"Vasculopatie periferiche: dalla stratificazione del
rischio alle nuove prospettive terapeutiche"
Dott. Luca Santoro
Servizio di Angiologia
Complesso Integrato Columbus - Università Cattolica del Sacro Cuore
Istituto di Patologia Speciale Medica e Semeiotica Medica
AOP: cenni epidemiologici
• Prevalenza totale: 3-10%
• soggetti > 70 anni: prevalenza del 15-30%
• Sintomi tipici: 10-30% dei pazienti con AOP
• Sintomi atipici: 30-40% dei pazienti con AOP
• Assenza sintomi: 30-50% dei pazienti con AOP
Solo in 1/3 dei pazienti, AOP è diagnosticata e trattata
AOP: comorbidità
AOP: comorbidità
Increased risk VS general population (%)
Original event
Myocardial infarction
Myocardial infarction
5–7 x
Stroke
2–3 x
greater risk
(includes death)
greater risk
Stroke
greater risk
(includes TIA)
3–4 x
9x
greater risk
(includes angina and
sudden death)
Peripheral arterial
disease
4x
greater risk
(includes fatal MI and other
CHD death)
 Il rischio di eventi CV maggiori
è correlato alla severità di AOP
greater risk
(includes TIA)
2–3 x
AOP: prognosi e storia naturale
AOP: quadro clinico
CLAUDICATIO INTERMITTENT
Quadro clinico (descritto come stanchezza, dolore o crampo)
riproducibile con l’esercizio fisico ed alleviato dal riposo
Localizzazione dolore
Polpaccio
Anca-gluteo
Malleolo-piede
Gamba
Coscia
Localizzazioni lesioni ATS
Femoro-poplitee
Aorto-iliache
Tibiali
Poplitee
Iliaco-femorali
AOP: CLASSIFICAZIONE
ISCHEMIA CRITICA CRONICA
Condizione clinica caratterizzata da dolore ischemico
cronico a riposo, ulcere cutanee e/o gangrene
attribuibili a occlusione arteriosa evidenziata con metodi
obiettivi
ISCHEMIA CRITICA CRONICA
• I dati pressori caratterizzanti sono:
– pressione alla caviglia <50-70 mmHg, oppure
– pressione dita piede < 30-50 mmHg, oppure
– pressione parziale transcutanea di O2 < 10 mmHg
• La prognosi prevede il ricorso ad amputazioni maggiori entro 6-12 mesi
qualora non intervengano significativi miglioramenti emodinamici.
ISCHEMIA ACUTA DEGLI ARTI INFERIORI
Qualsiasi riduzione improvvisa della perfusione dell’arto che
causa una minaccia potenziale alla vitalità dell’arto stesso, la
cui presentazione avviene in genere entro 2 settimane
dall’evento acuto
5 P → PAIN, PARALYSIS, PARESTHESIAS, PULSELESS, PALLOR
AOP: fattori di rischio
Tabagismo
Diabete/iperglicemia
Età
Ipertensione arteriosa
Dislipidemie
Insufficienza renale
Sesso maschile
Etnia
AOP: diagnosi
ABI
- Permette di individuare la AOP in pts
asintomatici
- Fornisce rilevanti informazioni prognostiche
- Inutile per i vasi tibiali non compressibili
(calcificazioni secondarie a diabete, IRC, età
avanzata)
 Eco-color-Doppler
–
–
–
–
–
Metodica accurata
Metodica diffusa
Metodica non invasiva
Metodica ripetibile
Costi contenuti
 Esami di II livello (Angio-TC; Angio-RM; Angiografia)
TERAPIA DELLE
ARTERIOPATIE OBLITERANTI
PERIFERICHE
Terapia delle AOP
FINALITA’ DEGLI INTERVENTI
TERAPEUTICI
PRESERVARE LA FUNZIONE
DELL’ARTO:
aumentando l’autonomia di
marcia

aumentando la pervietà a
breve/lungo termine delle
rivascolarizzazioni

prevenendo l’ischemia cronica
critica, l’ischemia acuta e le
amputazioni

PREVENZIONE
SECONDARIA
CARDIOVASCOLARE:
limitando morte e disabilità
dovute ad Ictus

limitando morte e disabilità
dovute ad cardiopatia
ischemica

Terapia delle AOP
1. Controllo dei fattori di rischio
2. Terapia antiaggregante
3. Esercizio fisico
4. Farmaci per la claudicatio
