Linfomi non Hodgkin
Prof. Vittorio Cavallari
Generalità
• Malattie proliferative sistemiche degli
organi linfatici. Il tessuto linfatico presente
nelle vie respiratorie, nel canale digerente
e negli organi parenchimatosi può essere
interessato.
• Aumento dell’incidenza (intervento di
fattori facilitanti quali l’immunodeficienza
acquisita o indotta farmacologicamente)
• Mortalità elevata
Generalità
• Linfomi originanti dalle cellule B (80-85%)
• Linfomi originanti dalle cellule T (20%)
• Linfomi istiocitici (rari)
Immunoistochimica
• Linfociti B: CD10, CD19 ,CD20,
immunoglobuline di superficie
• Linfociti T: CD2, CD3, CD4, CD7, CD8
L’immunoistochimica è indispensabile per
identificare correttamente i linfomi nonHodgkin
LCA
Generalità
• Modalità di crescita nodulare (similfollicolare) nei linfomi B meglio
differenziati.
• Modalità di crescita non nodulare (diffusa)
nei linfomi T e nei linfomi B poco
differenziati.
L’architettura dei linfomi ha significato
prognostico.
Generalità
• I linfomi seguono, entro certi limiti, le modalità di
maturazione dei linfociti.
• I linfociti non attivati hanno nuclei piccoli con
cromatina addensata e citoplasmi poco evidenti.
• All’inizio dell’attivazione i nuclei diventano meno
densi e mostrano incisure, compaiono i nucleoli,
il citoplasma diventa più abbondante e basofilo
per la presenza di RER. I linfociti attivati
funzionalmente si ritrovano nel centro chiaro
follicolare.
Classificazione
• Molte classificazioni, spesso
estremamente dettagliate, ma ciascuna ha
notevoli limiti.
• Classificazione di Kiel
• Working Formulation
• Revised European American Classification
of Lymphoid Neoplasms (REAL)
Classificazione REAL dei linfomi B
1- Neoplasie dei precursori delle cellule B: leucemia-linfoma
linfoblastico dei precursori B
2- Neoplasie delle cellule B periferiche
• Leucemia linfocitica a piccole cellule B/linfoma a piccoli linfociti B
• Linfoma linfoplasmacellulare
• Linfoma mantellare
• Linfoma follicolare del centro germinativo (grado I, II, III)
• Linfoma B della zona marginale
• Linfoma della zona marginale splenica
• Leucemia a cellule capellute
• Plasmocitoma
• Linfoma diffuso a grandi cellule B
• Linfoma di Burkitt
Linfomi scarsamente aggressivi
• Linfoma follicolare
• Linfoma linfocitico/LLC
• Linfomi mantellari
Adulti anziani, decorso lento. Bassa frazione
proliferativa, e pertanto scarsa risposta
alla terapia.
Linfomi aggressivi
• Linfoma diffuso a cellule B
• Linfomi T periferici
Tutte le età, decorso rapido e infausto senza
terapia. Elevata frazione proliferativa e
pertanto relativa risposta alla terapia
antiblastica.
Linfomi altamente aggressivi
• Linfoma di Burkitt
• Linfoma linfoblastico
Bambini e giovani adulti. Precoce diffusione.
Elevata frazione proliferativa, con modesta
risposta alla chemioterapia convenzionale.
Richiesti protocolli specifici che danno
risultati soddisfacenti.
Stadiazione dei linfomi
• I - Coinvolgimento di una sola regione linfatica
(I); coinvolgimento limitato di un singolo organo
o sito extralinfatico (I E)
• II - Coinvolgimento di due o più regioni linfatiche
dallo stesso lato del diaframma (II), oppure
interessamento localizzato di un solo organo o
sito extralinfatico assieme all'interessamento di
una o più sedi linfatiche dallo stesso lato del
diaframma (II E)
Stadiazione dei linfomi
• III - Impegno di più regioni linfatiche sopra e
sotto il diaframma (III), che può essere
accompagnato da interessamento localizzato di
un organo o sito extralinfatico (III E), o della
milza (III S)o di entrambi (III ES)
• IV - Coinvolgimento diffuso o disseminato di uno
o più organi o siti extralinfatici con o senza
coinvolgimento di sedi linfatiche. Gli organi
interessati sono indicati con un simbolo: H
(fegato), L (polmoni), M (midollo), P (pleura), O
(ossa), D (cute)
Fattori prognostici favorevoli
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Età < 60 anni
Performance status (ECOG) 0-1
Sintomi B assenti
Stadio localizzato (I o II)
Grandezza del tumore < 10 cm
Siti extranodali 0-1
Infiltrazione midollo assente
LDH normale
Albumina > 3.5 g/L
Beta2-microglobulina <3 mg/L
Fattori prognostici sfavorevoli
• Età > 60 anni
• Performance status (ECOG) 2 o
più
• Sintomi B presenti
• Stadio esteso
• Grandezza del tumore > 10 cm
• Siti extranodali 2 o più
• Infiltrazione midollo presente
• LDH aumentato
• Albumina < 3.5 g/L
• Beta2-microglobulina > 3 mg/L
Linfoma a piccoli linfociti
• Età avanzata. Decorso lungo e quasi
asintomatico (indolente). Prognosi favorevole.
