Temi aperti: Esempio
Domanda: quale terapia per questi pazienti?
Medici
GIST gastrico, 18 cm, 10 50HPF, WT
Ricerca
GIST tenue, 8 cm, 8 50HPF, KIT
esone 9, rottura tumorale
Imatinib 400 mg?
Imatinib 800 mg?
?
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Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti
Temi aperti
Domanda:
Medici ci sono dati sull’instaurarsi di resistenza secondaria?
Risposta:
Fonte
> Ad oggi nessun dato disponibile ed è improbabile dopo 1 anno di imatinib. Si dovranno aspettare
risultati studio EORTC che valuta il tempo alla comparsa di resistenza
Temi aperti
Domanda: la terapia adiuvante previene davvero la recidiva oppure la ritarda? E
la sopravvivenza?
Risposta:
Fonte
> Ad oggi nessun dato disponibile
> Studio BRF14 condotto su pazienti con malattia metastatica dimostra che l’interruzione di imatinib
porta ad una rapida progressione della malattia
Tuttavia si ritiene che ci sia un vantaggio in ogni caso specie a breve termine
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Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti
Conclusioni
1. Non esiste una decisione che vale per tutti i pazienti
2. La risposta alle varie domande aperte deriva da informazioni
Legislative
secondo EMEA
Decisione
Scientifiche attuali
Pratica clinica
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Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti
Conclusioni
Medici
Legislative (secondo EMEA):
Ricerca
Scientifiche attuali:
La terapia adiuvante è indicata per pazienti operati di GIST con dimensioni superiori di 3 cm alla
dose di 400 mg die, per la durata di 1 anno
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Pratica clinica:
Sicuramente la terapia è indicata per pazienti con rischio di recidiva alto secondo
Medici
Miettinen, con malattia con mutazione sensibile come esone 11, al dosaggio di 400 mg
per 1 anno
Tutti gli altri casi
Decisione è la risultante di un processo dinamico ed interattivo tra
medico-paziente che scaturisce durante 1 o piu’ incontri
Altri
fattori
Aspettativa del
paziente
Età
Malattie concomitanti
Tipo di
intervento Sede
Rischio
intermedio
Mutazione
Compliance del
paziente
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Pazienti
Thanks to:
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Dott.ssa Monica Di Battista
Dott.ssa Maria Astorino
Dott.ssa Maristella Saponara
Dott.ssa Alessandra Maleddu
Dott.ssa Margherita Nannini
Dott.Cristian Lolli
Dott.ssa Annalisa Astolfi
Dott. Paolo Castellucci
Dott. Valerio Di Scioscio
Dott. Fausto Catena
Dott.ssa Donatella Santini
Dott.ssa Paola Paterini
Dott. Pietro Fusaroli
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