5. Rivascolarizzazione
Controllo dei fattori di rischio: FUMO
Il fumo è, insieme al diabete, il fattore di rischio più importante per la progressione dell’AOP
Più dell’80% dei pazienti con AOP è fumatore o ex-fumatore
“Heavy smokers” hanno rischio x 4 di claudicatio intermittent
Gravità AOP aumenta con n° sigarette
Il fumo è associato ad un’incidenza di amputazione 11 volte maggiore
Associazione con AOP più importante che con CAD
OBIETTIVO: CESSAZIONE COMPLETA
METODI
• Educazione sanitaria
• Programmi formali di cessazione con assistenza di psicoanalisi
• Terapia sostitutiva con nicotina → cerotti transdermici, gomme, spray nasali…
• Farmaci → FDA si a bupropione (ZYBAN) no a clonidina (CATAPRES) e nortriptilina (PAMELOR)
• Integratori: iperico e biancospino
• Agopuntura
Controllo dei fattori di rischio: FUMO
EFFETTI
 Riduzione del rischio di morte per cause cardiovascolari
 Rallentata evoluzione AOP → CLI
 Miglior esito degli interventi di rivascolarizzazione
 Può aumentare l’autonomia di marcia
Ad 1 anno
0.1%
5%
16%
30%
da soli
con programma educativo sanitario
con terapia sostitutiva
con bupoprione
Jorenby DE , N Eng J Med 1999
Ma a lungo termine…
…..solo il 10% riesce a smettere
Rigotti NA, N Eng J Med 2002
Controllo dei fattori di rischio: DIABETE
- Rischio di claudicatio intermittent x 2
-Amputazioni > 5-10 volte
-Ogni 1% aumento di HbA1c – 26% aumento rischio di AOP
Selvin et al, Ann Intern Med 2004
OBIETTIVO
TASC II J Vasc Surg 2007
ACC\AHA 2005 Circulation 2006
Controllo dei fattori di rischio: DIABETE
METODI
 Dieta, calo ponderale, esercizio fisico
 Farmaci (insulina, Ipoglicemizzanti orali, etc.)
EFFETTI
Favorevoli, ben documentati, sulla progressione della microangiopatia
(retinopatia e nefropatia)
Miglioramento degli outcome cardiovascolari
Non esistono trials controllati sugli effetti della terapia antidiabetica
sulla storia naturale dell’AOP
Controllo dei fattori di rischio: DISLIPIDEMIA
OBIETTIVO
- Multipli fattori di rischio maggiori (specialmente diabete)
- Fattori di rischio severi e poco controllati
(es. fumo non interrotto)
- Multipli fattori di rischio della sindrome metabolica
- Sindrome coronarica acuta
In patients with coronary artery disease and low HDL cholesterol levels, one
study found that gemfibrozil reduced the risk of nonfatal myocardial infarction
or cardiovascular death by 22%. N Engl J Med 1999;341:410–8.
Controllo dei fattori di rischio: DISLIPIDEMIA
METODI
- Modifica stile vita (dieta ed attività fisica regolare)
- Farmaci:
-
Statine
Fibrati (efficacia non provata su AOP, ma solo su CAD)
EFFETTI (solo statine)
-
Aumento autonomia di marcia
Aumento ABI
Rallenta progressione AOP
Miglioramento qualità della vita
Miglioramento outcome perioperatori
Riduzione del rischio cardiovascolare
Cochrane Reviews 2007
Controllo dei fattori di rischio: DISLIPIDEMIA
Oltre ad abbassare i livelli di lipidi, le statine possono ridurre il grado di
infiammazione come dimostrato dalla riduzione dei livelli ematici di PCR
Albert MA et al: JAMA 2001
Pazienti che hanno livelli più bassi di PCR dopo terapia con statine hanno un
outcome clinico migliore, a prescindere dal riscontro lipidico ottenuto
Ridker PM et al: N Eng J Med 2005
“…Alte dosi di statine e livelli più bassi di LDL-colesterolo sono entrambi
indipendentemente associati con un migliore outcome in pazienti con AOP.
