APOTEMA
Accelerator-driven Production Of TEchnetium/Molybdenum
for medical Applications
Responsabile Nazionale: Juan Esposito, LNL
OBIETTIVO GENERALE:
Sviluppo di bersagli di potenza per la produzione, mediante acceleratori,
di Mo-99 e Tc-99m per uso diagnostico nella medicina nucleare
Produzione
Tc-99m
diretta:100Mo(p,2n)99mTc
indiretta:100Mo(p,x)99Mo  “generatore” 99Mo/99mTc
SEZIONI PARTECIPANTI (Resp. Locale)
LNL, Juan Esposito
FE, Mauro Gambaccini
MI, Mauro Bonardi
PD, Paolo Rossi
Juan Esposito “APOTEMA project proposal”
Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011
99mTc:
why so important?
• Massively used in nuclear medicine as specific
pharmaceuticals labeling agent:
~25 million medical diagnostic
(>80% out of total) every year.
investigations
performed
worldwide
USA the greatest user (~65% world demand), mainly for heart tests.
• Ideal radionulcide for imaging:
- parent nuclide (99Mo) relatively long half-life (66 hrs) 99mTc
-
99mTc
relatively short half-life (6 hrs), 143 KeV  emission 99Tc
- daughter nuclide (99gTc) very long half-life 2.15x105 yr (~stable)
(minimum dose to patient and medical operators)
• Cheap (…right now)
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Juan Esposito “APOTEMA project proposal”
Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011
Simplified 99Mo decay chain
99Mo
87.6%
events
b-
decay
T1/2 = 65.94 hr
99mTc
12.4%
events
 transition
T1/2 = 6.01 hr
99gTc
b- decay
99Ru
(stable)
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T1/2 = 2.1 X 105 yr
99mTc
may be linked to many molecules with high uptake
selectivity in biomedical research.
An example: Gamma‐Ray Scintigraphy by 99mTc
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The current massive production method of 99Mo
235U
σ(n,f) = Maxwell avg. at 0.0253 eV = 506.8 b
Fission spectrum avg.
= 1.235 b
Fission yield for thermal neutron fission of U-235.
99Mo
6%
HEU (Highly Enriched Uranium), weapon-grade (>80 wt%
IAEA control to avoid the proliferation on nuclear weapons.
235U)
is used. Under the strict
Recent tests to use LEU (Low Enriched Uranium) (<20 wt% 235U): Problems to get purity
levels requested by separation from transuranic actinides (Pu, Am, Cm)
Production efficiency: As  80-100 Ci/g 235U.
Current World demand: 12,000 Ci/week (6-Day Curie)
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99Mo/99mTc
generators
The cost for a 99m Tc patient dose (~30 mCi) in
hospital is generally less than 15€ (but this cost is
rising).
The cost of neutron irradiation inside reactors of the
target is today less than 1€.
Plot of typical Mo-99 and Tc-99m activity on a logarithmic scale
versus time for multiple elution of a technetium generator.
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The physics process is therefore ~5% only of the final
product cost
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Main 99Mo world suppliers
Main
Supply region
％fornitura
mondiale
%
fabbisogno
USA*
Producer
Country
MDS-Nordion
Canada
North America, South
America, Europe, Asia
40
60
USA
Netherlands
USA, South America,
Europe, Middle Est
25
40
IRE
Belgium
Europe
20
0
NTP
South Africa
Africa, Australia, Europe
10
0
Argentina,
Australia, Russia
South-America, Japan
5
0
Covidien
Other
(*) Data referred to the period before the unscheduled NRU reactor stop
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Nuclear Research Reactors currently used
by Large-Scale producers of 99Mo
Reactor
Location
Owner
Starting
year
Scheduled
shut-down
NRU
Chalk River (CAN)
AECL
1957
2010?
HFR
Petten (NED)
European
Commission
1961
2016
BR2
Mol (BEL)
Centre d’Etude de
L’Energie Nucléaire
1961
2016−2020
OSIRIS
Saclay (FRA)
Commissariat à l’Energie
Atomique
1966
2014−2015
SAFARI-1
Pelindaba (RSA)
Nuclear Energy
Corporation of South
Africa
1965
2030
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The origin of 99Mo production crisis
May 2008
MAPLE -1,2 program failure
two new reactors dedicated to 99Mo mass production
to replace the old NRU reactor next to being
permanently shut-down.
Construction completed in year 2000. Commissioning
phase not passed
Consequences: non-compliance with safety rules of
Canadian Nuclear Safety Commission’s (CNSC).
High costs required for necessary changes
Final Result: reactors closed, project abandoned
in 2008
May 2009
Stop operation for the old NRU reactor for extraordinary (non scheduled) repairs because of
vessel (calandria) loss of D2O. The re-opening, originally scheduled a few weeks later, was first
moved in March 2010, then postponed to early August 2010. The reactor is currently
running….but such a stop started customers to think about alternative arrangements.
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Possible alternative solutions
Are basically the following:
1. To wide the number of reactors:
- FMR II
(Germany);
- RJH
(France)
- PALLAS (Netherlands)
are foreseen to increase the 99Mo mass production in Europe. Additional minor
productions in reactors located in Poland, Belgium, Czech Rep., Romania.
