Trombogenesi
Terapia antitrombotica
• Antiaggreganti
• Anticoagulanti
NO
Derivati tienopiridinici
ticlopidina clopidogrel (antagonisti recettore P2Y12)
Indicazioni
- prevenzione eventi ischemici
- angina instabile
- vasculopatie centrali
ADR
sanguinamento gastro-enterico
neutropenia (ticlopidina)
trombocitopenia (clopidogrel)
Cox 1-2
Terapia antiaggregante
• Dal metabolismo dell’acido arachidonico,
nelle piastrine si forma il TXA2 (COX-1 +
TXAsintetasi)
Asa nella terapia antiaggregante:
• Dosi: 75-325 mg /die
• Basse dosi: l’inibizione della COX-1 avviene
essenzialmente nel sangue refluo dall’intestino,
prima del passaggio dal fegato dove il farmaco è
estesamente metabolizzato.
• Nelle piastrine, l’inibizione della COX-1 è
permanente.
• Nelle cellule endoteliali e nelle altre cellule l’enzima è
risintetizzato
Terapia antiaggregante
(Antiplatelet therapy)
• Ac. acetilsalicilico, Indobufene (inibitori
COX-1)
Abciximab monoclonale chimerico anti-GPIIa/IIIb, vitronectina
Eptifibatide eptapeptide ciclico
Fibani
•Lamifiban
•Tirofiban
IMA
Interventi rivascolarizzazione coronarica
(In genere in associazione ad eparina)
ADR
Emorragie
Effetto protrombotico paradosso
Terapia antiaggregante
• ASA, Indobufene (Inibitori della COX-1)
• Ticlopidina, clopidogrel (antagonisti ADP-R)
• Analoghi prostaglandine, iloprost (AC, cAMP, solo per infusione nelle
tromboangioiti, Reynaud, angiopatia diabetica, sclerodermia e per ridurre
la trombocitopenia dopo circolazione extracorporea insieme a eparina)
• Dipiridamolo (inibizione fosfodiesterasi, adenosina circolante = AC,
cAMP)
• Anticorpi inibitori GPIIb/IIIa (solo per infusione, per prevenire la restenosi
dopo angioplastica coronarica e/o fibrinolisi)
Indicazioni per la terapia antiaggregante
• Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico (ASA,
clopidogrel)
• Prevenzione dell’infarto miocardico in pazienti con
angina stabile o vasculopatie periferiche, soprattutto
in quei pazienti con molti fattori di rischio (ASA,
clopidogrel)
• Prevenzione dell’ictus e dei TIA (ASA spesso in
associazione con dipiridamolo)
• Dopo fibrinolisi o angioplastica percutanea
(Abciximab ed altri inibitori dei recettori GPIIb/IIIA)
Effetti collaterali
• Sanguinamento
• Ac. acetilsalicilico: gastralgie, gastriti,
ulcere gastroduodenali
• Ticlopidina: leucopenia,
trombocitopenia
• Clopidogrel: trombocitopenia
• Dipiridamolo: flushing, cefalea
Terapia antitrombotica
• Antiaggreganti
• Anticoagulanti
Il sistema della coagulazione.
Farmaci anti-emorragici
Coagulanti sistemici
fibrinogeno fattori II VII
desmopressina
Vitamina K
Fitomenadione ((os, im)
Menadione (ev)
Indicazioni
Intossicazione anti-coagulanti
malassorbimento
Ipoprotrombinemia neonatale
Emostatici locali
Colla di fibrina
Cellulosa ossidata
Spugne collagene/gelatina
Solfato ferrico
VIII IX X
Eparina
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Glicosaminoglicano (mucopolisaccaride solfatato) di origine naturale
Non frazionata: 3000-30000 Da
LMWH: < 7000 Da
Forma complessi con alcuni fattori della coagulazione, attivandoli (antitrombina) o
inattivandoli (trombina), ma non si complessa con la trombina presente sulla superficie del
coagulo
Attiva delle lipoprotein lipasi con effetto “chiarificante” del sangue
Meccanismo d’azione dell’eparina e delle eparine a basso peso molecolare.
Farmacocinetica e Indicazioni terapeutiche eparina
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Somministrazione ev, sc
Onset ev: immediato
biodisponibilità s.c. 30%.
Emivita variabile. L’effetto non è strettamente dose-dipendente
Durata d’azione: 3-6h
Dosi: 35000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c.; 5000 U (bolo iniziale), poi 1200-1600
U/hr in infusione (DVT). aPTT (activated partial thromboplastin time) = 2-2.5 volte
il normale.
Volume distribuzione =0.5 L
Uso possibile in gravidanza
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Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare (5000 U/2-3 die)
Tromboprofilassi in chirugia (5000 U/2-3 die)
Dopo un intervento di fibrinolisi
Prevenzione della occlusione di cateteri arteriosi e/o venosi
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Sanguinamento (2 – 33%) (emorragie cerebrali gastrointestinali)
Trombocitopenia transitoria (25-30%)
Trombocitopenia reversibile (2-5%)
tromboembolismo
paradosso
Osteoporosi
Epatotossicità
Disestesia pedis
Controindicazioni
Prechirurgia occhio, SNC, anestesia spinale, puntura lombare
Ipertensione grave, ulcere
•
Le eparine non sono attive sulla generazione di trombina nel coagulo.
