“NAO: un nuovo approccio terapeutico per la Fibrillazione
atriale”
Ospedale San Giacomo di Novi Ligure (AL)
9 Maggio 2014
NAO:
utilizzo pratico nel mondo reale
Dott. Sergio Agosti
Cardiologo,
Ospedale Novi Ligure (AL)
Fibrillazione atriale (FA)
FA è il più comune disturbo del ritmo cardiaco1
Si stima che 1 individuo su 4 di età ≥ 40 anni svilupperà FA1
Nel 2010 erano 6,3 milioni i pazienti di USA – Europa e
700.000 In Italia con una FA diagnosticata 2
A causa dell’invecchiamento della popolazione, si prevede
che questo numero raddoppierà entro i prossimi 30 anni 3
1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008.
3. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.
La prevalenza della FA aumenta con
l’età
9
prevalenza di FA (%)
8
9,0%
7
6
5
4
3
3,8%
2
1
0
0,95%
Popolazione generale
Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.
>60 anni
Età
>80 anni
Agosti S, Morelloni S. Investigators
FA
Studi di fase 3: timeline
Rivaroxaban
Rivaroxaban
Dabigatran
RE-LY
Pubblicato
2009
2009
Edoxaban
ROCKET
Pubblicato
2011
2010
ENGAGE AF TIMI 48
Pubblicato 2013
2011
AVERROES
Pubblicato
2011
ARISTOTLE
Pubblicato
2011
Apixaban
2012
2013
TAO e NAO nell’FA in Italia
•Warfarin: 1960
•Dabigatran (Pradaxa): giugno 2013
•Rivaroxaban (Xarelto): agosto 2013
•Apixaban (Eliquis): gennaio 2014
•Edoxaban (Lixiana): 2015?
Guidelines for AF
management
ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429; CCS guidelines: Skanes AC et al. Can J Cardiol
2012;28:125–136; You JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575S; http://www.nice.org.uk/ta249
9
Come comportarsi di fronte ad
indicazione a NAO…..
A quali pazienti somministrare
NAO
Selezione all’ingresso
Attuali autorizzazioni NAO
FDA
EMA
Dabigatran
-Prevenzione stroke in FANV
-Prevenzione stroke in FANV
-Prevenzione TVP dopo
chirurgia ortopedica
Rivaroxaban
-Prevenzione stroke in FANV
-Prevenzione TVP dopo chirurgia
ortopedica
-Trattamento TEV (TVP o TEP)
-Prevenzione stroke in FANV
-Prevenzione TVP dopo
chirurgia ortopedica
-Trattamento TEV (TVP o TEP)
Apixaban
-Prevenzione stroke in FANV
-Prevenzione stroke in FANV
-Prevenzione TVP dopo
chirurgia ortopedica
Criteri di inclusione trials NAO
1.
FA non valvolare documentata e
2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus:
a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica
b. LVEF <40%
c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o
superiore
d. Età ≥75 anni
e. Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi:
diabete mellito, coronaropatia o ipertensione
Piano Terapeutico
Criteri di inclusione trials NAO
Cosa dobbiamo fare di
fronte ad un candidato ai
NAO
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
1.Colloquio informativo
2.Controlli clinici
3. Gestione degli eventi
intercorrenti
“Stressare” l’importanza della
compliance
•QD per Xarelto ed Edoxaban
•BID per Eliquis e Pradaxa (durante i
pasti)
RE-LY®: eventi avversi più comuni
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
11.8
11.3
5.8
Dispnea
9.3
9.5
9.7
Vertigini
8.1
8.3
9.4
Edemi periferici
7.9
7.9
7.8
Affaticabilità
6.6
6.6
6.2
Tosse
5.7
5.7
6.0
Dolore toracico
5.2
6.2
5.9
Artralgia
4.5
5.5
5.7
Mal di schiena
5.3
5.2
5.6
Rinofaringite
5.6
5.4
5.6
Diarrea
6.3
6.5
5.7
Infezione delle vie urinarie
4.5
4.8
5.6
Infezione delle vie aeree superiori
4.8
4.7
5.2
Evento avverso (%)
Dispepsia*
Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento;
*verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
22
Cosa fare in caso di
dimenticanza
The 6-hour rule
Time since missed dose
Recommendation
<6 hours
The patient should take the ‘missed’
dose
>6 hours
The patient should wait until their next
scheduled dose
Conoscere la funzione
renale (clearance
creatinina) ed epatica del
paziente
NAO
Funzione
renale prima
di iniziare la
terapia
80% di Dabigatran escreto per via renale
30% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via renale
Formula di Cockcroft e Gault
Peso (Kg) x (140 – età)
X 0.85 (donne)
GFR (ml/min):
Creatininemia (mg/dl) x 72
Funzione renale normale
Insufficienza renale lieve
Insufficienza renale moderato
Insufficienza renale grave
Insufficienza renale “terminale”
> 90 ml/min
60 – 89 ml/min
30 - 59 ml/min
15 – 29 ml/min
< 15 ml/min
Sesso: femmina
Età: 89 anni
Creatinina: 1 mg/dl
Peso: 47 kg
GFR 28 ml/min
Peso (Kg) x (140 – età)
X 0.85 (donne)
GFR (ml/min):
Creatininemia (mg/dl) x 72
NAO
Funzione
epatica prima
di iniziare la
terapia
Dabigatran non ha metabolismo epatico
70% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via epatica
Decidere la dose giusta
Dosaggio NAO nell’IR
DABIGATRAN
ClCr <15 ml/min
non raccomandato
ClCr 15-30 ml/min
non raccomandato
(75 mg BID in USA)
ClCr 30-50 ml/min
110 mg BID
ClCr 15-50 ml/min
ClCr >50ml/min
RIVAROXABAN
non raccomandato
15 mg/die
150 mg BID
20 mg/die
Dosaggio NAO nell’IR
APIXABAN
Se due di tre:
• età >80 anni
• Creatinina > 1,5 mg/dl
• peso <60 Kg
Utilizzare 2,5 mg BID
Altrimenti 5 mg BID
ClCr 15-29 ml/min
Utilizzare 2,5 BID
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
1.Colloquio informativo
2.Controlli clinici
3.Gestione degli eventi
intercorrenti
Controlli clinici: QUANTI?