IAEA suggests to get a wide number of reactors to reduce/maintain production cost.
2. Use of Low Enriched Uranium (LEU) (<20% 235U enrichment) instead of HEU in
order to avoid the strict IAEA control/restrictions on HEU for nuclear weapon
proliferation
3. Use of alternate, more flexible production routes based on accelerators
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Accelerators available at INFN-LNL for
a possible 99Mo/99mTc production
Two new proton accelerators having complementary features
will be available at the Legnaro National labs in the next years:
1.Radio Frequency Quadrupole (RFQ)+Drift Tube Linac (DTL)
already developed for LINAC4 project at CERN: beam energy fixed,
beam current variable
Ep = 5  25 MeV
Ip = 1.5 mA, 3% duty cycle (50 mA peak current)
H+
2.Cyclotron: both beam energy and current variable
Ep = 35-70 MeV
Ip = 500 μA max
H+
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Alternative 99Mo/99mTc production routes
using accelerators
•
100Mo(p,pn)99Mo
•
100Mo(,n)99Mo
•
98Mo(n,)99Mo
•
100Mo(n,2n)99Mo
•
100Mo(p,2n)99mTc
•
98Mo(d,n)99mTc
•
98Mo(p,)99mTc
parent 99Mo production
direct 99mTc production
Isotopic natural abundance 98Mo: 24,1 %
100Mo:
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99Mo
9,6%
Monat
99mTc
T1/2 = 66 h
T1/2 = 6 h
Possible 99Mo/99mTc production routes
using LNL accelerators
•
100Mo(p,pn)99Mo
•
100Mo(,n)99Mo
•
98Mo(n,)99Mo
•
100Mo(n,2n)99Mo
•
100Mo(p,2n)99mTc
•
98Mo(d,n)99mTc
•
98Mo(p,)99mTc
parent 99Mo production
99Mo
T1/2 = 66 h
Productions expected by neutron capture reactions have shown to be
not competitive by preliminary estimations taking into account a neutron
source driven by both accelerators proposed
direct 99mTc production
Isotopic natural abundance 98Mo: 24,1 %
100Mo:
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9,6%
Monat
99mTc
T1/2 = 6 h
Feasibility study on direct 99Mo/99mTc production
based on the SPES cyclotron
100Mo-enriched
sample
Proton beam Ep=40-70 MeV
(or degraded to 25 MeV)
Ip =500 A max
The following irradiation conditions have been investigated to assess both nuclides production,
all based on the hypotheses of either a thick-target, or thin-target irradiations on 100Mo
enriched samples:
1.Ep= 40 MeV Ip=500 μA
2.Ep= 70 MeV Ip=500 μA
3.Ep= 40 MeV Ip=500 μA
4.Ep= 25 MeV Ip=500 μA
99Mo
production
99mTc
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production
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99Mo
/ 99mTc
In-target production expected, EOB (12 hrs beam /day):
thick / thin samples
100Mo(p,x)99Mo
Production system
thick sample
In-target Activity
[Ci]
Specific activity
[mCi g-1]
In-target Activity
[Ci]
Specific activity /Activity
concentration
[mCi g-1]
In-target Activity
[Ci]
Specific activity /Activity
concentration
[mCi g-1]
100Mo(p,2n)99mTc
thin sample
thick sample
thin sample
Ep = 70 MeV , 500 W cm-2
49.5
43.4
---
---
96.3
109.5
---
---
Ep = 40 MeV , 500 W cm-2
14.9
10.9
77.6
74.0
132.5
174.8
720.2
687.5
Ep = 25 MeV , 500 W cm-2
3.0
3.0
58.2
56.6
98.2
124.8
1884.6
2329.4
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OBIETTIVI del PROGETTO APOTEMA
Progettazione e realizzazione prototipo/i bersaglio di potenza (NATMo)  test
termomeccanici (densità potenza media ~ 500 W cm-2)
Target
Irraggiamento campioni (100Mo arricchito 99.5%)  misure sperimentali di
produzione, contaminanti e sezioni d’urto (es. Tc-99g)
Breve termine (2012):
•Realizzazione prototipo/i del bersaglio.
•Test imaging in vivo con Tc99m spillato da generatori Mo/Tc a tempi >24 hr per
determinare valore massimo del rapporto Tc-99g/Tc-99m per cui si hanno ancora analisi
scintigrafiche valide
Attività
sperimentali
Medio termine (2013):
•Test termomeccanici e affidabilità bersagli di potenza presso centro ARRONAX
(Nantes)
•Misure sperimentali di produzione 99Mo e contaminati. Ottimizzazione processamento
radiochimico, resa nuclidica ( contaminanti !!).
Lungo termine (2014):
•Misure sperimentali di produzione per Tc99m
•Ottimizzazione processamento radiochimico, resa nuclidica ( contaminanti !!).
• Misure sperimentali di produzione del Tc99g TANDEM-XTU (LNL), e validazione delle
sezionid’urto teoriche (TENDL2009). NON CI SONO DATI SPERIMENTALI !!!!!!!!!!!!
