LEUCEMIE ACUTE
 Le
leucemie acute rappresentano un gruppo
eterogeneo di neoplasie che traggono origine dalla
trasformazione neoplastica di cellule ematopoietiche
 La trasformazione neoplastica può interessare la
cellula staminale pluripotente o le cellule immature
già commissionate, in senso linfoide (leucemia
linfatica acuta - LAL - ) in senso mieloide (leucemia
mieloide acuta - LAM -), in senso linfoide e mieloide
( leucemie polifenotipiche ).
INCIDENZA
• Rappresentano il 3% circa di tutti i tumori
• Sono le neoplasie più frequenti dell’età pediatrica (25% dei
tumori infantili)
• Rappresentano il 2% dei tumori dell’età adulta
• Lieve prevalenza del sesso maschile rispetto a quello
femminile
• Nei paesi orientali sono relativamente più frequenti le varietà
mieloidi
Frequenza delle varietà di leucemia acuta nell’età
infantile e nell’età adulta
Varietà
Linfoblastica
Mieloblastica
Promielocitica
Mielomonocitica
Monocitica
Eritroblastica
Megacarioblastica
Età pediatrica
< 15 anni
65-80
Età adulta
> 15 anni
20-30
6-25
1
2-4
20
10
20
1
<1
3-5
6-10
3
1-5
Incidenza delle leucemie acute per gruppi di età
Gruppi di età
(anni)
LAM
% del totale
LAL
% del totale
< 20
2-5
30-40
21-40
10-15
15-20
41-50
12-20
10-15
51-60
15-30
5-10
61-70
25-35
1-5
> 70
10-15
5-10
EZIOLOGIA
FATTORI AMBIENTALI
o Radiazioni ionizzanti
il rischio di sviluppare una LAM secondaria è in rapporto alla dose di
radiazioni, alla durata di esposizione ed al volume corporeo irradiato. Il
periodo di latenza può variare da un minimo di 2 ad un massimo di 20 anni.
Le LAL secondarie ad irradiazione sono rare
o Tossici chimici
Es. benzene, toluene, cloramfenicolo
o Farmaci antineoplastici
Es. agenti alchilanti, la procarbazina ed i derivati delle nitrosouree
o Agenti virali
Es. HTLV – 1, HTLV - 2
FATTORI GENETICI
 Sindrome di Down
 Sindrome di Wiskott-Aldrich
 Sindrome di Fanconi
 Atassia-teleangectasia
 Sindrome da immunodeficienza combinata
 Discheratosi congenita
 Progeria
 Leucemia acuta in gemello omozigote
DISORDINI CLONALI ACQUISITI
• Leucemia mieloide cronica
• Policitemia vera
• Mielofibrosi idiopatica
• Trombocitemai essenziale
• Anemia refrattaria
• Anemia sideroblastica
• Mieloma multiplo
• Emoglobinuria parossistica notturna
• Aplasia midollare
CLASSIFICAZIONE MORFOLLOOGICA ED
IMMUNOFENOTIPO
La classificazione delle leucemie acute può essere effettuata
mediante criteri :
• Morfologici
• Citochimici
• Immunologici
DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA LEUCEMIE ACUTE
LINFOIDI E MIELOIDI
Metodo
Morfologia
• Granuli citoplasmatici
Citochimica
• Mieloperossidasi
• Sudan B
LAL
LAM
assenti
Presenti
Negativa
Negativo
Positiva
Positivo
DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA LEUCEMIE ACUTE
LINFOIDI E MIELOIDI
Metodo
Immunologia e
citofluorimetria
• TdT
• Antigeni pan B
• antigeni pan T
•Antigeni mieloidi
Biologia molecolare
• Riarrangiamento dei
geni per le Ig
• Riarrangiamento dei
geni per il TCR
LAL
LAM
Presente (B e T)
Presente (B)
Presenti (T)
Assenti
Assente
Assenti
Assenti
Presenti
Presente (B)
Assente
Presente (T)
Assente
CLASSIFICAZIONE FAB DELLE LEUCEMIE
ACUTE LINFOIDI
Varietà
FAB
Morfologia
(May-Grunwald)
Frequenza
nell’adulto
%
Distribuzione per
età
L1
Blasti di piccole
dimensioni
Scarso citoplasma
10-25
Più frequente nel
bambino
L2
Blasti grandi ed
eterogenei
Uno o più nucleoli
70-80
Più frequente
nell’adulto
L3
Blasti vacuolati
iperbasofili
Nucleoli e vacuoli
nucleari
1-5
Più frequente nel
bambino
CLASSIFICAZIONE FAB DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI,