Questi risultati supportano l’idea che le statine abbiano effetti favorevoli non solo
per la capacità di abbassare i livelli plasmatici di lipidi, e dovrebbero quindi essere
considerati in tutti i pazienti con AOP, a prescindere dai livelli plasmatici di lipidi”
Harm Feringa et al: J Vasc Surg 2007
Controllo dei fattori di rischio: IPERTENSIONE ARTERIOSA
OBIETTIVO
METODI
 Dieta
 Stile di vita
 Terapia farmacologica
Ahimastos AA et al: Ann Intern Med 2006
Terapia delle AOP
1. Controllo dei fattori di rischio
2. Terapia antiaggregante
3. Esercizio fisico
4. Farmaci per la claudicatio
5. Rivascolarizzazione
FARMACI ANTIAGGREGANTI
OBIETTIVO
• Impiego in tutti i pazienti
con AOP nota
FARMACI UTILIZZATI
• Aspirina
• Tienopiridine
• Picotamide
• Dipiridamolo
• Cilostazolo
EFFETTI
 Favorevoli, ben documentati, sugli
outcome cardiovascolari
 Aumentano l’autonomia di marcia
 Rallentano la progressione AOP
CHEST 2008
FARMACI ANTIAGGREGANTI: ASPIRINA
FARMACI ANTIAGGREGANTI: ASPIRINA
Libretti A, Catalano M. Treatment of claudication with dipyridamole and aspirin.
Int J Clin Pharmacol Res 1986;6:59-64.
54 pazienti
La combinazione di aspirina e dipiridamolo incrementa l’autonomia di marcia.
GoldHaber SZ, et al. Low-dose aspirin and subsequent peripheral arterial surgery in the
Physicians’Health Study.
Lancet 1992;340:143-35
22071 medici sani
Follow up: 60± 2 mesi.
56 soggetti (20 aspirina, 36 placebo) hanno fatto ricorso a chirurgia (OR 0.54, 95% CI
0.30 to 0.95; p=0.03)
FARMACI ANTIAGGREGANTI: CLOPIDOGREL
19185 pazienti totali:
Riduzione del rischio relativo di 8,7%
6452 pazienti con AOP:
Riduzione del rischio relativo di 23.8%
Lancet 1996;348:1329–39.
FARMACI ANTIAGGREGANTI: CLOPIDOGREL
Lancet 1996;348:1329–39.
FARMACI ANTIAGGREGANTI: CLOPIDOGREL
Lancet 1996;348:1329–39.
FARMACI ANTIAGGREGANTI: TICLOPIDINA
TICLOPIDINE
Benefit on mortality (OR 0.68, 95% CI 0.49 to 0.95) and need for revascularisation
(OR 0.62, 95% CI 0.41 to 0.93).
Antithrombotic drugs in the primary medical management of intermittent claudication: a meta-analysis. Thromb Haemost 1999;81:715–22.
Reduction in postoperative reocclusion (OR 0.53, 95% CI 0.33 to 0.85) and a nearsignificant reduction in amputation (OR 0.29, 95% CI 0.08 to 1.01).
Antiplatelet therapy and other interventions after revascularisation procedures in patients with peripheral arterial disease: a meta-analysis. Eur J Vasc Endovasc
Surg 2000;19:370–80.
FARMACI ANTIAGGREGANTI: TIENOPIRIDINE
… However, ticlopidine is associated with a substantial risk of
leukopenia and thrombocytopenia, requiring close hematological
monitoring. Because of these side effects, clopidogrel has replaced
ticlopidine as the thienopyridine of choice …
… monotherapy with clopidogrel may be marginally superior to
aspirin, although the confidence interval in CAPRIE bordered on no
effect. The cost of monotherapy with clopidogrel (especially for
lifetime therapy) is much higher than that of aspirin …
Doppia antiaggregazione
ASA + CLOPIDOGREL vs ASA alone
Riduzione del rischio raddioppiata tra
i 272 pazienti con ECVD vs NO
ECVD
(47.9%, 95% CI 24.2% to 73.9%, vs
18.2 %, 95% CI 10.5 % to 39.5 %,)
Doppia antiaggregazione
STUDIO CHARISMA: ASA + CLOPIDOGREL vs ASA alone
NESSUN BENEFICIO dell’associazione con
clopidogrel sul rischio di eventi cardiovascolari
maggiori sia considerando la totalità della
popolazione (15603 pazienti; RR 0.93, 95% CI
0.83 to 1.05) sia considerando solo quelli con
AOP (3531 pazienti; RR 0.87, 95% CI 0.67 to
1.13).
