AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la
comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e
studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre
possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario
il costante controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi
diversi dalla preparazione individuale dell’esame
Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia
Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI
Secondo il MECCANISMO D’AZIONE
INIBIZIONE DELLA SINTESI
DELLA PARETE BATTERICA
INIBIZIONE DELLA FUNZIONE DELLA
MEMBRANA CELLULARE
INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA
INIBIZIONE DELLA SINTESI DI DNA / RNA
INIBIZIONE DEL METABOLISMO
INIBIZIONE DEL METABOLISMO
 INIBIZIONE DELLA SINTESI DI ACIDO FOLICO
(Sulfamidici).
 INIBIZIONE DELLA SINTESI DI TETRAIDROFOLATO
(Trimethoprim).
 INIBIZIONE DELLA SINTESI LIPIDICA
(Isoniazide).
 INIBIZIONE DELLA SINTESI DI STEROLI
(Azoli: Chetoconazolo, Fluconazolo).
 PRODUZIONE DI SOSTANZE REATTIVE
(5 NITROANIONI, SUPEROSSIDO, RADICALI LIBERI)
(Nitrofurani: Nitrofurantoina).
SULFAMIDICI
Agiscono come antimetaboliti competendo con il
substrato per l’enzima che catalizza la reazione
• La solfonillamide si sostituisce al PABA, precursore degli acidi folici,
acidi indispensabili per la biosintesi di nucleotidi ed aminoacidi.
• Hanno azione batteriostatica con tossicità selettiva. L’organismo
utilizza gli acidi folici presenti nella dieta, mentre i batteri li devono
sintetizzare (ad eccezione degli enterococchi che sono insensibili ai
sulfamidici).
• I sulfamidici sono scarsamente efficaci in infezioni con necrosi
tissutale (ustioni, pus, etc) perché vengono liberate notevoli quantità
di aminoacidi e basi azotate
• efficacia limitata per l’insorgenza di ceppi batterici resistenti
• 5% dei pazienti ha effetti collaterali (risposte allergiche)
CLASSIFICAZIONE
SULFAMIDICI
Sulfamidici classici ad eliminazione relativamente
rapida ad azione generale (< 7 ore)
Sulfatiazolo ; Sulfametazina
Sulfamidici semi ritardo (12 -18 ore)
Sulfanilamide, Sulfadiazina, Sulfamerazina,
Sulfametossazolo
Sulfamidici ritardo ( > 24 ore)
Sulfadimetossina
Sulfamidici ultraritardo ( > 60 ore)
Sulmetossipirazina
Sulfamidici ad eliminazione molto rapida ( < 6 ore)
Sulfanilurea
Sulfamidici non assorbiti (“Sulfamidici intestinali”)
Sulfaguanidina, Ftalilsulfotiazolo, Succinilsulfatiazolo
Sulfamidici attivi su micobatteri
Sulfoni
Sulfamidici ad uso locale
Sulfanilamide, Mafenide, Sulfadiazina argentica
SULFAMIDICI
SPETTRO ANTIBATTERICO
AEROBI
Gram +
Streptococcus pneumonae; Streptococcus pyogenes
Streptococcus viridans, Staphylococcus
Corinebacterium difteriae
Gram –
Neisseria meningitidis, Neisseria gonorroreae
Haemophylus influenzae, E coli Shigella, Vibrio c.
ANAEROBI
Gram +
Clostridium
ALTRI
Actinomyces Micoplasmi Miyagawanella
Toxoplasma gondii Micobatteri (sulfoni)
TRIMETHOPRIM
SPETTRO ANTIBATTERICO
AEROBI
Gram+
Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus faecalis
Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis
GramNeisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis
Haemophilus influenzae
E. coli, Salmonella, Shigella
Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia marcescens
Proteus, Providenticia
TRIMETHOPRIM
INDICAZIONI
Terapia delle infezioni urinarie non complicate
(100 - 200 mg x 2/die per 10-14 giorni)
Profilassi per infezioni urinarie croniche o ricorrenti
(100 mg x 1/die la sera)
TOSSICITA’
Gastrointestinale (5,8%)
Nausea, Vomito, Diarrea, Dolore addominale
Cutanea (4%)
Rash
Ematologia
(rara)
COTRIMOSSAZOLO
(Bactrim Eusaprim )
=
Sulfametossazolo
+
Trimethoprim
COTRIMOSSAZOLO
(Bactrim Eusaprim)
INDICAZIONI
Trattamento della polmonite da Pneumocystis
carinii
Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii
Trattamento della Toxoplasmosi
Profilassi della Toxoplasmosi
Trattamento della Nocardiosi
Trattamento delle esacerbazioni acute della Bronchite
cronica
Infezioni delle vie urinarie
