Insulin resistance and -cell dysfunction are
fundamental to type 2 diabetes
Obesity
IFG
350 –
Post-prandial
glucose
300 –
Glucose
(mg/dl)
Uncontrolled
hyperglycemia
Diabetes
250 –
Fasting
glucose
200 –
150 –
100 –
50 –
250 –
Relative
function
(%)
200 –
Insulin resistance
150 –
100 –
Clinical
diagnosis
50 –
Insulin secretion
0–
-10
-5
0
5
10
15
Years of diabetes
20
25
30
Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Edited
by LJ DeGroot and JL Jameson. Philadelphia: W.B. Saunders Co., 2001.
Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. (International Diabetes Center, Minneapolis, 2000).
A Century of Diabetes Care
Type 1
1900
1920
1950
2000
1920
1950
2000
Type 2
1900
UKPDS: reduced micro- and macrovascular
complications for a 1% decrease in HbA1c
Percentage reduction in relative risk
corresponding to a 1% fall in HbA1c
Any
Diabetesdiabetes-related related
endpoint
death
All
Myocardial
cause
mortality infarction
Stroke
Peripheral
vascular Microvascular Cataract
disease extraction
disease*
0
–5
–10
21%
21%
–15
14%
14%
P < 0.0001 P < 0.0001
12%
43%
37%
P = 0.035
–20
–25
19%
P < 0.0001
P < 0.0001 P < 0.0001
–30
–35
–40
–45
P < 0.0001
P < 0.0001
–50
*Lower extremity amputation or
fatal peripheral vascular disease
Adapted from Stratton IM, et al.
UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.
EPIC-Norfolk study: Risk of CV events or Death Associated
with HbA1c Level
Age-adjusted relative risk
HbA1c level:
8
5–5.4%
5.5–5.9%
6.0–6.4%
6.5–6.9%
 7%
Men
Women
7
6
5
4
3
2
1
0
CHD events CVD events
All-cause
mortality
CHD events
CVD events All-cause
mortality
P  0.001 for linear trend across HbA1c categories for all endpoints.
Khaw et al. Ann Intern Med 2004; 141: 413–20
STENO-2 STUDY
SECRETAGOGHI
• Sulfoniluree: Glibenclamide
Gliclazide
Glimepiride
• Glinidi: Repaglinide
Nateglinide
Precondizionamento ischemico
Normale
ATP
ADP
K+
Cellula muscolare
cardiaca o coronarica
Ca++
K+
Ca++
Precondizionamento ischemico
Ischemia
ATP
ADP
Cellula muscolare
cardiaca o coronarica
Contrattilità
Consumo energia
K+
K+
Ca++
Rilascio muscolo
Vasodilatazione
Ca++
Precondizionamento ischemico
FARMACO
Ischemia
SUR2
ATP
ADP
Cellula muscolare
cardiaca o coronarica
Contrattilità
Consumo energia
K+
K+
Ca++
Rilascio muscolo
Vasodilatazione
Ca++
Sulfaniluree e Preconditioning
1: Lee TM, Chou TF. Impairment of myocardial protection in type 2 diabetic patients.
J Clin Endocrinol Metab. 2003 Feb;88(2):531-7.
2: Riddle MC. Editorial: sulfonylureas differ in effects on ischemic preconditioning--is
it time to retire glyburide? J Clin Endocrinol Metab. 2003 Feb;88(2):528-30.
3: Scognamiglio R, Avogaro A, Vigili de Kreutzenberg S, Negut C, Palisi M, Bagolin
E, Tiengo A. Effects of treatment with sulfonylurea drugs or insulin on ischemia-induced
myocardial dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes. 2002 Mar;51(3):808-12.
4: Lee TM, Su SF, Chou TF, Lee YT, Tsai CH. Loss of preconditioning by attenuated
activation of myocardial ATP-sensitive potassium channels in elderly patients
undergoing coronary angioplasty. Circulation. 2002 Jan 22;105(3):334-40.
5: Ghosh S, Standen NB, Galinianes M. Failure to precondition pathological human
myocardium. J Am Coll Cardiol. 2001 Mar 1;37(3):711-8.
6: Ovunc K. Effects of glibenclamide, a K(ATP) channel blocker, on warm-up
phenomenon in type II diabetic patients with chronic stable angina pectoris.Clin Cardiol.
