UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI
“FEDERICO II”
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN PEDIATRIA
Direttore: Prof. R. Troncone
UNO STRANO CASO DI PIASTRINOPENIA
Tutor
Dott. G. Loffredo
AIF
Claudio Veropalumbo
Il caso di Giuseppe…
Trasferito presso l’ospedale Pausilipon a 12 anni per:
• Piastrinopenia (PLT 6000/mm3)
•  Anemia (Hb 6.7 g/dl)
•  Storia di ematuria
Anamnesi Familiare:
Apparentemente non contributoria:
Genitori non consanguinei
Nessun problema di natura ematologica
 Anamnesi positiva per patologie autoimmuni:
 madre, zia materna e zia paterna affette da
tiroidite autoimmune
 zia materna affetta da diabete mellito tipo I
 cugina con diagnosi di celiachia
Anamnesi Personale:
Nessun problema clinico di rilievo fino a circa 7 gg
prima del ricovero:
 Febbre (T max 39.7°C)
 Alvo diarroico (3 scariche/die)
 Macroematuria (1 episodio)
Ricovero presso altro nosocomio
Durante la degenza….
E.O. :
•Condizioni generali mediocri.
Peso 70 Kg, Altezza 170 cm. BMI 24.22 (> 95°pc)
•Attività cardiorespiratoria regolare. FC 100 bpm,
FR 16 apm, PA 120/80 mmHg
•Ecchimosi al tronco, petecchie diffuse arti inferiori
e al cavo orale
•Stazioni linfonodali esplorabili indenni
•Organi ipocondriaci nei limiti
Durante la degenza….
Indagini laboratorio all’ingresso:
• Hb 10.6 g/dl, MCV 78 fl,
• PLT 3.000/mmc
• WBC 6130/mmc, N 3.900/mmc, L 1.600/mmc
• Reticolociti: 120.000/mmc
• Coombs negativo
• AST, ALT: nella norma
• Funzionalità renale ed esame urine: nella norma
• LDH: 2943 IU/L (v.n. <500), BT: 3.25 mg/dl (BI 2.57 mg/dl)
• PT 80%, aPTT 28 sec, Fibrinogeno 400 mg/DL
• D-Dimero 782 ng/ml (v.n. < 250)
Aspirato midollare
 iperplasia della serie megacariocitica.
Non visti elementi atipici
Sospetto PTI….
 Infusione Ig e.v. : 0.8 gr/Kg
Durante il ricovero…
• Alvo regolare. Apiressia in II giornata.
• PLT costantemente < 20.000/mmc 
 inizia metilprednisolone ev (100 mg/die poi
aumentato a 150 mg/die) e II dose di
Ig (0.8 gr/Kg) dopo 10 gg
• Progressiva anemizzazione con incremento
reticolociti
• DAT polispecifico: NEGATIVO (anche precortisone)
• Anti DNA e ANA (prePDN): negativi
PDS
g/dl
Ig
Ig
Dopo 15 giorni di ricovero…
…trasferito presso Ospedale Pausilipon
• EO: condizioni generali stazionarie
• Anemia (Hb 6.7 g/dl) e reticolocitosi (500000/mmc)
Piastrinopenia resistente alle IVIG e metilprednisolone
(6.000/mmc)
• Confermato aumento indici di emolisi (LDH 2400 IU/L)
• D-Dimeri 255 ng/ml (v.n. < 250)
• Normale funzionalità renale ed epatica
• Striscio periferico: presenza di schistociti (circa 10%)
TROMBOCITOPENIA+ANEMIA
Striscio Periferico +
Coombs
Senza
schistociti
Con schistociti
Coombs
positivo
Coombs neg.
Coombs
negativo
SINDROMI
PATOLOGIE IMMUNI
MICROANGIOPATICHE
CID
SUE
TTP
Kasabach-Merrit
Cause minori:
infezioni, vasculiti, ecc
S. di Evans
LES
ALPS
Ipo-aplasia
midollare/Leucemia
Anemia da perdita
in PTI
Anemia e piastrinopenia con aumento
indici di emolisi, schistociti e test di Coombs negativo
IPOTESI DIAGNOSTICHE:
- Citopenia da consumo
CID 
ISTH scoring system
RISK ASSESSMENT: Condizioni sottostanti associate a CID?
SI: procedi No: stop
SCORE TEST COAGULATIVI:
- Conta PLT (>100 x 109/l = 0; < 100 x 109/l = 1; < 50 x 109/l = 2)
- Incremento markers fibrina (D-Dimero,FDP):
(no incremento = 0, moderato = 1, marcato = 2)
- Prolungato PT (<3 s = 0; >3s ma < 6s =1; > 6s =2)
- Livelli fibrinogeno (>1 g/l = 0, < 1 g/l =1)
SCORE
>5 compatibile (ripetere ogni giorno)
< 5 suggestivo NON CID (ripetere dopo 1-2 gg)
Score pari a 3  CID esclusa
Emolisi microangiopatica
+ trombocitopenia
Endocardite  anamnesi, clinica, ecocardio negativi
Vasculite post farmaci  anamnesi, clinica negative
Vasculite autoimmune (LES, sclerodermia)  ANA, anti
DNA negativi, clinica incompatibile
Infezioni virali  markers negativi per CMV, HSV, EBV
Possibili…
1) Sindrome uremico-emolitica (SEU)
2) Porpora trombotica trombocitopenica (PTT)
Esclusa SEU tipica per:
- Ricerca citofluorimetrica
tossina acida SHIGA- like di E. Coli: negativa
- Funzionalità renale nella norma
- Storia di diarrea NON sanguinolenta
 Possibili forme atipiche (5-10% casi), ma….
