LE CARDIOPATIE DA TERAPIA ANTINEOPLASTICA
La mortalità per le malattie cardiovascolari è del 48%,mentre quella pe r tumori maligni è del
28%.
In totale la mortalità per tali patologie è del 76% ; esse rappresemtano due grandi Killers della
nostra epoca.
La cardiotossicità dei farmaci antiproliferativi nella s ua piena rilevanza clinica è stata
evidenziata dal lavoro clinico giornaliero, non evidenziata nella s ua complessità dalla
sperimentazione animale e dalle prove cliniche sperimentali.
La cardiotossicità da antracicline non esaurisce il capitolo della cardiotossicità da antitumorali,
anche se ne costituisce la parte più rilevante.
La gamma di farmaci cardiotossici usati in oncologia è in aumento e quindi me rita informazione,
attenzione e studio senza trascurare il follow-up dei pazienti trattati.
 antracicline;
 fluouracile;
 mitomicina;
 ciclofosfamide;
 mitoxantrone;
cisplatino e taxolo
CARDIOTOSSICITA’ DA ANTRACICLINE
ANTRACICLINE :




doxorubicina;
daunomicina;
epirubicina;
idarubicina:
Dosi > 550 mg/m2
DOXORUBICINA
: scc 30% ( Lefrak E A ; Cancer 1973)
PATOGENESI ED ALTERAZIONI ANATOMOPATOLOGICHE
Il danno alle cellule miocardiche non è legato all’azione pricipale antineoplastica(danno al DNA
in replicazione) ma a :
1. formazione di radicali liberi (danno mitocondriale);
2. incre mento amine vasoattive;
3. accumulo intracellulare di calcio ;
liberazione di citochine cardiotossiche;
Doxorubicia
+
cardiolipina
Impossibile la formazione
di complessi ossidoriduttivi
Formazione di radicali liberi
Doxorubicina
+
ioni ferro
Perossidazione dei lipidi di
membrana
Danni mitocondriali
Danni mitocondriali e della
membrane citoplasmatiche
Le alterazioni anatomo-patologiche sono correlate, in base alla gravita’, secondo la scala di
BILLIGHAM
GRADO
0
1
2
3
DESCRIZIONE
miocardio normale
scarsa perdita miofibrillare e/o distensione del reticolo
sarcoplasmatico
Accentuata perdita miofibrillare e/o vacuolizzazione del citoplas ma
Diffusa perdita di elementi contattili
CONDIZIONI PREDISPONENTI
ETA’ ESTREME;
STATO NUTIZIONALE;
PRECEDENTE CARDIOPATIA;
IPERTENSIONE ARTERIOSA SISTEMICA;
RADIOTERAPIA DEL MEDIASTINO (maggiore incidenza di cardiopatia del 1,6%) ;
POLICHEMIOTERAPIA;
INCIDENZA DI SCOMPENSO CARDIACO
CON FATTORI DI RISCHIO : 15-20%
SENZA FATTORI DI RISCHIO :
2%
DEFINIRE IL RISCHIO INDIVIDUALE E LE INDAGINI DELLA FUNZIONE CARDIACA
QUADRI CLINICI DI CARDIOTOSSICITA’
La cardiotossicità da antracicline è imprevedibile
ACUTO : presente nel giro di pochi giorni dalla somministrazione non è dose dipendente
 Disturbi del ritmo;
 Della conduzione;
 Riduzione della FE;
 scompenso cardiaco acuto;
SUBACUTO : a distanza di mesi, sfocia nella cardiotossicità tardiva con grave decorso(mortalità
del 30-50%)
 Astenia,affaticamento;
 Scompenso cardiaco congestizio;
CRONICO O TARDIVO:
scompenso cardiaco congestizio:
rischio basso (1%) per dosi < 550mg/m2 doxorubicina;
aumenta tale rischio per dosi > 550mg/m2;
alto (30%) pe r dosi 800mg/m2;
DAUNOMICINA :
900mg/m2 cardiotossicità : 1-2% ;
IDARUBICINA me no cardiotossica,non ha tossicità significativa alla
Dose di 65mg/2 ev
Dose di 225mg/m2 pre os;
EPIRUBICINA . effetto tossico-terapeutico simile alla doxorubicina ma me no cardiotossica
Rischio accettabile di cardiotossicità accettabile a dose di 1.000mg/m2
MITOXANTRONE . simile alle antracicline ma me no tossico
Cardiotossicità dose-dièpendente
Dose cumulativa di 160mg si ha rapida caduta della FE;
dose inferiori a 140mg/m2 riduzione della FE del 13% con incidenza di s.c.c. del 2,6%;
FLUOROURACILE :-analogo alle pirimidineCardiotossicità del 1,6%-2,3%
“
“
se presenti fattori predisponenti del 5%
meccanis mo d’azione : coronarospas mo, ische mia
La sospensione determina la regressione del quadro clinico.
CICLOFOSFAMIDE : le dosi convenzionali 600-1000mg/m2 sono rarame nte cardiotossiche;
le dosi 5gr/m2 cardiotossicità significativa soprattutto se presenti fattoti di rischio;
PATOGENESI : danno diretto su endotelio e fibre cardiache.
DUE QUADRI CLINICI
PAUCISINTOMATICO:
ALTERAZIONI ECGRAFICHE ;
“
“
SIEROLOGICHE;
STENOCARDIA
NECROSI EMORRAGICA DEL MIOCARDIO;
PERICARDITE ESSUDATIVA;
MICROEMBOLIE CAPILLARI CON
DEPOSITI INTERSTIZIALI DI FIBRINA
Alte razioni as pecifiche all’ecg: modificazioni dell’onda T,allungamento del QT (simili all’effetto
chinidinico),diminuzione dei voltaggi ;
TAXANI :ultima generazione di farmaci antiblastici:





Ipotensione (26%) ;
bradicardia (10%);
aritmie gravi:
BAV;
Sincopi;
L’aumento della dose (200mg)+ fattori di rischio causano rischio aume ntato.
812 pz
5 pz: :
aritmie
2 pz :
bav
4 pz :
sincopi
1 decesso
MITOMICINA : farmaco graveme nte mielotossico. In monote rapia relativame nte sicuro,se
associto ad antracicline grave mente cardiotossico (2 casi letali in letteratura).
CISPLATINO : notevolissima efficacia clinica, importante tossicità renale e neurologica;
induce aritmie (fibrillazione atriale).
RADIOTERAPIA
La maggiore sopravvivenza e talora la guarigione di pz affetti da tumori maligni, soprattutto m.
di Hodgkin ha dimostrato la possibilità di comparsa di una vera cardiopatia in senso lato, a volte
con manifestazioni gravi fino al decessi.
La cardiopatia da irradiazione è di rilievo clinico maggiore di quanto si pensi; interessa malati
che possono guarire dalla neoplasia per trovare nella cardiopatia una non minore causa di
morbilità e mortalità.
Il quadro clinico di cardiopatia da irradiazione del mediastino è vasto e polimorfo, interessando
seppure in manie ra diffusa le strutture dell’apparato cardiovascolare centrale.
L’entità e il tipo è proporzionale alla dose ricevuta; la dose è ridotta se viene somministrata
chemioterapia (Stuwart)
CARDIOPATIE DA IRRADIAZIONE :
La pericardite è la caratteristica dominante ma sono presenti molte e diffe renti sindromi
cliniche.
Alcune caratteristiche cliniche si possono sovrapporsi e al decorso di una pericardite tardiva può
mostrare i caratteri di versamento acuto.
La pericardite costrittiva può coesistere con miocardiopatia costrittiva.
L’interessamento miocardico è infe riore al 50% rispetto al oericardio al contrario della
chemioterapia

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
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


