UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MESSINA
Dipartimento di Scienze Ginecologiche, Ostetriche
e Medicina della Riproduzione
Corso di malattie
Autoimmuni in
Gravidanza
Taormina 15 – 16 Ottobre 2003
Clinica della sindrome da
anticorpi antifosfolipidi
N. CARLO STELLA
La definizione di sindrome da anticorpi
antifosfolipidi (APS) storicamente risale
a quando venne segnalata l’associazione
tra:
sieropositività per Lupus Anticoagulant
(LAC)
ripetute perdite fetali
episodi trombotici
piastripenia
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
E’ un processo morboso sistemico che può
colpire qualsiasi distretto corporeo e/o il
letto placentare nella donna gravida.
Le manifestazioni cliniche sono, comunque,
da ascrivere alla trombosi arteriosa e/o
venosa.
Nel siero presenza di anticorpi specifici
per complessi fosfolipide-proteina o
per le singole componenti dei
complessi:
• Beta 2- glicoproteinaI
• Prototrombina
• Annessina V
La sindrome da Anticorpi
antifosflipidi può essere:
Primaria
presenza di aPL in assenza di malattie
autoimmune
Secondaria
presenza di aPL con associata malattia
autoimmune
EPIDEMIOLOGIA
• Predilige il sesso femminile con prevalenza
fra II e IV decade
• Fra i soggetti positivi per aPL solo il 30%
sviluppa la sindrome
• Le complicanze in corso di gravidanza
oscillano fra 50- 75%
APS e positività anticorpale
o Donne affette da LES: 37-40%
o Donne affette da sclerodermia: 5% sindrome
secondarie
o Donne affette da artrite reumatoide: 7%
o Donne con poliabortività senza altra patologia
autoimmune: 10-20% sindrome primaria
o Donne sane: 2-5 %
Principali aPL
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LAC (AA. ANTILUPUS)
aCL (AA. ANTICARDIOLIPINA)
aPS (AA. ANTIFOSFATIDILSERINA)
b 2 GLICOPROTEINA I
ANNESSINA V
PROTEINA S
PROTEINA C
L’aps è una sindrome sistemica che oltre alle
manifestazioni cliniche in campo ostetrico,
presenta caratteristiche cliniche che
coinvolgono molteplici distretti corporei.
etiopatogenesi
che si associa ad eventi tromboembolici che
non si accompagnano mai a quadri di vasculite.
La lesione è rappresentata da una micropatia
obliterativa trombotica senza infiltrati
perivascolari .
APS e manifestazioni cliniche
sistemiche
DERMATOLOGICHE (livedo reticolare)
NEUROLOGICHE
OCULISTICHE
( stroke, tia )
(ischemia oculare)
OTORINOLARINGOIATRICHE
( disturbi audiovestibolari)
Cardiologiche
Polmonari
Renali
( infarto, valvulopatie)
( embolia, infarto )
( trombosi, ipertensione)
Surrenaliche( Addison autoimmune )
Intestinali
( ischemia , trombosi )
Ortopediche
( necrosi asettica )
Ematologiche (trombocitopenia, anemia
emolitica autoimmune )
Ed inoltre
Catastrophic antiphosphlipid syndrome
Sindromi paraneoplastiche
APS e manifestazioni cliniche
ostetriche
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Aborti spontanei ricorrenti
Parto pretermine
IUGR
Ipertensione gestazionale
Preeclampsia
Morte endouterina del feto
Sindrome trombotica puerperale
Infertilità inspiegata
Fallimenti di FIVET
Eziopatogenesi
• Danno diretto al trofoblasto da parte degli anticorpi
• Inibizione della produzione di b hCG ed interferenza con la
capacità invasiva del trofoblasto
• Azione inibitoria sulla crescita e differenziazione del
trofoblasto (formazione del sincizio)
• Interazione degli aPL con i fosfolipidi di membrana delle
piastrine e delle cellule endoteliali con conseguente
attivazione dei processi di trombogenesi
• Vasculopatia deciduale ed infarti placentari,mediata da un
danno alle cellule endoteliali ed alle piastrine
Alterazioni anatomopatologiche
placentari
o
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o
o
o
o
Congestione dei villi
Fenomeni emorragici
Agglutinazione del villo
Necrosi fibrinoide
Proliferazione fibroblastica
Accumuli di cellule schiumose
APS e manifestazioni cliniche
ostetriche
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Aborto spontaneo ricorrente
Parto pretermine
IUGR
Ipertensione gestazionale
Preeclampsia
Morte endouterina del feto
Sindrome trombotica puerperale
Infertilità inspiegata
Fallimenti di FIVET
Etiologia aborti spontanei ricorrenti
• Cause genetiche
• Cause infettive
• Cause anatomiche
• Cause endocrine
• Trombofilie congenite
• Cause autoimmuni
• Cause alloimmuni
• Fattori ambientali
• Sine causa
Aborti spontanei ricorrenti e
malattie autoimmuni
Se come criterio di diagnosi si
considerano tre o più aborti
consecutivi l’incidenza è del 7%
Aborti spontanei ricorrenti
e APS
Piuttosto raro, se si
considerano tre o più aborti
consecutivi l’incidenza è
dell’1%.