Nel sospetto di PTT
- Attività ADAMTS 13  < 3% (v.n. 46 - 120%)
- vWF:Ag  250% (v.n.60-150)
- Multimeri vWF in circolo  aumentati
- Anticorpi contro ADAMTS 13  positivi
Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT)
- Microangiopatia trombotica caratterizzata da aggregazione
piastrinica con conseguente ischemia
- Incidenza 3.7 casi per milione
- F:M = 2:3 principalmente nella terza-quarta decade
- Manifestazioni cliniche molteplici
PENTADE SINTOMATOLOGIA
1) trombocitopenia
2) anemia emolitica microangiopatica
3) febbre
4) disfunzione renale (88 % dei casi)
5) disturbi neurologici (92% dei casi)
DIAGNOSI
Anemia emolitica microangiopatica + trombocitopenia con o
senza sintomi renali, neurologici o sistemici, in assenza di
altre cause di microangiopatia.
Diagnosi supportata da:
- Attività ADAMTS 13 ridotta
- Aumentati livelli di vWF:Ag
- Presenza di Multimeri vWF
- Anticorpi contro ADAMTS 13 (solo nelle forme secondarie)
DIAGNOSI DI PTT!
Mortalità in assenza di terapia 90%
Non attendere indagini di
laboratorio per iniziare terapia!!!
Eterogeneità clinica
Tipologie PTT
- Forme croniche
ereditarie “relapsing”
(mutazioni ADAMTS 13).
Eredità AR. Prima
manifestazione
porpora neonatale
- Forme acute mediate
da IgG neutralizzante
ADAMTS 13, scatenate
da diversi triggers
Fisiopatologia
- Metalloproteinasi ADAMTS
13 cliva UL-VWF impedendo
aggregazione piastrinica massiva
- UL-VWF sintetizzati da cellule epiteliali più efficaci nel legare
GPIb/IX/V e GPIIb/IIIa su piastrine favorendone l’aggregazione
- Un difetto di ADAMTS 13, pertanto, determina formazione
aggregati piastrinici mediato da multimeri di vWF (UL-VWF) con
conseguente piastrinopenia
- La formazione di aggregati piastrinici mediati da multimeri di
vWF (UL-VWF) determina danno meccanico degli eritrociti con
conseguente formazione di schistociti allo striscio periferico
(>10%) che vengono rimossi dal sistema reticolo endoteliale
TERAPIA
- Plasma exchange terapia di prima scelta  rimozione ULVWF e anticorpi vs ADAMTS13 + ripristino ADAMTS 13
- Risposta variabile dal 60 all’80% dei pz
- > Efficacia vs plasma (ripristino ADAMTS 13 ma NON
rimozione UL-VWF e anticorpi inibenti ADAMTS 13)
- Solo in pazienti con deficit ADAMTS 13 secondario 
associare terapia immunosoppressiva con steroidi
- In pazienti non responders rituximab
Conta piastrinica parametro più precoce per
monitorare risposta alla terapia
E Giuseppe…?
- Posizionamento CVC femorale per inizio plasma exchange
(1 seduta/die)
- Continua terapia con Metilprednisolone: 100mg/die
- Dopo 3 sedute di plasma exchange:
Hb 9.7 g/dl (valore partenza 8.5 g/dl),
PLT 104.00/mm3 (valore partenza 11.000/mm3),
LDH 1450 IU/L (valore di partenza 2800)
- Continua plasma exchange
PFC
PFC
PEX
PEX
PEX
PEX
PFC
PEX
PEX
PFC
PEX
PEX
PEX
PEX
PFC
PEX
PEX
PEX
PEX
PEX
PEX
PEX
PEX
RITUXIMAB
RITUXIMAB
g/dl
PFC
PFC
PEX
PEX
PEX
PEX
PEX
PEX
PFC
PEX
PEX
PFC
PEX
PEX
PEX
PEX
PFC
PEX
PEX
PEX
PEX
PEX
PEX
RITUXIMAB
RITUXIMAB
PEX
PEX
PEX
PEX
PEX
PFC
PEX
PFC
PEX
PEX
PEX
PFC
PEX
PEX
PEX
PEX
PEX
PEX
PEX
PEX
IU/L
RITUXIMAB
RITUXIMAB
PFC
PEX
PFC
Ma dopo 5 settimane di terapia: caduta dei livelli
di PLT (70.000/ mmc) e Hb (9.5 g/dl)
aggiunge alla terapia rituximab:
375 mg/m2/settimana per 4 settimane
Già dopo 2 dosi di Rituximab:
- Normalizzazione livelli di PLT (200.000/mmc) e Hb
(12.4 g/dl)
- Incremento attività ADAMTS 13 (34%, v.n. 45-138%)
- Sospende plasma exchage e, progressivamente
terapia steroidea (valori piastrinici nella norma!)
- Depauperamento linfociti B (infusione IGIV ogni 4
settimane fino a ripristino dei linfociti B)
Giuseppe oggi…
A 1 anno di follow-up
-Valori ematologici nella norma: Hb 13.9 g/dl,
PLT 269.000/mmc, LDH 450 U.I.(v.n. 230-450)
-Normalizzazione CD 20 : 9%  sospende IGIV
-Ultimi valori attività ADAMTS 13: 144%
-Anticorpi anti ADAMTS 13: assenti!
Take Home Messages
- Considerare PTT nella diagnosi differenziale della
piastrinopenia associata ad anemia anche in età
pediatrica
- Importanza dello striscio periferico nella diagnosi
differenziale di anemia e piastrinopenia (schistociti)
- Iniziare terapia anche in caso di sospetto clinico in
attesa del risultato degli esami laboratoristici più
specifici
- Necessario follow-up per possibili complicanze indotte
dalla terapia (infezioni, ipogammaglobulinemia)