Bhatt DL et al, N Engl J Med. 2006
Doppia antiaggregazione
STUDIO MATCH: Clopidogrel +ASA vs Clopidogrel alone
Differenza nel ridurre
cardiovascolari maggiori
significativa
eventi
NON
Nessun dato specifico su pazienti
affetti da AOP
Doppia antiaggregazione
… In summary, long-term combined antiplatelet therapy
with clopidogrel and aspirin likely carries a higher risk of
bleeding, and results have failed to convincingly
demonstrate superiority of dual therapy or reducing major
vascular events in the long term …
Terapia delle AOP: Farmaci anticoagulanti
(eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare ed anticoagulanti orali)
Nessun beneficio di EPARINA, EBPM o anticoagulanti orali, a fronte di un aumentato rischio
di eventi emorragici maggiori, in special modo con gli anticoagulanti orali.
CHEST 2008
Terapia delle AOP
1. Controllo dei fattori di rischio
2. Terapia antiaggregante
3. Esercizio fisico
4. Farmaci per la claudicatio
5. Rivascolarizzazione
ESERCIZIO FISICO
OBIETTIVO: almeno 3 sedute alla settimana di almeno 30’ per almeno 3-6 mesi
EFFETTI (mantenuti a 2 anni)
Marcato aumento autonomia di marcia (+50-200%)
Maggiore di quello ottenibile con pentossifillina (20-25%)
Maggiore di quello ottenibile con cilostazolo (40-60%)
Comparabile al bypass chirurgico
Watson L et al. Cochrane Database Syst Rev 2008
ESERCIZIO FISICO
…an exercise program (and treatment of modifiable
risk factors) should be considered the first line
therapy for intermittent claudication. Drug therapy
to treat the symptoms of claudication should be
considered as a second line of treatment
(Livello di evidenza 1A).
Terapia delle AOP
1. Controllo dei fattori di rischio
2. Terapia antiaggregante
3. Esercizio fisico
4. Farmaci per la claudicatio
5. Rivascolarizzazione
TERAPIA DELLA CLAUDICATIO
CILOSTAZOLO




Esperienza più che ventennale in Giappone (1988) ed in seguito in
altri 9 paesi Asiatici, fra cui Cina e Sud Corea, ed in America
Latina con indicazioni allargate (anche ulcere, sensazione di freddo,
prevenzione di restenosi)
Approvazione FDA negli USA nel 1999 come farmaco
anticlaudicatio
Approvazione nel Regno Unito dal 2001, in uso anche in
Germania ed Irlanda
Approvazione in Italia e commercializzazione da aprile 2009
CILOSTAZOLO – Proprietà farmacologiche
Effectors
PDE3
Cilostazolo
Adenylate Cyclase
cAMP
5’AMP
Phosphorylation of
PKA substrates
Interleukin
6
↑ Contrattilità
Cardiaca
Lipid
Hydroperoxides
↑ Rilasciamento
delle CML con
vasodilatazione
Tumour
Necrosis
Factor
Nitrous
Oxide
↓ Proliferazione
cellule muscolari lisce
Transcription
Factor
E2F
↓ Aggregazione
Piastrinica
↓ Lipidi
plasmatici
Multipli effetti potenziali favorevoli (..ed effetti collaterali!)
CILOSTAZOLO – Proprietà farmacologiche
 Cilostazolo è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi 3A
 Si differenza dagli altri inibitori della PDE 3 per la capacità di bloccare il reuptake della adenosina
 Sono stati sviluppati moltri inibitori della PDE3, tra i quali il milrinone, il
vesnarinone, l’enoximone ed il pimobendano. Questi inibitori sono stati
studiati come farmaci inotropi nello scompenso cardiaco grave, ma il loro
uso è stato abbandonato per un aumento di mortalità nei pazienti trattati.