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Neutralizzazione con solfato di protamina
(effetto anticoagulante, reazioni anafilattiche)
Meccanismo d’azione dell’eparina e delle eparine a basso peso molecolare.
LMWH (Eparina a basso peso Molecolare)
enoxaparina nadroparina parnaparina reviparina dalteparina
tinzaparina
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Onset: immediato
Durata d’azione: 3-6h
Risposta dose-dipendente. Biodisponibilità: 90% s.c.
Dosi: 5000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c.
• Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare
• Tromboprofilassi in chirugia
• Dopo un intervento di fibrinolisi
Eparinoidi
•Eparansolfato
•Dermatansolfato
•Condroitinsolfato
Eparansolfato (80%) Dermatansolfato (20%)
Condroitinsolfato + eparina frazionata
Eparansolfato + Dermatansolfato + Condroitinsolfato (danaparoid)
Irudina - lepirudina
diretta inibizione trombina
emivita breve
antigenicità
Fondaparinox
diretta inibizione fattore X
emivita lunga
Anticoagulanti indiretti: warfarin, acenocumarolo
(anticoagulanti orali)
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Blocca la sintesi dei fattori della coagulazione vit. K dipendenti (II, VII, IX, X)
Il INR (international normalized ratio, una misura standardizzata del tempo di
protrombina-TP) deve essere tra 2 e 4 (TP 1.5 –2 quello normale)
Biodisponibilità elevata
Elevato legame proteine plasmatiche
Volume distribuzione ridotto
Emivita lunga
L’effetto del warfarin si osserva normalmente dopo 4-5 giorni di terapia
L’effetto è potenziato da antiaggreganti e da tutti i farmaci che spiazzano il warfarin
dalle proteine plasmatiche
Una volta spiazzato dalle proteine plasmatiche è metabolizzato più rapidamente con
una perdita di efficacia
Esistono varianti genetiche del CYP2C9 (enzima che metabolizza il warfarin). Nei
pazienti con dette varianti alleliche (10-20% Caucasici), la dose deve essere diminuita
per ottenere un INR tra 2 e 4. In questi pazienti aumenta il rischio di emorragie.
indicazioni warfarin
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Tromboembolia venosa
Embolia polmonare
Cardioversione
Portatori protesi valvolari
Fibrillazione atriale
Cardiomiopatia dilatativa
Prevenzione secondaria IMA
Warfarin
• La dose è di 1.5 mg/die che determina un INR
(international normalized ratio, una misura
standardizzata del tempo di protrombina-TP)
tra 2 e 4 (TP 1.5 –2 quello normale).
• Molte molecole interferiscono con il warfarin.
Effetti collaterali warfarin
•
Effetto collaterale grave: sanguinamento, emorragie (5%)
(renale, cerebrale, gastroenterico)
.
vitamina K
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trasfusioni
Sindrome fetale da warfarin (teratogenesi)
Necrosi cutanea (proteine C – S)
Nausea, vomito diarrea, reazioni allergiche
Controindicazioni
Emorragie, Ipertensione grave, ulcere Prechirurgia occhio, SNC,
aneurismi, gravidanza, minaccia aborto, puntura lombare
Indicazioni terapeutiche Warfarin
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Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare
Tromboprofilassi in chirurgia ortopedica (femore, bacino) e nella fibrillazione
atriale
Profilassi trombosi nei pazienti con valvole cardiache
Onset: dopo almeno 24h
Durata: 3-5 die
Il sistema fibrinolitico.
Acido
aminocaproico
Caprolisin
os, ev
Iperfibrinolisi
Sanguinamenti
dentari
e mucosi in
pazienti emofilici
Nausea, vomito,
diarrea
Reazioni
allergiche
Ipotensione,
vertigini
Alto rischio
trombotico (specie se
assunzione contraccettivi
orali)
Acido
tranexamico
Tranex
Come sopra
Come sopra
Menorragie (os)
Profilassi e
trattamento
dell’emorragia
periventricolare in
neonati sottopeso
(im/ev)
Nausea
Cefale
Rash cutanei
Ugurol
os, im/ev
Etamsilato
Dicynone (os,
im/ev)
Eselin (os)
Fibrinolitici
I generazione:
streptochinasi urochinasi pro-urochinasi
II generazione:
anistreplasi
III generazione:
alteplasi
reteplasi tenecteplasi
Indicazioni
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Occlusione acuta coronarie
Occlusione acuta arterie periferiche
Embolia polmonare grave con ipotensione e ipossia severa
Trombosi venosa (ascellare, iliofemorale)
Occlusione di cannule arteriose o venose
(basse dosi diretta infusione nella cannula)
Malattie venoocclusive epatiche
ADR
Eventi emorragici
Ipotensione
Reazioni allergiche
Effetti collaterali fibrinolitici
• Emorragie e sanguinamento
• Ipotensione
• Reazioni allergiche (streptochinasi)
• Inserire tabella tranexaomico