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Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011
Ruolo dei Lab. Naz. Legnaro 1°anno APOTEMA (2012):
• Progettazione del/ prototipo/i del bersaglio di potenza
(per la produzione di Mo99/Tc99m in condizioni ottimizate).
• Realizzazione del prototipo/i del bersaglio
• Partecipazione e supervisone alle attività sperimentali ed analisi dati
Finanziamenti richiesti dai LNL (2012):
• 2 k€ MISSIONI INTERNE
• 2 k€ MISSIONI ESTERE
• 26 k€ CONSUMO: Acquisto materiale a purezza nucleare per la realizzazione
del/i porta bersaglio/i non essendo dei componenti "usa e getta"
TOTALE 30 k€
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Ruolo della sezione di Ferrara 1°anno APOTEMA (2012):
• Studio delle sezioni d'urto delle reazioni con protoni a diverse energie per la
produzione di Mo-99 e Tc-99m (analisi dei contaminanti, es. Tc-99g)
• Valutazione del degrado dell'immagine SPECT su piccoli animali al variare
del rapporto Tc-99m/Tc-99g in imaging planare della tiroide con collimatore
pin-hole (collaborazione con INFN-Pd)
• Sviluppo di un sistema di conteggio beta in fase liquida per la
quantificazione del rapporto di produzione Tc-99m/Tc-99g (misura sperimentale
della sezione d’urto 100Mo(p,2n)99gTc)
Finanziamenti richiesti dalla sezione di Ferrara (2012):
• 5 k€ MISSIONI INTERNE
• 5 k€ INVENTARIABILE (Sistema di conteggio β-)
• 6 k€ CONSUMO: Fantocci e strumentazione per imaging su piccoli animali;
Provette e scintillatori liquidi per conteggio β-
TOTALE 16 k€
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Ruolo della sezione di Padova 1°anno APOTEMA (2012):
•Valutare l’assorbimento fisiologico tiroideo del pertecnetato in modelli
animali (topi), la relativa risoluzione spaziale ottenibile e la migliore definizione
della dose tiroidea, con misure scintigrafiche presso il Laboratorio di
Radiofarmaci e Imaging Molecolare” (LRIM) dell’Università di Padova sito
presso i LNL.
Tale laboratorio è abilitato all’uso di radioisotopi in fase liquida e alla
sperimentzione animale (in collaborazione con la Facoltà di Veterinaria e il
Dipartimento di Oncologia dell’Università di Padova).
Finanziamenti richiesti dalla sezione di Padova (2012):
• 3 k€ MISSIONI INTERNE
• 6 k€ INVENTARIABILE Potenziamento strumentazione (camere Yap e Compton)
• 6 k€ CONSUMO: Acquisto di generatori Mo/Tc per produrre di Tc99m in situ.
Materiali elettronici e meccanici per adattamento dei rivelatori di raggi gamma
esistenti per scintigrafia animale per questo tipo di misure
TOTALE 15 k€
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Ruolo della sezione di Milano 1°anno APOTEMA (2012):
• Misure sperimentali per la determinazione quantitativa della produzione di
Mo-99 e radionuclidi contaminanti, valutazione della purezza radionuclidica al
termice del processo di separazione radiochimico mediante irraggiamento di
campioni di 100Mo arricchito presso centro ARRONAX (Nantes).
•Misure sperimentali per la determinazione quantitativa della produzione di
Tc-99m e radionuclidi contaminanti, valutazione della purezza radionuclidica al
termice del processo di separazione radiochimico mediante irraggiamento di
campioni di 100Mo arricchito presso TANDEM-XTU (LNL), TANDEM-Alpi
(LNL).
Finanziamenti richiesti dalla sezione di MIlano (2012):
• 2 k€ MISSIONI INTERNE
• 5 k€ MISSIONI ESTERE
• 4 k€ CONSUMO
TOTALE 11 k€
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RIEPILOGO GENERALE
Sezioni
Lab
Missioni
interne
Missioni
estere
LNL
2
2
Fe
5
Pd
3
Mi
2
5
TOTALE
12
7
Consumo
Tot. per
sez/lab
FTE
previsto
26
30
2.3
5
6
16
3.5
6
6
15
1.5
4
11
0.2
41
72
7.5
Inventariabile
11
21
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PROGETTO APOTEMA:
Distribuzione FTE partecipanti al progetto
LNL
Esposito J.
Comunian M.
Rossi A.
Cerenkova O.
Atroshenko K.
INFN-Fe
Gambaccini .M
Taibi A.
Cardarelli
Pupillo G.
Mucollari
Duatti A.
Uccelli L.
Pasquali
FTE
0.6
0.2
0.4
0.6
0.5
2.3
0.2
0.6
0.2
0.6
0.4
0.5
0.5
0.5
3.5
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INFN-Mi
FTE
Bonardi M.
0.2
0.2
INFN-Pd
Fontana C.L.
Gisella G.
Rossi P.
Zannoni R.
FTE
0.3
0.4
0.3
0.5
1.5
TOTALE FTE
7.5