La capacità del Cilostazolo di indurre anche
un’inibizione del re-uptake dell’adenosina
determina
effetti
sulla
contrattilità
miocardica e sulla frequenza cardiaca
significativamente minori di quello del
milrinone e di altri farmaci simili
CILOSTAZOLO – Farmacocinetica
 L’assorbimento è rapido e non influenzato dalla dose
 Il cibo aumenta l’assorbimento di circa il 25%
 Cilostazolo deve essere assunto 30 minuti prima o due ore dopo la colazione e il pasto
serale
 A seguito di somministrazione di dosaggi multipli di cilostazolo 100 mg due volte/die
in pazienti con patologia vascolare periferica lo steady state viene raggiunto entro 4
giorni.
 Metabolizzazione epatica ad opera del sistema citocromo P450
 Eliminazione prevalentemente renale (circa 75%); il resto con le feci
 La farmacocinetica del cilostazolo e dei suoi metaboliti non è stata interessata in modo
significativo dall’età o dal sesso dei soggetti sani di età compresa fra 50 e 80 anni →
Nessuna variazione della dose nel paziente anziano
CILOSTAZOLO – Farmacocinetica
Insufficienza renale
 Non è necessario un aggiustamento del dosaggio in pazienti con clearance
della creatinina >25 ml/min
 Cilostazolo è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 25
ml/min (l’eliminazione è renale!!).
Insufficienza epatica
 Nei pazienti con epatopatia lieve non è necessario un adattamento del
dosaggio
 Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica da moderata
a grave, ma essendo prevalentemente metabolizzato attraverso gli enzimi
epatici, è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o
grave.
CILOSTAZOLO - Interazioni
 Omeprazolo e lansoprazolo (induttori citocromo P450)
(associazione controindicata in Europa – dosi dimezzate in USA)
 Diltiazem (associazione controindicata in Europa – dosi
dimezzate in USA)
 Eritromicina (associazione controindicata in Europa – dosi
dimezzate in USA)
 Altri (es. ketoconazolo, fluoxetina, sertralina): mancano studi ma
probabile incremento delle concentrazioni di cilostazolo e suoi
metaboliti (forti inibitori citocromo P450)
 La somministrazione di una singola dose di 100 mg di cilostazolo
con 240 mg di succo di pompelmo (potente inibitore del sistema
citocromo P-450 3A4) non ha determinato effetti notevoli sulla
farmacocinetica del cilostazolo
CILOSTAZOLO - Associazioni
CILOSTAZOLO - ASPIRINA
 Studi a lungo termine:
 Numero limitato di pazienti (n= 201)
 Dosi e durata trattamento variabili: (75 – 80 – 325 mg per 54 – 137 g.)
 Non è emersa nessuna tendenza manifesta di un’incidenza maggiore di eventi emorragici
avversi nei pazienti che assumevano cilostazolo e aspirina rispetto ai pazienti che
assumevano placebo e dosi equivalenti di aspirina.
 Nessun cambiamento significativo
 Parametri della coagulazione
 Aggregazione piatrinica
 Si raccomanda di non superare la dose giornaliera di 80 mg.
CILOSTAZOLO - Associazioni
CILOSTAZOLO - ANTICOAGULANTI
 In uno studio clinico con dose singola assenza di inibizione
del metabolismo della warfarina o effetti sui parametri della
coagulazione.
 Tuttavia, è necessaria cautela in pazienti trattati
contemporaneamente
con
cilostazolo
e
agenti
anticoagulanti, rendendo necessario un monitoraggio
frequente per ridurre la possibilità di emorragie.
CILOSTAZOLO – STUDI CLINICI
• Trial multicentrico randomizzato
• DURATA: 24 SETTIMANE
• 516 pts trattati con placebo, Cilostazolo 50 mg bid o Cilostazolo 100 mg bid
Maximal Walking Distance
Ciilostazolo100 mg bid (n=140)
Cilostazolo 50 mg bid (n=139)
Placebo (n=140)
26.8
Pain-free walking distance
Ciilostazolo100 mg bid (n=140)
Cilostazolo 50 mg bid (n=139)
Placebo (n=140)
Velocità =3.2 kmph
67.3
129.1
23.1
48.6
Velocità =3.2 kmph
67.5
12.5
12.