Controlli clinici:
COSA CHIEDERE?
•Terapia concomitante
•Diatesi emorragica
•Compliance (BID)
Paziente Fragile
Controlli clinici:
Ci sono esami o controlli
ematochimici da richiedere
Dabigatran etexilato
APTT: qualitativo
TT e ECT: quantitativi
NO Monitoraggio - SI Misurazione
Apixaban e Rivaroxaban
•PT (tempo di protrombina): qualitativo
•Test anti-Fxa: quantitativo
NAO: controlli clinici
-Dabigatran
-Apixaban
-Rivaroxaban
-Apixaban
-Rivaroxaban
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
1.Colloquio informativo
2.Controlli clinici
3. Gestione degli eventi
intercorrenti
Come gestire lo switch
Warfarin
Attendere
che INR
scenda <2
Stop warfarin
LMWH
NAO
NAO
Start NAO 0-2 ore
prima della prevista
somministrazione
di LMWH
INR = international normalized ratio
Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
Start NAO
Infusione continua
Start NAO al
momento della
sospensione
NAO
Warfarin
NAO
Coordinare la down titration per salvaguardare la continuità:
• INR<2 per Dabigatran e Apixaban
• INR<3 per Rivaroxaban
• o unificare tutti a INR<2?
O unificare tutti a INR<2?
• ROCKET AF ha mostrato un eccesso di
sanguinamenti maggiori e minori, durante i primi 7
giorni di trattamenti con NAO nei pazienti TAOexperienced
(1,54% rivaroxaban, 0,2% TAO)1
• nessun aumento di sanguinamento negli stessi
pazienti del RELY e ARISTOTELE2
1 Ann
Inter Med 2013; 158; 861-868
2 Circulation 2010; 122: 2246-53
NAO
Warfarin
Funzione
renale (ClCr)
ClCr > 50 ml/min
Start Warfarin 3
gg prima della
sospensione di
NAO
ClCr 30-50 ml/min
Start Warfarin 2
gg prima della
sospensione di
NAO
NB Poiché NAO possono determinare un INR elevato, il test di INR non deve
essere effettuato finchè non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione
dei NAO
Switching tra i NAO
• dispepsia con il Pradaxa
• mancanza di efficacia (Apixaban e
Rivaroxaban non sono superiori per lo
Ischemico)
• scarsa compliace (da BID a QOD)
• allergie
Cardioversione
CARDIOVERSIONE ELETTRICA:
Stroke/systemic embolism (%)
STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM
1.8
P=0.71
1.5
1.2
P=0.40
0.9
0.8
0.6
0.6
0.3
0.3
0
n:
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
647
672
664
BID = twice daily.
Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.
Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr 1078-124.