IMMUNOFENOTIPO E FREQUENZA
Varietà
Morfologia del
midollo osseo
Reazioni
citochimiche
Mieloblasti > 90
%
Mieloperossidasi
positiva
Sudan B positivo
(> 3% dei
mieloblasti)
CD13, CD31,
CD33, CD34,
HLA-DR
15-20
M2
Mieloblasti < 90
Mieloblastica con %
maturazione
Mieloperossidasi
positiva
Sudan B positivo
Esterasi pos NaF
resistenti
CD13, CD15,
CD31, CD33,
HLA-DR
25-35
M3
promielocitica
tipica
Blasti
ipergranulati con
corpi di Auer
Mieloperossidasi
positiva
Sudan B positivo
CD13, CD31,
CD33
3-8
M3v
promielocitica
microgranulare
Blasti con fini
granuli, bi- o
plurilobati
Mieloperossidasi
positiva
Sudan B positivo
CD13, CD31,
CD33
1
M1
Mieloblastica
senza
maturazione
Antigeni cellulari
Frequenza %
CLASSIFICAZIONE FAB DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI,
IMMUNOFENOTIPO E FREQUENZA
Varietà
Morfologia
del midollo
osseo
Reazioni
citochimiche
Antigeni cellulari
Frequenza
%
M4
Mieloblasti <
Mielomonoblastica 80%
Monoblasti >
20%
Mieloperossidasi
positiva
Sudan B positivo
Esterasi pos NaF
resistenti
CD11c, CD13,
CD14, CD15, CD31,
CD33, HLA-DR
20-25
M5a
Monoblastica
senza maturazione
Monoblasti
>80%
Esterasi pos NaF
inibite
CD11b, CD11c,
CD13, CD14, CD15,
CD31, CD33, CD68,
HLA-DR
5-10
M5b Monoblastica
con maturazione
Monoblasti
Promonoblast
i
Monociti
Esterasi pos NaF
inibite
Idem
2-6
CLASSIFICAZIONE FAB DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI,
IMMUNOFENOTIPO E FREQUENZA
Varietà
Morfologia del
midollo osseo
Reazioni
citochimiche
Antigeni cellulari
Frequenza %
M6
Eritroblastica
Eritroblasti >
50%
Mieloblasti >
30%
PAS positività
(eritroblasti )
Mieloperossida
si e Sudan B
positivi
(mieloblasti)
Glicoforina-A
3-5
M7
Megacario
blastica
Blasti di tipo
“linfoide” >
30%
Mielofibrosi
Perossidasi
piastrinica
positiva
(microscopia
elettronica)
CD41, CD42,
CD61
1-3
QUADRO CLINICO
SINTOMI CLINICI
• Astenia, dispnea da sforzo (secondarie ad anemia)
• Febbre
•
•
•
•
•
e sovrainfezioni (secondarie a deficit quali e
quantitativi dei GB)
Emorragie (secondarie a piastrinopenia)
Calo ponderale
Dolori ossei ed articolari
Dolori addominali
Sintomi neurologici
QUADRO CLINICO
SEGNI OBIETTIVI
o Epatomegalia
o Splenomegalia
o Linfonodi superficiali
o Mediastino allargato
o Ipertrofia gengivale
o Infiltrazione cutanea
o Blasti nel liquor
Alterazione della crasi ematica nelle leucemie acute all’esame
clinico
Parametro ematologico
LAM % del totale
LAL % del totale
Emoglobina (g/dl)
<8
30-40
10-15
8-12
55-60
70-80
>12
<5
10-15
< 10
30-40
10-20
10-25
20-30
20-30
> 25
20
25-40
> 100
5-15
15-20
Leucociti ( x 109/L)
Alterazione della crasi ematica nelle leucemie acute all’esame
clinico
Piastrine ( x 109/L)
< 25
25-35
10-15
25-100
50-70
50-70
> 100
5-15
10-30
1-5
1-3
1-30
30-40
35-50
> 30
45-55
40-50
Blasti nella formula
leucocitaria %
Assenti
Procedure diagnostiche
•
Esame emometrico e morfologico con colorazione May-Grunwald-Giemsa del
sangue periferico e del midollo osseo
•
Colorazioni citochimiche dei blasti leucemici : PAS, fosfatasi acida, Sudan
nero, mieloperossidasi, cloro-acetato-esterasi, naftol-acetato-esterasi
•
Studio dell’immunofenotipo dei blasti leucemici mediante anticorpi
monoclonali con tecniche di citometria a flusso
•
Analisi cromosomica con tecnica di bendaggio sulle metafasi dei blasti
leucemici
•
Analisi molecolare del DNA con tecniche di ibridazione in situ (FISH) e/o di
amplificazione mediante PCR
Inoltre l’esame emometrico e morfologico devono
essere affiancati da :
•
Esame fisico
•
Valutazione della funzionalità epatica e renale, dosaggio del fibrinogeno e