5
6.0
METs
0
Distanza in metri
6.0
METs
0
Distanza in metri
Arch. Intern Med. 1999; 159: 2041-2050
CILOSTAZOLO – STUDI CLINICI
Dawson DL et al. Am J Med 2000;109:523-30
CILOSTAZOLO – STUDI CLINICI
Dawson DL et al. Am J Med 2000;109:523-30
CILOSTAZOLO – STUDI CLINICI
Regensteiner JG et al. J Am Geriatr Soc 2002
CILOSTAZOLO – STUDI CLINICI
Regensteiner JG et al. J Am Geriatr Soc 2002
CILOSTAZOLO – STUDI CLINICI
Am J Cardiol 2002; 90, 1314-1319
CILOSTAZOLO – STUDI CLINICI
Maximal Walking Distance
* P < 0.05
Pain-free walking distance
* P < 0.05
Am J Cardiol 2002; 90, 1314-1319
CILOSTAZOLO – STUDI CLINICI
TVR: target vessel revascularization
MACE: major adverse cardiovascular events
CILOSTAZOLO – Profilo lipidico
Effetto mediato da interazione con:
 lipoprotein-lipasi
 colesteril-ester-transferasi (CETP)
CILOSTAZOLO – Profilo di sicurezza
J Vasc Surg 2008;47: 330-336
CILOSTAZOLO – Effetti indesiderati
Drop out <3%
J Vasc Surg 2008;47: 330-336
PENTOSSIFILLINA
Approvato dalla F.D.A. nel 1984
Meccanismo d’azione: riduce la
viscosità ematica, migliora la
flessibilità eritrocitaria e riduce
l’aggregazione piastrinica
Migliora il trasporto
ossigeno ai tessuti
di
Ma…
EFFETTI
Risultati
degli
studi
clinici
contrastanti.
In definitiva: Pentossifillina causa
un aumento solo marginale
dell’autonomia di marcia rispetto al
placebo
TASC II J Vasc Surg 2007
ALTRI FARMACI PER LA CLAUDICATIO
Farmaci antiaggreganti: studi datati ne hanno documentato lieve beneficio anche
nell’autonomia di marcia. Vengono però utilizzati per la loro capacità di contrastare
la progressione di malattia, perché per l’efficacia come farmaci sintomatici sono stati
superati.
Buflomedil (Loftyl) ha azione vasodilatatrice → buoni risultati in trials
terapeutici, ma mancano studi a lungo termine, randomizzati, controllati con
placebo, doppio cieco
Naftidrofuryl (Praxilene) antagonista serotonina → riduce aggregazione piastrinica,
azione vasodilatatrice e miglioramento del metabolismo aerobico. buoni risultati in
trials terapeutici, ma mancano studi a lungo termine, randomizzati, controllati con
placebo, doppio cieco
Proprionil-carnitina (Dromos) aumenta il metabolismo ossidativo muscolare,
buoni risultati in trials terapeutici, ma mancano studi a lungo termine, randomizzati,
controllati con placebo, doppio cieco
Fattori di crescita angiogenetici: buone premesse fisiopatologiche per la
stimolazione di sviluppo di nuovi vasi, ma per ora scarsi risultati
Arginina, prostaglandine, vitamina E e terapia chelante con EDTA non si sono
dimostrati efficaci nel ridurre la claudicatio intermittens
Sostanze naturali (es. Ginkgo biloba) in fase di studio
TERAPIA DELLA CLAUDICATIO
FARMACI PER LA CLAUDICATIO
CHEST 2008
TRATTAMENTO
DELL’ISCHEMIA CRITICA CRONICA
Trattamento dell’ischemia critica
Cura delle lesioni ischemiche locali
Indagini strumentali per identificare le lesioni aterosclerotiche
responsabili del quadro emodinamico
Valutazione cardiovascolare pre-intervento
Farmaci:
anti-aggreganti, anticoagulanti, prostanoidi e.v., agenti reologici
Rivascolarizzazione (chirurgica o endovascolare)
Trattamento dell’ischemia critica
Principali prostanoidi impiegati
•
PGI1 (Prostaciclina naturale): Epoprostenolo
•
PGE2 (Prostaglandina): Alprostadil
•
Analogo stabile della PGI1 : Iloprost
Trattamento dell’ischemia critica
ILOPROST
Profili farmacologici
•
•
•
•
•
•
emivita più lunga
maggiore biodisponibilità
assenza di effetti metabolici nel passaggio polmonare
maggiore costanza di risposta
non controindicazione negli epatopatici e nei nefropatici
equivalenza di efficacia per la somministrazione e.v. o i.a.