2000 Jul;23:535-9.
7: Tomai F, Danesi A, Ghini AS, Crea F, Perino M, Gaspardone A, Ruggeri G,
Chiariello L, Gioffre PA. Effects of K(ATP) channel blockade by glibenclamide on the
warm-up phenomenon. Eur Heart J. 1999 Feb;20(3):196-202.
Insulin
Glibenclam.
468
4511
437
3712
p= NS
BB
p<0.05
D
D
B
D
Impairment of Myocardial Protection in Type
2 Diabetic Patients: ST segment shift (mV)
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Glibenclamide
Glimepiride
BIGUANIDI
• Metformina
• (Fenformina)
Glucose 5 mM
a
Glucose 20 mM
b
Glucose 20 mM+
Metformin
c
EFFECT OF METFORMIN IN OVERWEIGHT PATIENTS
UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-865.
Is Metformin cardioprotective?
Diabetes Care 2002
Risk of Fatal and Nonfatal Lactic Acidosis With
Metformin Use in Type 2 Diabetes Mellitus:
Systematic Review and Meta-analysis
Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE
There is no evidence to date that metformin therapy is
associated with an increased risk of lactic acidosis or
with increased levels of lactate compared with other
antihyperglycemic treatments if the drugs are
prescribed under study conditions, taking into account
contraindications.
Arch Intern Med 2003;163(21):2594-602
CONTROINDICAZIONI E LINEE-GUIDA PER LA
SOSPENSIONE DELLA METFORMINA
BMJ, 326, 2003
• Sospendere se la creatininemia è >150 mol/l*
• Sospendere durante i periodi di sospetta ipossia tissutale (per
es. durante infarto del miocardio, sepsi, etc.)
• Sospendere per 3 giorni dopo somministrazione di mezzo di
contrasto contenente iodio e ripristinare solo dopo controllo
dei parametri di funzionalità renale
• Sospendere 2 giorni prima di un’anestesia generale e
ripristinare quando la funzionalità renale è stabile
*Qualsiasi concentrazione di creatinina venga scelta come livello cut-off per
insuficienza renale sarà arbitrario in considerazione della massa muscolare
dell’individuo e del turnover proteico; precauzione nel paziente anziano.
Metformina ed Acidosi Lattica
Condizioni associate (% pazienti)
100
80
60
40
20
0
IR
Epat.
CHF
No
23 casi riportati in letteratura fino al 1978
Phillips, BMJ 1:239, 1978
Conclusions. Metformin was the only antidiabetic agent not associated
with harm in patients with heart failure and diabetes. It was associated
with reduced all cause mortality in two of the three studies.
Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al.
Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the
initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American
Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes.
Diabetologia 2006;49:1711-21.
TIAZOLIDINEDIONI (GLITAZONI)
• Pioglitazone
• Rosiglitazone
Thiazolidinediones: mechanism of action
Thiazolidinedione (rosiglitazone, pioglitazone)
Adipocyte
GLUT 4
Insulin
GLUT 4
Glucose
Storage
granule
+
Translation
Thiazolidinedione
GLUT 4
RNA
PPAR
Transcription
Cytoplasm
DNA
Nucleus
GLITAZONI - EFFETTI INDESIDERATI
Edema
Anemia (da diluizione)
Ipercolesterolemia
Incremento ponderale
Epatopatia
Insufficienza Cardiaca
ALTRI: trombocitopenia, ipoglicemia, sonnolenza, vertigini, cefalea,
parestesie, dolori addome, flatulenza, nausea, alopecia, rash, astenia
Prima di iniziare la terapia verificare la presenza di
cardiopatia, edema, dispnea
ADA-AHA 2006
STOP-NIDDM trial
Effect of acarbose and placebo on cumulative
probability of remaning free of diabetes over time
Lancet, 2002
Insulina
Le insuline nella storia
Insulina porcina: non piu’ in commercio
differiva da quella umana per un aminoacido
Insulina bovina: non piu’ in commercio
differiva da quella umana per tre aminoacidi
Insulina umana: disponibile, in produzione dagli anni ‘80
non differisce da quella umana e viene prodotta
con la tecnica del DNA ricombinante: piu’ pura
Insulina analogo: disponibile, in produzione dal ‘96
differisce dall’umana: miglior farmacocinetica
Comparison of Human
Insulins / Analogues
Insulin
Onset of action
Peak
Duration
of action
Regular
30–60 min
2–4 h
6–10 h
NPH/Lente
1–2 h
4–8 h
10–20 h
Ultralente
2–4 h
Unpredictable 16–20 h
Lispro/aspart
5–15 min
1–2 h
Glargine
1–2 h
Flat
4–6 h
~24 h
Basal/Bolus Treatment Program with
Rapid-acting and Long-acting Analogs
Breakfast
Lunch
Plasma insulin
Aspart
or
Lispro
Dinner
Aspart
or
Aspart
or
Lispro
Lispro
Glargine
or
Detemir
4:00
8:00
12:00
16:00
Time
20:00
24:00
4:00
8:00
Scopi del trattamento insulinico
intensivo
• Mantenere la normoglicemia
• Evitare le complicanze acute
• Evitare o arrestare la
progressione delle
complicanze croniche
• Migliorare la qualità di vita
Dandona P et al, Am J Cardiol 2007;99[suppl]15B-26B.