Trattamento della Diarrea infettiva
Otite media nei bambini
COTRIMOSSAZOLO (Bactrim Eusaprim)
TOSSICITA’
Nausea, Vomito
Discrasie ematiche
Neutropenia, Trombocitopenia, Agranulocitosi
(Controllo emocromo)
Reazioni di ipersensibilità allergica
Reazioni cutanee
Rash, Necrolisi epidermica tossica,
Sindrome di Stevens-Johnson
Nefrotossicità
Epatotossicità
Pancreatite
Reazioni Disulfiram simili
N.B.: In pazienti con AIDS, il Cotrimossazolo presenta un’aumentata incidenza
di tossicità (Febbre, Malessere, Nausea, Cefalea)
Pirimetamina
Sulfadoxina
diaminopirimidina
sulfamidico
(25 mg)
(500 mg)
MECCANISMO
ANTIFOLICI
Inibitore
della diidrofolato reduttasi
inibitore
della diidropteroatosintetasi
(schizonticida eritrocitario su tutti i plasmidi)
(schizonticida sul P. falciparum)
FARMACOCINETICA
Assorbimento
ben assorbito
ben assorbito
Distribuzione
Legame proteico 85%
Emivita 80-90 ore
Legame proteico 90%
Emivita 123 ore (79-200 ore)
Metabolismo
Metabilizzato
Non metabolizzato
Eliminazione
nelle urine dei metaboliti
la maggior parte è eliminata
immodificata con le urine
INIBIZIONE DELLA FUNZIONE DELLA
MEMBRANA CELLULARE
 LEGAME CON FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA
(EFFETTO DETERGENTE CATIONICO)
(Polimixine: Polimixina B, Colistina).
 LEGAME CON GLI STEROLI DI MEMBRANA
(Polieni: Amfotericina B, Nistatina).
Antibiotici che agiscono sulla membrana esterna dei Gram-:
Le POLIMIXINE
1.
2.
3.
Hanno un meccanismo d’azione
analogo
a
quello
dei
disinfettanti. Attive verso i
Gram-, si legano alla membrana
esterna,
alterandone
le
proprietà
osmotiche
con
fuoriuscita di metaboliti.
Sono selettive perchè hanno
molta affinità per i lipidi presenti
nella
membrana
esterna
batterica
(lipopolisaccaride,
fosfatidiletanolamina) e poca
per la fosfatidilcolina (presente
nella membrana eucariotica ma
non in quella batterica).
In conseguenza del loro
meccanismo
d’azione
le
polimixine
sono
piuttosto
tossiche anche per le cellule
eucariotiche ed il loro impiego è
limitato ai trattamenti topici.
C
A) struttura normale della parete dei Gram B) distruzione della membrana esterna ad opera delle
polimixine
C) Struttura delle polimixine.
Le polimixine sono molecole costituite da un peptide ciclico,
legato a un polipeptide lineare che termina con una
molecola di acido grasso.
La presenza nella molecola di una porzione idrofila e una
idrofoba consente a questi antibiotici di inserirsi tra lo strato
proteico e quello lipidico alterando la permeabilità della
membrana.
INFEZIONI MICOTICHE
CLASSIFICAZIONE CLINICA
 MICOSI SISTEMICHE
 MICOSI SUPERFICIALI
Malattia
Agente Patogeno
Tinea pedis
Trichophyton rubrum
Trichophyton
mentagrophytes
Tinea capitis
Trichophyton tonsurans
Microsporum audouini
Tinea unguium
Onicomicosi
Trichophyton rubrum
Trichophyton
mentagrophytes
Candida spp
Aspergillus
Tinea versicolor
Malassezia furfur
Candidiasi mucosa
Candida spp
(Candida.albicans)
candidiasi orale
candidiasi genitale
 MICOSI SISTEMICHE OPPORTUNISTICHE
Malattia
Agente Patogeno
Candidiasi invasiva
Candida albicans
Candida non albicans
Aspergillosi
invasiva
Aspergillus spp
Criptococcosi
Cryptococcus neoformans
Zigomicosi
Rhizopus spp ,
Absidia spp
Mucor spp
Altre
infezioni invasive
Malassezia spp,
Trichosporon spp
Fusarium spp
 MICOSI SISTEMICHE ENDEMICHE
 MICOSI SOTTOCUTANEE
Malattia
Agente Patogeno
Sporotricosi
Sporothrix schenckii
Cromoblastomicosi
Dematiaceae famiglia
Candidasi cronica
mucocutanea
Candida spp
(Candida albicans)
Malattia
Agente Patogeno
Blastomicosi
Blastomyces dermatiditis
Istoplasmosi
Histoplasma capsulatum
Coccidioidomicosi
Coccidioides immitis
Paracoccidioidomic
osi
Paracoccidioides brasilensis
Penicilliosi
Penicillium marneffei
ANTIMICOTICI
ATTIVITA’ ANTI CANDIDA spp. IN VITRO
MIC90
FLUCONAZOLO
g/ml
ITRACONAZOLO
g/ml
AMFOTERICINA B
g/ml
Candida albicans
1
0,25
0,25
Candida tropicalis
2
0,50
0,50
Candida parapsilopsis
4
0,125
0,50
Candida guilliermondii
16
0,125
0,50
Candida glabrata
32
2,0
0,50
Candida krusei
64
0,25
1,00
Acetato

