PATOLOGIA DELL’IPOFISI
ANTERIORE
•
•
•
•
•
Ormone della crescita o somatotropo (GH)
Prolattina (PRL)
Corticotropo (ACTH)
Tireotropo (TSH)
Gonodotropine (FSH, LH)
IPOPITUITARISMO
Ridotta o assente secrezione delle tropine ipofisarie
• Panipopituitarismo: tutte le tropine
• Ipopituitarsmo parziale: solo alcune
• Ipopituitarismo isolato: una sola tropina
• Clinicamente manifesto
• Latente
IPOPITUITARISMO: CAUSE
Non neoplastiche
Neoplastiche
Malformazioni
Adenomi ipofisari
Genetiche
Tumori non ipofisari
Vascolare
Infiammatorie
Traumatiche
Iatrogene
IPOPITUITARISMO: sintomatologia
La sintomatologia dipende da:
•
Tropine interessate
•
Gravità del difetto
•
Età
IPOPITUITARISMO: diagnosi
• Dosaggio delle tropine ipofisarie e degli ormoni periferici
• Prove di stimolo per le tropine ipofisarie
• Diagnostica per immagini
IPOPITUITARISMO: terapia
La terapia è rivolta a:
•
Se possibile, rimuovere la causa
•
Compensare il difetto di ogni ormone mancante
TUMORI IPOFISARI
Adenomi ipofisari: patogenesi
Cellula normale
Mutazione
Cellula
trasformata
Espansione clonale
Iperplasia
Seconda
mutazione
Gsp
PTTG
Adenoma
Tumori ipofisari
Microadenomi
Macroadenomi
Intrasellari
Non invasivi
invasivi
Extrasellari
Adenomi ipofisari
Secernenti
Non secernenti
Prolattinomi 40-50%
NFPA 25%
GH-omi
20-25%
ACTH-omi
8-10%
Gonadotropinomi
1-2%
TSH-omi
22 anni
31 anni
59 anni
PATOLOGIA DA ECCESSO DI GH
ACROMEGALIA
Malattia da eccesso di secrezione di ormone della
crescita (GH), quasi sempre secondario ad un
adenoma ipofisario.
Quando si verifica in epoca precedente alla
saldatura delle cartilagini di accrescimento si
parla di GIGANTISMO
ORMONE DELLA CRESCITA (GH)
Struttura:
proteina di 22 KDa (20 Kda)
Dimeri aggregati
Proteine di trasporto:
ad alta affinità
a bassa affinità
Recettori:
presenti su tutti i tessuti ma principalmente
fegato
tessuto adiposo
REGOLAZIONE DELLA
SECREZIONE DI GH
Ipotalamo
-
GHRH
+
Trascrizione
Sintesi
Secrezione
-
Somatostatina
Secrezione
GH
Crescita
IGF-1
Metabolismo
Lipolisi
-
FISIOLOGIA DEL GH
Pattern secretorio:
• Pulsatile:
6-11 picchi/24 h (20-40 µg/L)
<0,2 µg/L nel 70-80% delle 24 h
• Frequenza dei picchi:
• Controlli:
notte/giorno: 4/1
esercizio fisico
stress
dopo la saldatura delle epifisi
• Emivita plasmatica:
20 min.
Azione del GH
L’effetto del GH è mediato da IGF-1 (SOMATOMEDINA
C) (IGF-2)
• prodotto nel fegato
• proteine di legame (95% IGFBP-3)
• specifici recettori cellulari
• meccanismo endocrino, autocrino, paracrino
• secrezione stabile nelle 24 h, proporzionale alla
media di GH/24 h.