Meccanismi d’azione
•
•
•
•
•
•
•
•
inibizione dell’aggregazione, dell’adesione e della reazione di rilascio piastrinico
dilatazione delle arteriole e delle venule
aumento della densità capillare e diminuzione della permeabilità del microcircolo
attivazione della fibrinolisi
inibizione dell’adesione e della migrazione dei globuli bianchi mononucleati dopo lesione endoteliale
riduzione del rilascio dei radicali liberi dell’ossigeno
Effetto citoprotettivo per riduzione della lipoperossidazione e riduzione dei livelli ematici di catepsina D
Effetto reologico con riduzione della viscosità ematica
Trattamento dell’ischemia critica
Prostanoidi: dosaggi
• ILOPROST (PGI2): 0.5-2 ng/kg/min per infusione di 6 ore,
per 4 settimane, 1 ciclo all’anno
– Schemi alternativi:
• 0.5-1.5 ng/kg/min in infusione e.v con pompa peristaltica 2
volte al giorno per 6 ore, per 2 settimane
• 0.5 -1.5 ng/kg/min in infusione e.v, con pompa peristaltica, per
16 ore al giorno, per 1 settimana (0.05 mg in 6 ore)
• 0.05-0.1 mg/24 ore in siringa elastomerica per 1 settimana, più
cicli all’anno
• ALPROSTADIL (PGE1): 40-60 mg per infusione di 2 ore, due volte al
giorno, per 3 settimane, 4 cicli all’anno
• Vie di somministrazione in fase di studio:
– orale
– inalatoria
Trattamento dell’ischemia critica
Prostanoidi: effetti collaterali
•
•
•
•
Flushing, cefalea, nausea, vomito
arrossamento e dolore lungo il decorso della vena sede di infusione
ipotensione arteriosa, tachicardia
sensibilizzazione allergica
Prostanoidi: interazioni farmacologiche
• Interazioni con altri farmaci a livello di legame con le proteine
plasmatiche assenti
• possibile effetto additivo su farmaci antiipertensivi (beta-bloccanti,
calcio-antagonisti, ACE-inibitori)
• possibile effetto additivo con farmaci vasodilatatori
Trattamento dell’ischemia critica
Prostanoidi: risultati
Dati clinici
•
•
•
•
•
•
Guarigione o significativo miglioramento delle lesioni trofiche
scomparsa o netta riduzione del dolore ischemico a riposo
regressione allo stadio IIb
aumento dell’autonomia di marcia in pazienti in stadio IIb
miglioramento della qualità della vita
riduzione della mortalità e delle amputazioni maggiori nei 6 mesi successivi al trattamento
Dati strumentali
Miglioramento dei seguenti parametri:
• Indice pressorio caviglia-braccio
• parametri ecografici
• parametri pletismografici
• treadmil test
CHEST 2008
Indicazioni alla rivascolarizzazione (endovascolare o chirurgica)
 Severità dei sintomi → dolore a riposo incoercibile
 Severa limitazione funzionale
 Inefficacia della terapia medica
 Mancata guarigione di ulcera ischemica
 Lesioni ulcerative complicate da sepsi
 Assenza di severe comorbidità
 Favorevole rapporto rischio/beneficio
 Localizzazione
e
lesioni
eleggibili
rivascolarizzazione
tipologia
per
la
Indagini strumentali addizionali
TRATTAMENTO DELL’ISCHEMIA ACUTA
Trattamento dell’ischemia acuta
Indagini strumentali urgenti per identificare livello e causa
dell’occlusione
Valutazione cardiovascolare pre-intervento urgente
Rivascolarizzazione urgente (chirurgica o endovascolare)
Trombolisi intraarteriosa è indicata nelle categorie Rutherford I e
IIa con durata inferiore a 14 giorni (Livello di evidenza A)
Trombectomia meccanica può essere utlizzata come terapia
aggiuntiva (Livello di evidenza B)
Trombolisi intraarteriosa o trombectomia possono essere
considerati nella categoria Rutherford IIb con durata maggiore di
14 giorni (Livello di evidenza B)
Grazie per l’attenzione!