Acetil-CoA

ANTIMICOTICI -
BERSAGLI
HMG-CoA

Acido mevalonico

Squalene

Squalene
Terbinafina
epossidasi
Squalene-2,3 ossido

Lanosterolo

C14 Demetilasi
Azoli
14-Demetil-Lanosterolo

4,4-Dimetilergosta-8,14,24(28)-trien-3-ol

 -Reduttasi
Amorolfina
4,4-Dimetilergosta-8,24,(28)-dien-3-ol
14

Fecosterolo
 - -Isomerasi
8
7

Amorolfina
Episterolo

Ergosterolo

Sintesi della membrana cellulare
micotica

Proteine associate
Griseofulvina

a microtubuli
AMFOTERICINA B
(Fungizone)
Antibiotico polienico macrociclico.
(Streptomyces nodosus)
MECCANISMO d’AZIONE
Ha elevata affinità per l’ergosterolo,
principale sterolo presente nella
membrana cellulare dei miceti.
Il legame Amfotericina-Ergosterolo,
formando pori o canali,
induce danni alla membrana cellulare
fungina aumentandone la permeabilità e
causando la morte (azione micocida)
RESISTENZA
(rara)
 Rimpiazzo dell’ergosterolo con precursori.
 Scarsa capacità di penetrazione nel cell-wall.
AMFOTERICINA B
(Fungizone)
Antibiotico polienico macrociclico.
(Streptomyces nodosus)
SPETTRO ANTIMICOTICO
Candida albicans
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Blastomyces dermatitis
Aspergillus fumigatus
Coccidioides immitis
Paracoccidioides brasilensis
Agenti della Mucormicosi
Leishmania brasilensis
AMFOTERICINA B
(Fungizone)
Antibiotico polienico macrociclico.
(Streptomyces nodosus)
INDICAZIONI POSOLOGIA
Trattamento delle infezioni micotiche gravi
Candidosi s., Criptococcosi
0,5 - 0,6 mg/kg/die in sol. glucosata infusione endovenosa in 4 ore.
Candidosi esofagea
0,15 - 0,20 mg / kg/die infusione endovenosa
Mucormicosi grave e Aspergillosi invasiva
1 mg-1,2 mg/kg/die infusione endovenosa
Meningite da Coccidioides
0,05 - 0,1 mg fino a 0,5 mg infusione intratecale tre volte la settimana
Cistite da Candida
50 g/ml irrigazione vescicale
AMFOTERICINA B
(Fungizone)
Antibiotico polienico macrociclico.
(Streptomyces nodosus)
TOSSICITA’
Febbre, Sensazione di freddo (Liberazione di IL-1)
Iperpnea, Stridore respiratorio. Modesta ipotensione.
(Shock anafilattico, Broncospasmo - raro)
 Alterazioni renali (80%)
Iperazotemia, Aumentata eliminazione di Mg e K,
Ipokaliemia, Ipomagnesiemia, Acidosi renale
Anemia ipocromica normocitica
(Diminuita produzione di eritropoietina)
Cefalea , Nausea, Vomito, Malessere. Flebiti
Encefalopatia
NISTATINA (Mycostatin)
Antibiotico polienico antimicotico a spettro ristretto
MECCANISMO D’AZIONE
Si lega all’ergosterolo di membrana dei miceti causando pori o canali
attraverso cui sostanze vitali fuoriescono dalla cellula. L’ergosterolo è un
sterolo specifico della membrana micotica.
SPETTRO ANTIMICOTICO