PATOGENESI DELL’ ACROMEGALIA
• Adenoma ipofisario GH secernente (95% dei casi)
a cellule somatotrope a granuli densi GH 60-70%
a cellule somatotrope a granuli sparsi GH
a cellule somatotrope+mammotrope GH+PRL 35%
a cellule somatotrope  silenti (raro)
associato alla MEN di tipo 1
<3%
• Da ipersecrezione di GHRH
carcinoidi del polmone, pancreas, intestino <3%
amartoma ipotalamico
• Da GH ectopico (rarissimo)
insule pancreatiche, mammella,bronchi,ovaio
EPIDEMIOLOGIA
• Incidenza annua:
3-4/milione
• Prevalenza:
50-70/milione
• M/F:
1/1
• Età media alla diagnosi:
42-44 anni
• Latenza tra sintomi e diagnosi:
5-15 anni (media 8)
• Mortalità:
2-4 volte quella della popolazione generale
PATOGENESI MOLECOLARE
Alterazioni geniche ipofisarie:
• Mutazioni attivanti:
Proteina G (gsp): 30-40%
Gene PTTG
• Mutazioni inattivanti (geni oncosoppressori)
Perdita di eterozigosi (20%):
cromosoma 11q13, 13, 9
• Ruolo dell’ipotalamo:
Attivazione costitutiva del GHRH (gsp)
Aumentata fosforilazione di CREB-PIT 1
PATOFISIOLOGIA DEL GH
NELL’ACROMEGALIA
• Secrezione di GH:
costantemente dosabile nelle 24 h
del GH medio delle 24 h
dei picchi (2-3 volte)
rapporto notte/giorno
rapporto secrezione pulsatile/non pulsatile
PATOFISIOLOGIA DEL GH
NELL’ACROMEGALIA
• Risposta allo stimolo:
risposta al GHRH:
conservata
soppressione dopo carico di glucosio:
alterata mai <0,5 µg/L
talora aumento paradosso
risposta all’ipoglicemia insulinica:
assente o ridotta
risposta alla L-Dopa, TRH, GnRH:
paradossa
Secrezione di IGF-1
nell’acromegalia
•
Su un campione ematico casuale
• Correlato con la media di GH/24 h
• Correlato con l’attività della malattia
MANIFESTAZIONI CLINICHE
• Tumore ipofisario
Cefalea
Disturbi visivi
• Secondari all’aumento di Gh e IGF-1
Tessuti molli:
Artropatie
Miopatie
Respiratori
Cardiovascolari
Metabolici
Visceromegalia
Oncologici
• Da deficit delle tropine ipofisarie
Secondari all’iperprolattinemia: Amenorrea
Galattorrea
DIAGNOSI BIOCHIMICA
• Aumento del GH circolante:
4-5 dosaggi/12 h
• GH dopo carico di glucosio (75 mg):
mancata soppressione
aumento paradosso
• IGF-1: Aumentato in un prelievo casuale
• Dosaggio del GHRH:
solo in caso di sospetto di GHRH ectopico
• GH urinario (24 h)
• IGFBP-3
• Ricerca di risposta paradossa
DIAGNOSI MORFOLOGICA
• RMN
• TAC
• Campo visivo
• ALTRE INDAGINI
Valutazione completa funzione ipofisaria
Escludere MEN 1
TERAPIA
Obiettivi:
rimuovere la massa tumorale
normalizzare la secrezione di GH e IGF-1
conservare la funzione ipofisaria
Criteri di cura:
1980: riduzione del GH <5 µg/L
1990: riduzione del GH <2,5 µg/L
2000: riduzione del GH <1 µg/L
Opzioni disponibili:
terapia chirurgica
radioterapia
terapia medica (inibitori della secrezione di GH)
Patologia da eccesso di prolattina
Iperprolattinemie
Regolazione della secrezione di prolattina
-
ipotalamo
Ipofisi anteriore
+
TRH
VIP
Dopamina
GABA
PIF
GAP
Somatostatina
MSH
PRL
Organi bersaglio:
mammelle
Iperprolattinemia
Oltre alla presenza di un adenoma prolattinosecernente può riconoscere altre cause da
considerare nella diagnosi differenziale.