GLP-1
• “Incretin” hormone secreted by jejunal and
ileal L cells in response to a meal
• Stimulates insulin secretion
• Decreases glucagon secretion
• Slows gastric emptying
• Reduces fuel intake (increases satiety)
• Improves insulin sensitivity
• Increases -cell mass and improves -cell
function (animal studies)
secrezione di
Cellule KStimola
– tratto GIla
prossimale
(duodeno einsulina
digiuno prossimale)
in maniera glucosioProGIP  GIP (1-42)
dipendente
la proliferazione e
Cellule LPromuove
– tratto GI distale
la sopravvivenza delle cellule
(ileo e colon)
beta in colture
di 1(7-37)
isole  GLP 1(7-36)NH2
Proglucagone
 GLP
pancreatiche
GIP = polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente
GLP 1 = peptide 1 glucagone-simile
Adattato da Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–
246.
Cellule K – tratto GI prossimale
(duodeno e digiuno prossimale)
Stimola la secrezione di insulina in
ProGIP  GIP (1-42)
maniera glucosio-dipendente
Cellule L – tratto
GI distale la produzione epatica di
Sopprime
(ileo e colon)
glucosio attraverso l’inibizione
Proglucagone
 GLP 1(7-37) della
GLP secrezione
1(7-36)NH2
glucosio-dipendente
di glucagone
Promuove la proliferazione e la
sopravvivenza delle cellule beta in
modelli animali ed in colture di isole
pancreatiche umane
GIP = polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente
GLP 1 = peptide 1 glucagone-simile
Adattato da Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–
246.
GLP-1 e GIP
GLP-1
GIP
Secreto dalle cellule L dell’intestino distale
(ileo e colon)
Secreto dalle cellule K dell’intestino
prossimale (duodeno)
Stimola la secrezione insulinica in modo
glucosio dipendente
Stimola la secrezione insulinica in modo
glucosio dipendente
Sopprime la produzione epatica di glucosio
inibendo la secrezione di glucagone in
modo glucosio dipendente
Migliora la proliferazione e la
sopravvivenza delle beta cellule (modelli
animali e colture di cellule umane)
Migliora la proliferazione e la sopravvivenza
delle beta cellule in linee di colture cellulari
Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.
Biosynthesis & Regulation of GLP-1
Aumento del GLP-1
Secrezione GLP-1 è ridotta in diabete di Tipo 2
GLP-1 naturale ha una emivita estremamente breve
- Exenatide
Aggiungere
GLP-1
FDA approvata
analoghi con- emivita
più lunga: - EMEA approvata
- Liraglutide
• exenatide
- Phase III
•
liraglutide
- Sitagliptin
Bloccare -DPP-4,
FDA approvato
l’enzima che
degrada
- EMEA
approvato
GLP-1:
-Vildagliptin
-FDA non approvato
• sitagliptin
-EMEA approvato
•
vildagliptin
Iniettivi
Adattato da: Drucker. Curr Pharm Des. 2001; Drucker. Mol Endocrinol. 2003
Orali
Future Century of Diabetes Care: A new Paradigm
Cardiovascular protection
Insulin analogs
?
Human insulin
NPH insulin
First human treated
Metabolic control