valutazione della coagulazione completa, dosaggio di β2-microglobulina,
LDH e lisozima nel siero e nelle urine
•
Rx torace
•
Ecografia addome completo
•
RMN rachide - in caso di osteolisi -
•
Valutazione neurologica (esame fondo oculare ed esame chimico-fisico e
citologico del liquido cerebrospinale)
Metodi supplementari di studio
 Studio dei riarrangiamenti dei geni delle immunoglobuline (catene leggere e
pesanti) e del recettore sui linfociti T (T cell receptor) con tecniche di
amplificazione mediante PCR
 Studio della glicoproteina di membrana P-170 e della resistenza pleiotropica
(MDR)
 Determinazione dell’indice mitotico delle cellule leucemiche
 Coltura in vitro dei blasti leucemici
Diagnosi differenziale delle leucemie acute
Alterazione ematologica
Pancitopenia nel sangue periferico
Diagnosi differenziale
• ipoplasia/aplasia midollare
• Leucemia a cellule capellute
• displasie emopoietiche
Leucopenia isolata
• LES
• metastasi midollari di tumori solidi
Infiltrato linfoide nel midollo osseo
o linfoma maligno con interessamento
midollare
o leucemia linfatica cronica
Piastrinopenia isolata
o Porpora trombocitopenica isolata
o Porpora trombotica trombocitopenica
Diagnosi differenziale delle leucemie acute
Alterazione ematologica
Blasti linfoidi nel sangue periferico
Diagnosi differenziale
 mononucleosi infettiva
 linfoma maligno leucemizzato
Cellule “immature” (blasti) nel sangue • reazioni leucemoidi ( TBC, LES,
periferico
EPN, anemia megaloblastica)
• displasie emopoietiche
• sindrome mieloproliferativa cronica
(LMC, MI)
Blasti mieloidi nel midollo osseo
• anemia refrattaria con eccesso di
blasti
• trasformazione acuta di leucemia
mieloide cronica
TERAPIA
La terapia antileucemica si suddivide in 3 fasi :
INDUZIONE DELLA REMISSIONE COMPLETA
Si basa sulla somministrazione di diversi farmaci
chemioterapici con lo scopo di ridurre nel minor tempo
possibile la massa leucemica e di consentire la ripresa di una
normale funzionalità del midollo osseo rigenerante dopo una
fase di aplasia iatrogena
FASE DI CONSOLIDAMENTO DELLA REMISSIONE
Si basa sulla somministrazione di farmaci in sequenza o in
maniera alternata, diversi da quelli della fase di induzione con
l’obiettivo di eliminare le cellule leucemiche resistenti ai
farmaci impiegati in induzione e di ridurre il rischio di
comparsa di chemoresistenza nelle cellule clonogeniche
residue
FASE DI MANTENIMENTO DELLA REMISSIONE
E’ un periodo che varia dai 2 ai 3 anni in cui vengono
impiegati farmaci diversi, in maniera continua o alternata,
con l’intento di eliminare le cellule leucemiche residue che
escono dalla fase di quiescenza cellulare.
LAL : il mantenimento a medio-lungo termine è stato
confermato da una serie di studi clinici
LAM : il mantenimento è stato sostituito da una fase di
consolidamento intensivo post-remissionale di breve durata
PROFILASSI DELLE LOCALIZZAZIONI MENINGEE
E’ una manovra obbligatoria nelle leucemie acute linfoidi per
l’alto rischio di localizzazioni leptomeningee, soprattutto in
presenza di iperleucocitosi all’esordio clinico.
Può essere inoltre presa in considerazione nelle varianti
monocitiche della leucemia acuta mieloide.
TERAPIA DI SUPPORTO
• Per i pazienti con pancitopenia da insufficienza midollare
primitiva o indotta dalla chemioterapia antineoplastica
• Deve mirare ala prevenzione delle infezioni e delle emorragie
ed al mantenimento di adeguati valori emoglobinici.
o Profilassi e terapia anti-emorragica
o Profilassi e terapia anti-infettiva
o Terapia delle complicanze metaboliche e della leucostasi