CAUSE DI IPERPROLATTINEMIA
FISIOLOGICHE:
Sonno, stress, gravidanza, allattamento
Farmacologiche:
Antagonisti dopaminergici
Inibitori della sintesi di dopamina
Depletori delle catecolamine
Antagonisti H2
Imipramina
Estrogeni (a dosi elevate)
Nuovi farmaci per la terapia della schizofrenia
CAUSE DI IPERPROLATTINEMIA
PATOLOGIE IPOLAMO-IPOFISARIE:
Adenoma ipofisario secernente PRL
Lesioni del peduncolo ipofisario
ALTRE CAUSE PATOLOGICHE
Ipotiroidismo primitivo:
10-15%
ridotta clearance, aumentata secrezione
Insuff. Renale cronica (dialisi):
ridotta clearance
30-80%
Cirrosi epatica:
aumentata produzione di estrogeni
5-10%
Morbo celiaco:
80-100%
FALSA IPERPROLATTINEMIA:
MACROPROLATTINA
Prolattina: monomero di 23 kDa
Big prolattina: dimero di 50-60 kDa
Big-big prolattina “macroprolattina”:
complesso prolattina-IgG anti-PRL
150-170 kDa
Rappresenta il 10% circa di tutte le iperprolattinemie
MACROPROLATTINA
Scarsa attività biologica in vitro
Praticamente nulla in vivo
Confinata alla circolazione e quindi non biodisponibile
Se il sistema di dosaggio “vede” la macroprolattina
si hanno false iperprolattinemie
MACROPROLATTINA e SINTOMI
DA IPERPROLATTINEMIA
• Assenza di sintomi
• Vario grado di: infertilità
disordini mestruali
galattorrea
• Imaging ipofisario anomalo (8-20%)
Segni clinici e bioumorali in pazienti con
iperprolattinemia e macroprolattinemia
Caratteristiche
Iperprolattinemia
Macroprolattinemia
Età
35 (19-69)
29 (18-59)
Prolattina (mU/L)
1315 (514-6775)
1145 (517-3390)
PRL dopo PEG
902 (393-5776)
240 (99-384)
Oligo/amenorrea
73%
59%
Galattorrea
54%
22%
Infertilità
7%
22%
Cefalea
7%
5%
Segni clinici
Da: Gibney et al. JCEM, 2005
Diagnosi di 15 pazienti con
macroprolattinemia
Mastite
Galattorrea correlata alla pillola
PCOS
Emorragie uterine disfunzionali
Bulimia/Anoressia
Galattorrea idiopatica
Menopausa
Aborto spontaneo
Lupus
Da: Gibney et al. JCEM, 2005
2
1
3
1
2
2
2
1
1
IDENTIFICAZIONE DELLA
MACROPROLATTINA
Dosaggio dopo precipitazione con PEG
Prova di recupero di quantità note di PRL
Ciascun laboratorio ha il dovere di accertare se il
suo metodo di dosaggio dosa la macroprolattina
MANIFESTAZIONI CLINICHE
• Tumore ipofisario
– Micro; asintomatico
– Macro: Cefalea
Disturbi visivi
• Secondari all’aumento di PRL
Dipendono dall’età di comparsa
Donna fertile:
Uomo:
Amenorrea
Riduzione della libido
Galattorrrea
Impotenza
Ipoestrogenismo
Oligo-azoospermia
Osteoporosi
Ginecomastia
Osteoporosi
DIAGNOSI BIOCHIMICA
• PRL >200 ng/ml è quasi sempre da adenoma
ipofisario
• PRL <200 ng/ml
– Dosaggi seriati nelle 24 h: un calo progressivo esclude l’adenoma
• Casi dubbi:
– Prove di stimolo: test al TRH
test al domperidone
DIAGNOSI RADIOLOGICA
• TAC
• RMN
• 80% concordanti
• 10% TAC superiore
• 10% RMN superiore
DIAGNOSI RADIOLOGICA
Pre-surgery
Post-surgery