Candida albicans
FARMACOCINETICA
Somministrazione
Topica: Orale, Vaginale , Cutanea
Assorbimento
Non si verifica assorbimento significativo
Eliminazione
Fecale: immodificata
NISTATINA (Mycostatin)
Antibiotico polienico antimicotico a spettro ristretto
INDICAZIONI
Candidosi orale
Candidosi vaginale
Candidosi cutanea
TOSSICITA’
Tossicità gastroenterica
Nausea, Vomito, Diarrea
Irritazione vaginale
Irritazione cutanea
AZOLI
MECCANISMO D’AZIONE
Inibizione dell’enzima
lanosterolo 14- demetilasi,
una mono-ossigenasi del citocromo P450
micotico.
Previene la tappa cruciale della conversione del
lanosterolo a ergosterolo, un componente
essenziale delle membrane lipidiche micotiche.
Gli azoli alterano la fluidità di membrana e la
permeabilità,
interrompono l’attività degli enzimi di membrana
e
prevengono la replicazione cellulare.
AZOLI
SPETTRO ANTIMICOTICO
Candida albicans
Candida tropicalis
Candida parapsilosis
Criptococcus neoformans
AZOLI - FARMACOCINETICA
KETO
CONAZOLO
ITRA
CONAZOLO
FLU
CONAZOLO
Assorbimento g.e.
Influenza pH
variabile
SI
variabile
SI
90
NO
Legame proteico
%
99(84)
99(>90)
12
Passaggio
nel CSF
NO
(< 1%)
NO
SI
(50 -90%)
Metabolismo
SI
SI
NO
(idrossi-itraconazolo)
Emivita
plasmatica (h)
7
30
(dose dipendente)
Eliminazione
fecale
SI
?
Eliminazione
renale
scarsa
NO
30 – 35
(25-30)
65 - 90 (i)
AZOLI - FARMACOCINETICA
Ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo
(Nizoral)
(Diflucan) (Sporanox)
PM
531,4
306,3
705,6
pKa
6,51 - 2,94
2,03
3-4
Solubilità
in alcol
in acqua
1 in 54
nulla
moderata
lieve
1 in 1000
< 1 in 100000
Coefficiente
octanolo/H2O
5.400
(pH 11,8)
Assorbimento
orale
incompleto
Metabolismo
presistemico
significativo
< 5%
45%
Legame
proteico
99%
11%
> 99%
Volume
distribuzione
0,36
0,55 - 0,65
10,7
L/kg
L/kg
L/kg
Emivita (h)
6 - 10
30
20
Elim urinaria
13% (m+i)
80 % (i)
35% (m)
57%
2,3%
54% (m+i)
P450
CY3A4 (+++)
P450
CY3A4 (++)
P450
CY3A4 (+++)
Elim
fecale
Inibizione
enzimatica
46.000
(pH 8,1)
90 %
85%
Biodisponibilità Biodisponibilità
AZOLI
MECCANISMO DELLA RESISTENZA
Ridotta permeabilità di membrana agli azoli
Alterazione degli enzimi fungini bersaglio (CYP),
(con diminuzione del legame degli azoli al sito target)
Iperproduzione degli enzimi fungini CYP
Presenza di pompe di efflusso capaci di estrudere
gli azoli dai funghi patogeni
KETOCONAZOLO (Nizoral)
Antimicotico ad ampio spettro. Imidazolo
 Inibisce la biosintesi dell’ergosterolo
(Componente fondamentale della membrana cellulare di lieviti e funghi).
 Inibisce l’enzima micotico citocromo P450
 lanosterolo-14-demetilasi 
che catalizza la conversione del lanosterolo in ergosterolo.