Cause Infettive
aPL
Multifattoriali
Autoimmuni
Genetici
Anatomici
Fattori Endocrini
Sine Causa
Meccanismo d’azione precoce
Nelle fasi precoci della gravidanza gli aPL
interferiscono con la differenziazione del
trofoblasto in citotrofoblasto e sincizio
trofoblasto, inibendo i meccanismi di
placentazione:
o Danno diretto al trofoblasto da parte degli anticorpi
o Inibizione della produzione di b hCG ed
interferenza con la capacità invasiva del trofoblasto
o Azione inibitoria sulla crescita e differenziazione del
trofoblasto (formazione del sincizio)
APS e manifestazioni cliniche
ostetriche
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Aborti spontanei ricorrenti
Parto pretermine
IUGR
Ipertensione gestazionale
Preeclampsia
Morte endouterina del feto
Sindrome trombotica puerperale
Infertilità inspiegata
Fallimenti di FIVET
Meccanismo d’azione tardivo
In una fase ulteriore della gravidanza, la
presenza di aPL si associa a vasculopatia
deciduale e placentare, con presenza di segni
istologici di trombosi e villi avascolari:
o Interazione degli aPL con i fosfolipidi di
membrana delle piastrine e delle cellule
endoteliali con conseguente attivazione dei
processi di trombogenesi
o Vasculopatia deciduale ed infarti
placentari,mediata da un danno alle cellule
endoteliali ed alle piastrine
o Inibizione del tempo di tromboplastina
parziale attivata.
o Inibizione della formazione degli ecosanoidi
(trombossano e prostaciclina) nelle piastrine,
nelle cellule endoteliali e trofoblastiche.
o Inibizione delle capacità anticoagulanti su
alcuni cofattori della coagulazione (b 2,
glicoproteina I, annessina V)
• Criteri clinici
• Parto pretermine e malattie autoimmuni
TRATTAMENTO
TERAPEUTICO
E’ mirato a:
Ristabilire il disturbo emocoagulativo,con
l’uso di anticoagulanti ( eparina e/o aspirina)
Ridurre la produzione anticorpale con
terapia immunosoppressiva (cortisonici o
immunoglobuline
Trattamento delle donne gravide
con anticorpi antifosfolipidi
o Aspirina a basso dosaggio (50 – 100 mg)
o Eparina frazionata o a basso peso molecolare
o Immunoglobuline endovena (non reali vantaggi
comunque in casi eccezionali)
Terapia
o
o
o
o
o
Sindrome classica da anticorpi antifosfolipidi
Prevenzione dell’aborto
Durante la gravidanza
Prevenzione dell’insufficenza placentare
Post – partum
Trombosi
Bassi livelli di anticorpi
Terapia donne infertili APS positive
ASPIRINA
L’acido acetilsalicilico è un potente antiaggregante
piastrinico .
Induce anche a basso dosaggio, un decremento
selettivo nella sintesi di trombassano nelle
piastrine.
Dosaggio consigliato 100mgr.
Svantaggi scarsi: esofagiti, emorragie
gastrointestinali, reazioni allergiche
EPARINA
• L’impiego dell’eparina a basso peso
molecolare si basa sulla prevenzione della
patologica coagulazione indotta dagli apl con
inibizione delle trombosi intraplacentari.
• Dosaggio: 1 volta al di ( 3000/6000 UI )
• Non si associa a difetti congeniti in quanto il
farmaco non attraversa la placenta.
PREDNISONE
• L’impiego terapeutico è basato sulla
soppressione degli autoanticorpi.
• Dosaggio: 20/80 mg/die dal 1° giorno del test
positivo, modificato in base al titolo
anticorpale.
• Complicanze ostetriche: ipertensione,
diabete gestazionale.
• Sospensione graduale a scalare, la
sospensione acuta può provocare
stanchezza, artralgie, ipoglicemia .
IMMUNOGLOBULINE
Si tratta di IgG, il risultato terapeutico
eccellente è dovuto alla presenza degli
anticorpi, i quali agiscono
sul sistema immune attraverso un blocco
degli aPL.
ALTERAZIONI MICROSCOPICHE IN
PLACENTA PREECLAMPTICA
ALTERATA DIFFERENZIAZIONE ED
INVASIONE DEL TROFOBLASTO
TROFOBLASTO
Outer cell mass or
Trophoblast
Inner cell mass or
Embryoblast
La b 2 glicoproteina I agisce come
anticoagulante fisiologico legandosi sulle
membrane.
Il suo blocco predispone alle trombosi
vasali.
L’annessina V è una proteina con potente
attività anticoagulante.
Gli aPL legandosi a tale proteina ne
inibiscono l’effetto anticoagulante.
APS
• E’ una condizione morbosa caratterizzata
frequentemente da:
• Manifestazioni tromboemboliche arteriose e
venose e dei piccoli vasi
• Aborti ricorrenti
• Morte fetale
• Trombocitopenia
• Presenta nel siero anticorpi antifosfolipidi
(LAC, ACA, APS,ANNESSINA V, PROTEINAS..)
(A) Anticorpo : molecola proteica specifica
prodotta dal sistema immunitario, che
reagisce con l’antigene che ne ha
provocato la sintesi.
Tutti gli anticorpi sono Immunoglobuline.
(P) Fosfolipidi : lipidi che contengono acido
fosforico. I fosfolipidi rappresentano i
principali composti delle membrane
cellulari.
(S) Sindrome : un complesso di sintomi
che caratterizzano un determinato
quadro clinico
APS: Tappe fondamentali
1957 Laurell & Nilson associano la falsa
reazione positiva al test per la sifilide (VDRL),
all’aborto ricorrente.
………
………
1986 Harris codifica la sindrome che oltre
all’aborto ricorrente prevede il ritardo di
crescita fetale intrauterina, trombosi e
trombopenia
2003 …………..
APS in Ostetricia
Segni clinici:
o Aborti ricorrenti
o Morte fetale endouterina
o Trombosi arteriose e venose
Segni sierologici:
o Trombocitopenia ( < 100.000)
o Presenza di anticorpi antifosfolipidi