Quale gestione in ambito
chirurgico
NAO: chirurgia elettiva
• un quarto dei pazienti ha bisogno di sospensione transitoria nell’arco di 2 anni
• ARISTOTELE: 11417 procedure su 18201 pazienti
• NAO e TAO rappresentano la maggior richiesta di domande rispetto a qualsiasi
altro farmaco
• spesso risulta molto complesso coordinare varie figure professionali (cardiologo,
chirurgo, anestesista…)
Sospensione NAO: pre intervento
Sospensione NAO: pre intervento
IN SINTESI
• sospendere Rivaroxaban e Apixaban
1-2 giorni prima
• per il Dabigatran necessità di valutare la
sospensione sulla base della clearance
della creatinina
Quale gestione sugli
impianti di PM e ICD (HRD)
Dabigatran: impianto PM e ICD (HRD)
•Studio su 25 pazienti
•Impianto o sostituzione HRD senza embricazione con LWMH
•Utilizzato Dabigatran 150 mg o 75 mg
•Ultima dose pre impianto 16 ore in media (range 1-48 h)
•Prima dose post impianto 17 ore in media (range 2-48)
•11 pazienti non hanno interrotto il Dabigatran
•Nessuna complicanza seria emorragica o tromboembolica
Am J Cardiol. 2013 Apr 15;111(8):1165-8
Pazienti con SCA
Dabigatran: SCA
RE-LY®: analisi di sottogruppo per uso concomitante di antiaggreganti
Nello studio RE-LY®:3,4
– Il 38.4% dei pazienti ha ricevuto un trattamento concomitante con ASA
oppure clopidogrel durante lo studio
– Il 4.5% dei pazienti sono stati trattati con ASA+clopidogrel
L’utilizzo concomitante di antiaggreganti aumenta il rischio di
sanguinamento maggiore di 1.6 volte in tutti i gruppi di trattamento
– Il rischio assoluto è più basso con Dabigatran 110mg BID
I risultati del RE-LY con due dosaggi efficaci e sicuri consentono ai
medici di personalizzare la terapia nei singoli pazienti in rapporto ai loro
fattori di rischio ed alle loro preferenze
1. Douketis JD et al. Thromb Res 2011;127:513–7; 2. Johnson SG et al. Chest 2007;131:1500–7; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361:1139–51; 4.
Dans AL et al. Circulation 2013;127:634–40
Gestione dei pazienti con SCA in NAO
In caso di STEMI:
PCI primaria (approccio radiale)
Non raccomandata UFH o LWMH fino alla scomparsa dell’effetto
dei NAO
In caso di NSTEMI:
Se non è urgente, posticipare coronarografia fino ad una riduzione
dell’effetto dei NAO
Scoagulazione periprocedurale (UFH o bivalirudina)
Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51
Interazioni farmacologiche
Interazioni Warfarin-farmaci
CYP 450
Dabigatran etexilato
Cellule intestinali
Dabigatran
P-gp
Circolzione
sanguigna
Metab
Lume Gastrointestinale
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilato
Cellule intestinali
Dabigatran
P-gp
Livelli plasmatici di
Dabigatran
Metab
Lume Gastrointestinale
Circolzione
sanguigna
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilate e
glicoproteine-P
UTILIZZO CON CAUTELA
Verapamil
Amiodarone
Chinidina
Claritromicina
(forte P-gp inibitore)
(forte P-gp inibitore)
(forte P-gp inibitore)
(forte P-gp inibitore)
DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein
Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries.
Please check local prescribing information for further details.
Dec 2011
Dabigatran etexilato
CONTROINDICAZIONE
• KETONAZOLO ev
• CICLOSPORINA
• TACROLIMUS
• DRONEDARONE
Rivaroxaban e Apixaban
Drug Interactions
• CYP3A4 and P-GP inhibitors
-May ↑ the serum concentration of rivaroxaban and
apixaban (Ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo,
ritonavir)
• CYP3A4 and P-GP inducers
-May ↓ the serum concentration of rivaroxaban and
apixaban
• Anticoagulants
-↑ risk of bleeding
• NSAIDs and platelet aggregation inhibitors
-↑ risk of bleeding
Protesi meccaniche?
Cosa fare in caso di
complicanza emorragica
Algoritmo per la gestione dei
sanguinamenti
Pazienti con emorragia
Emorragia moderata o severa
Emorragia lieve
Posticipare la
successiva
somministrazione o
interrompere il
trattamento
•
•
•
•
Trattamento sintomatico
Compressione meccanica
Emostasi chirurgica
Reintegrazione dei liquidi e
supporto emodinamico
• Trasfusione di emoderivati
• Assunzione orale di carbone*(se
dabigatran etexilato è stato
assunto <2h prima)
• Emodialisi
Emorragia grave con
pericolo di vita
• Considerare rFVlla o
PCC*
• Filtrazione su
carbone*
E l’antidoto…?
*Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c’è esperienza su volontari o pazienti.
PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinante
Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127
Esiste un antidoto?
•Anticorpo monoclonale contro il Dabigatran (DABI-FAB)
AHA Congress
•Ha conformazione simile alla trombina
19/11/2013
•Elevatissima affinità (350 vv vs trombina)
• Fase II (145 volontari sani)
•Non •interagisce
ben tolleratocon l’attività coagulativa spontanea
• immediato,
completo
e mantenuto
blocco
dell’anticoagulazione
•Ha dimostrato
una
reversibilità
potente
ed immediata
(1 minuto)
• nessun effetto procoagulante
dell’anticoagulazione da Dabigatran, in vivo sui ratti
Blood. 2013 May 2;121(18):3554-62.
Antidoto Fattore X
• Andexanet alfa
• Fase II (volontari sani), su inibitori Fattore X
• Bolo e infusione ev per 2 h
• Inibizione rapida e quasi completa dell’effeto anicoagulante
• Nessun effetto procoagulante
Sanguinamenti intracranici
Ictus emorragico
Proteine vitamina K dipendenti
proteina Matrix GLA (o MGP)
Emorragie cerebrali
Managing Rivaroxaban
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
http://www.docvadis.it/agostisergio/index.html
Mail: [email protected]