Catecolamine,
recettori b-adrenergici e
derivati della nicotina
CARDUCCI MARTINA
AMINE BIOLOGICHE: CATECOLAMINE
• 3 ormoni
• Prodotte dalla midollare del surrene
• Derivano dalla tirosina
• Azioni estese a tutti i tessuti dell’organismo
• Legame ai recettori ADRENERGICI: a e b
• recettori a-adrenergici: aumento dei livelli del calcio
intracellulare
• recettori b-adrenergici: aumento dei livelli di AMPc
FUMO DI SIGARETTA
 ~ 4000 sostanze chimiche
 ~ 60 sostanze cancerogene
 NNK:
 nitrosammina derivata dalla nicotina tramite
aggiunta di un gruppo nitroso
 determina un’ alta incidenza di cancri polmonari e
una bassa ma significativa incidenza di cancri
pancreatici
 i suoi metaboliti creano addotti sul DNA
inducendo mutazione genica
NNK INDUCE LA CARCINOGENESI
Esposizione prenatale di
criceti a dosi multiple di
NNK
significativa incidenza di
adenocarcinomi polmonari e
adenocarcinomi della cavità nasale
nella prole adulta
Dose intratracheale di
NNK un giorno prima
del parto
65% della prole svilupperà
adenocarcinomi pancreatici entro
un anno di vita
DONNE CHE FUMANO IN GRAVIDANZA POSSONO
INCREMENTARE IL RISCHIO CHE I LORO FIGLI SVILUPPINO
ADENOCARCINOMI POLMONARI O PANCREATICI DA ADULTI
NNK
CELLULE EPITELIALI
BRONCHIALI UMANE
Perdita dell’inibizione da
contatto
TRASFORMAZIONE
ACCOMPAGNATA DA UN
AUMENTO DEI LIVELLI DI
ESPRESSIONE DI:
 EGFR
 FOSFOTIROSIN KINASI
EGFR-ASSOCIATA
 CICLINA D
NNK Stimola il rilascio di acido arachidonico (AA)
Enzimi metabolizzanti l’AA:
 ciclossigenasi-2 (COX2)
 5- e 12- e 15-lipossigenasi (LOX)
Overespressi in cellule di adenocarcinomi
pancreatici e polmonari
POLMONI DI
RATTI TRATTATI
CON NNK
ALTI LIVELLI SISTEMICI DI
PROSTAGLANDINA E2
(PGE2) E LEUCOTRIENE B4
(LTBA)
NNK attiva la trasduzione del segnale dei
recettori b-adrenergici
Linee cellulari derivate
da adenocarcinoma
polmonare umano e di
criceto
ALTI LIVELLI DI
ESPRESSIONE DEI
RECETTORI b1 E b2ADRENERGICI
Campione di
adenocarcinoma
polmonare di fumatori
OVERESPRESSIONE
DEI RECETTORI bADRENERGICI E DI
COX2
COME FA NNK AD ATTIVARE LA VIA DI TRASDUZIONE
DEL SEGNALE DEI RECETTORI b-ADRENERGICI E AD
INDURRE LA CARCINOGENESI?
NNK è strutturalmente
simile all’agonista dei
recettori b-adrenergici
STIMOLA IL RILASCIO DI
AA DAI FOSFOLIPIDI DI
MEMBRANA E LA SINTESI
DEL DNA
Fig.1
Trattamento di cellule di adenocarcinoma con:
 Antagonisti dei recettori b-adrenergici (propranololo,
atenololo, ICI118,551)
 Inibitore di COX (aspirina)
 Inibitore di 5-LOX (MK886)
RIDUZIONE DELLA RISPOSTA
MITOGENA A NNK
IPOTESI
LA CRESCITA DI ADENOCARCINOMI POLMONARI E
PANCREATICI E’ CONTROLLATA DALL’ATTIVAZIONE
MEDIATA DA NNK DELLA VIA DI TRASDUZIONE DEL
SEGNALE DEL RECETTORE b2-ADRENERGICO, DAL
RILASCIO DI AA E DALLA FORMAZIONE DI
METABOLITI MITOGENI
Studi di
receptor –
binding e
RT-PCR
Alti livelli di espressione del recettore
b2-adrenergico e legame di NNK ad
esso in cellule di adenocarcinoma
pancreatico
Aspirina e
MK886
Riduzione significativa dell’incidenza di
adenocarcinomi pancreatici indotti in
criceto mediante l’esposizione prenatale
con NNK
TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEL
RECETTORE b-ADRENERGICO E DEL AA
COINVOLTE NELLO SVILUPPO DI
ADENOCARCINOMI IN VARI ORGANI: POLMONE,
PANCREAS, COLON, PROSTATA E MAMMELLA
TRASDUZIONE DEL SEGNALE INDOTTA DA NNK
STIMOLAZIONE
INDIRETTA DEL
PATHWAY DEL
RECETTORE bADRENERGICO
ADRENALINA E SOSTANZE ADRENALINOSIMILI:
 PRINCIPI ATTIVI di numerose medicine senza
prescrizione medica, per il raffreddore e le allergie
 sono presenti nei supplementi alimentari usati per
il dimagrimento o in quelli energetici
Ruolo degli agonisti fisiologici dei recettori b-adrenergici
Studio in cellule
SW-480 derivate
da tumore del
colon
Studi in criceto
 overespressione dei
recettori b-adrenergici
 la noradrenalina ne
stimola la migrazione
L’adrenalina
promuove e facilita la
formazione di
adenocarcinomi
polmonari in criceti
trattati a livello
prenatale con NNK
Strategie che blocchino l’azione e il metabolismo
dell’AA
Prevenzione del cancro in fumatori, prevenzione delle
ricadute e delle metastasi dopo asportazione
chirurgica o chemioterapia convenzionale
Trials clinici che
testano l’efficacia di
un inibitore di
COX2 (celecoxib)
Trial in fase II che testa gli
effetti di celecoxib da solo e in
combinazione con docetaxel in
pazienti con carcinoma NSCLC
avanzato al polmone
IPOTESI
TRATTAMENTI CHE RIESCANO A BLOCCARE LA
CASCATA DEL SEGNALE A MONTE (RECETTORI)
DOVREBBERO AVERE UN EFFETTO TERAPEUTICO E
DI PREVENZIONE MAGGIORE DELLE TERAPIE VOLTE
ALL’INIBIZIONE DEL SEGNALE DELL’AA
EVIDENZA:
Pazienti con malattie polmonari (asma, bronchiti, bronchioliti e
malattie croniche ostruttive) trattati cronicamente con gli agonisti
dei recettori b-adrenergici hanno un aumento nel rischio di
sviluppare adenocarcinomi al polmone, al pancreas, alla
mammella e alla prostata.
GENOTOSSICITA’ DELLE NITROSAMINE DEL TABACCO
NNK è metabolizzata
dalle famiglie
enzimatiche del
citocromo P450, delle
cicloossigenasi e delle
lipoossigenasi
Prodotti che
legano il DNA
Addotti metilati o
piridilossobutilati
Es. O6-metilguanina
Topi e ratti: presente come mutazione
puntiforme nel gene K-ras in
adenocarcinomi polmonari indotti da
NNK
nicotina
NNK e altri
carcinogeni
Detossificazione
metabolica
escrezione
Attivazione
metabolica
Riparo
Addotti
DNA
apoptosi
Mutazioni: RAS,
MYC, p53, p16, RB e
altri geni
Cancro al polmone
DNA normale