Altera la permeabilità della membrana fungina.
 Inibisce il citocromo P450 CYP3A umano
(Interazioni con ciclosporina, midazolam, terfenadina)
 Inibisce la sintesi del testosterone.
(Caduta del livello plasmatico di testosterone e di androstenedione; aumento del livello di
17-idrossiprogesterone) inibisce l’enzima C17-20 liasi.
 Inibisce la sintesi degli steroidi surrenalici.
KETOCONAZOLO (Nizoral)
INDICAZIONI POSOLOGIA
MICOSI SUPERFICIALI
400 mg/die per os
Candidiasi orale
Candidiasi muco-cutanea cronica
Candidiasi vulvovaginale (per 5 giorni)
Candidiasi esofagea (per 2 settimane)
Tricofizie
Tigna versicolor
MICOSI PROFONDE
(400 mg/die per os per 6-12 mesi)
Blastomicosi
Histoplasmosi
Coccidioidomicosi
Paracoccidioidomicosi
KETOCONAZOLO (Nizoral)
TOSSICITA’
Disturbi gastrointestinali (20%) Nausea , vomito, anoressia
Rash allergico (4%)
Prurito (2%)
Inibizione della biosintesi steroidea nel paziente
(Inibizione del sistema enzimatico citocromo P450 dipendente)
Inibizione sintesi steroidi sessuali (Diminuzione testosterone ed estradiolo)
Ginecomastia, Ridotta libido, Impotenza, Azoospermia; Irregolarità mestruali.
Inibizione sintesi steroidi surrenali (Diminuzione Cortisolo)
Aumento della aminotrasferasi (5 - 10%)
Epatite Anoressia, Malessere, Nausea, Vomito, Dolore addominale, Iperbilirubinemia,
INTERAZIONI
Rifampicina, Fenitoina diminuiscono la concentrazione di Ketoconazolo.
(Induzione enzimatica)
Il Ketoconazolo aumenta la concentrazione di: Ciclosporina, Terfenadina e
Astemizolo (Inibizione enzimatica)
FLUCONAZOLO (Diflucan)
INDICAZIONI e POSOLOGIA
Candidiasi orofaringea
200 mg il primo giorno,
poi 100 mg/die per 2 settimane.
Candidiasi esofagea
fino a 400 mg/die per 3 settimane.
Candidiasi sistemica
400 mg/die
Meningite criptococcica
400 mg die il primo giorno,
poi 200 mg/die per 10 12 settimane
Meningite coccidiode
FLUCONAZOLO (Diflucan)
TOSSICITA’
Disturbi gastroenterici
Nausea(3,7%) , Vomito(1,7%) , Diarrea (1,5%)
Cefalea(1,9%)
Rash cutaneo(1,8%)
Aumento delle transaminasi
Interazioni farmacologiche
Il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di.
Rifabutina, Zidovudina, Ciclosporina,
Fenitoina, Warfarin, Sulfaniluree, Teofillina