Variazioni fisiologiche correlate temporalmente all’irradiazione :
pericarditi acute durante irradiazione di grandi masse vicino al cuore ,( nel 20% segue
pericardite cronica);
Pericarditi tardive (latenza da 4 mesi, anni a diversi anni - di solito 5-10- /-45 anni_/);
pericarditi acute tardive;
versamenti pe ricardici tardivi di solito asintomatici, talora fino al
tampomamento
Pancarditi : fibrosi pericardica, miocardica, fibroelastosi endocardica per dosi > 6.000 rads)
MALATTIE DEL PERICARDIO :
 pericarditi essudativo acute ;
 pericarditi essudative croniche ;
 (pericarditi essudativo-costrittive;)
 pericarditi costrittive (forme cliniche più frequenti : 56% )
Le varie forme di pericardite sono in diminuzione per la migliore modalità di applicazione
della terapia radiante dal 6,6% si è passati al 2,2%.
--Pe ricarditi aute incidenza maggiore,(da lieve versamento ,a forme gravi da
tampname nto).Possono comparire a distanza di 10 anni. Andamento benigno.
--pericardite cronica costrittiva : ha l’aspetto di qualsiasi forma costrittiva;
MALATTIE DEL MIOCARDIO :
miocardiopatia restrittiva ( al 2° posto con freq. del 12% )
disfunzione ventricolare sx sintomatica.
miocardiopatia restrittiva + pericardite costrittiva ( 5%)
Disfunzione delle sezioni dx ,
stenosi infundibolare (rara)
La disfunzione miocardica da radiazioni è tipicamente lieve o subclinica,pz asintomatici possono
presentare alterata tolleranza aalo sforzo al cocloergometro o al tappeto rotante.
MALATTIE VALVOLARI
Stenosi aortica (3%);
insufficienza mitralica;
insufficienza tricuspidalica ;
stenosi polmonare(rara)
MALATTIE DELLE CORONARIE :
stenosi coronarica vasi maggiori (3° posto come frequenza : 4% )
malattia del microcircolo;
--rischio di IMA 0,97% - 2,56% (Cancer-’93)
16 pz età < 35 anni senza F.di R.
Pz giovani
40%
Pz di 15 anni deceduto per IMA
Dopo irradiazione con 4000 R.
Chan ’67;
15 pz
8 pz
ronco princ.
Cor.s x
4
Ostio C. d x
controlli
10%
Gli eventi coronarici possono avvenire da pochi mesi dalla radioterapia o dopo unperiodo di latenza
che supera i 10 anni..
IMA da spasmo coronarico con coronarie pervie è stato documentato,l’incidenza è modesta e sembra
essere in relazione alla chemioterapia.
L’inter. di BPAC talora è reso difficile o anche impossibile per fibrosi pericardica ,mediastinica.
Le arterie mammarie possono essere danneggiate.
Nei pz giovani la diagnosi di cardiopatia ischemica acuta può non venire presa in considerazione;
La terapia radiante può accelerare l’aterosclerosi coronarica.
Arteriopatia coronarica : eziologia molteplice
Radioterapia;
Chemioterapia;
Stato di ipercoagulabilità;
Coesistenza di m. aterosclerotica;
Anemia;
MALATTIE DEL TESSUTO DI ECCITO-CONDUZIONE ( 6%):
 BLOCCHI DI BRANCA ;
 BLOCCHI AV talora avanzati;
 Disfunzione di pace maker da terapia irradiante;
 Aritmie significative rare;
 Alte razioni as pecifiche della ripolarizzazione;
bassi voltaggi
Scompenso cardiaco congestizio da disfunzione
diastolica :
incidenza > 80%
MALATTIE NEOPLASTICHE CON IRRADIAZIONE MEDIASTINICA :
m. di Hodking
ca dell’esofago;
ca della mammella;
ca del polmone;
timoma;
seminoma;
FATTOTI DI RISCHIO :

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
precedenti di malattia pericardica;
precedente chemioterapia;
numero totale di rad erogati :
(dose irradiante di oltre 4000 rads;)
(dose irradiante di oltre 1000 r. + chemio)
numero di rad per trattamento ;
durata di tempo in cui la radiazione è erogata;
tecnica usata;
Porta anteriore, rispetto alla porta anteriore e posteriore;
Uso di schermi apicali e sotto carenali;
Presenza e gradezza del tumore mediastinico;
terapia irradiante sul mediastino o emitorace sx
Età del pz;
malati cardiopatici ,o, ipertesi o a rischio coronarico ;
Leark nel 1943 dimostrò le lesioni cardiache da irradiazione.
Stewaed-Fajardo-N iemtzow
Incidenza di cardiopatia da irradiazione 6,6% - 30% nei pz trattati (2/3 a carico
del pericardio)
TOSSICITA’ :


ACUTA;
CRONICA
LA COMUNE ALTERAZIONE PER OGNI TIPO DI LESIOE O TESSUTO E’ :
LA LESIONE MICROCIRCOLATORIA.




rigonfiamento del citoplasma;
rottura di membrane cellulari;
processi proliferativi endoteliali;
angiogenesi insufficiente(rapporto capillari- miociti si riduce al 50%)
PERICARDIO :
 versamento fibrinoso; ematico;
 ispessimento dei foglietti(ispessimento fino a 7mm,-normale 1mm-);
 sostituzione del tessuto adiposo con collageno;
 costrizione pericardica tardiva;
MIOCARDIO :
 lesioni focali (> sezioni dx), fibrosi,ialinosi interstiziali disseminate(placche da
pochi mm a qualche cm.);
 dissociazione delle miocellule;
 necrosi miocitaria;
 trombi intramurali (>a dx);
 manca l’ipertrofia;
ARTERIE CORONARICHE :
 fibrosi intimale,della media ed avventiziale;
 riduzione delle cellule muscolari lisce;
 aumento dei fibroblasti (ispessimento fibroblastico);
-coronaropatia focale ed ostiale (DIA;Cor.dx);
-arterie imtramurali: priliferazione endoteliale.
TESSUTO VALVOLARE :
fibrosi ed ispessimento valvolare ( quadro istologico aspecifico);
La valvola aortica è la più colpita (steno- insufficienza<insufficienza isolata<stenosi
isolata);
valvola mitralica (insufficienza);
Valvulopatie del cuore dx sono rare (insufficienza tricuspidalica, stenosi v.
polmonare,sottovalvolare);
TESSUTO DI CONDUZIONE:
Fibrosi del tessuto di conduzione, sclerosi dei vasi afferenti al sistema di conduzione.
L’incidenza di alterazioni anatomo-patologiche < al 10%