• Piccole cellule monomorfe, assenza di atipie,
mitosi rare. Interessamento costante del midollo
osseo, presenza di cellule neoplastiche nel
sangue nel 40% dei pazienti.
• Immunoistochimica: le cellule sono positive per
pan-B (CD19) e presentano immunoglobuline di
superficie.
Linfoma linfocitico
Linfomi follicolari
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Rappresentano la maggioranza del LNH
Linfoma a piccoli linfociti con nucleo inciso
Linfoma a piccole e grandi cellule
Linfoma a grandi cellule
Linfoma a piccole cellule con
nucleo inciso
• Cellule di dimensioni medio-piccole, con incisure
nucleari, cromatina moderatamente dispersa, nucleoli
evidenti.I citoplasmi sono visibili e leggermente basofili.
Le mitosi sono relativamente rare.
• Età avanzata, esordio con linfoadenopatia.
• Alterazioni genetiche: traslocazione 14;18 e
iperespressione di bcl-2
• Interessamento del midollo nel 75% dei casi
• Sopravvivenza relativamente lunga (7-9 anni) ma scarsa
risposta ai trattamenti.
• Possibilità di progressione neoplastica verso linfomi
diffusi ad alta malignità, associate a mutazioni del gene
P53
Linfoma a piccole cellule con nucleo inciso
Linfomi mantellari
• Proliferazione diffusa, costituita da linfociti di
medie dimensioni con nuclei incisi.
• Immunoistochimica: CD19, 20, 22, CD5
• Età avanzata, frequente compromissione di
organi linfatici extranodali: milza, anello del
Waldeyer, midollo osseo, tratto gastroenterico.
• Decorso clinico aggressivo, scarsa risposta ai
trattamenti, sopravvivenza limitata.
Linfomi diffusi a grandi cellule
• Forme miste a piccole e grandi cellule
• Forme diffuse a grandi cellule
• Linfomi immunoblastici
Questo gruppo rappresenta circa il 50% dei LNH.
Età media con ampio range. Molti linfomi associati
al virus EB insorgono in soggetti
immunodepressi.
Possibilità di forme localizzate di esordio (per es.
alla milza, tratto gastroenterico, cute, encefalo)
Interessamento frequente orofaringeo, del fegato e
della milza.
Linfoma a cellularità mista
Linfoma immunoblastico
Linfomi diffusi a grandi cellule
• Commistione di elementi con nuclei clivati o non
clivati e citoplasmi ampi basofili. Le grandi
cellule possono avere nuclei rotondeggianti o
incisi, voluminosi nucleoli, citoplasmi
intensamente basofili. Le mitosi sono frequenti.
• Immunoistochimica: in prevalenza
immunofenotipo B, ma possono anche
esprimere marcatori T.
• Traslocazione 14;18 nel 30% dei pazienti
• Decorso aggressivo, ma risposta favorevole alla
terapia con possibilità di remissione nel 60%
circa dei pazienti.
Linfoma diffuso a grandi cellule
Linfoma a grandi cellule
Linfoma linfoblastico
• Tumore ad alto grado di malignità, rappresenta il
40% dei linfomi infantili.
• Cellule relativamente monomorfe, con cromatina
dispersa e piccoli nucleoli. Frequenti mitosi,
aspetto “a cielo stellato” per la presenza di
macrofagi con citoplasma chiaro.
• Immunofenotipo T di tipo timico (CD3 e CD7)
• Età infantile o giovanile. Sesso maschile.
Frequente esordio con massa mediastinica.
Prognosi sfavorevole
Linfoma linfoblastico
Linfoma linfoblastico
Linfoma di Burkitt
• Costituito da piccole cellule con nucleo non
inciso. È correlato all’infezione da virus EB. Il
genoma virale è integrato nelle cellule
neoplastiche, e ne stimola la proliferazione.
• Endemico in Africa, frequente nei soggetti
immunodepressi.
• Proliferazione cellulare monomorfa, elementi di
dimensioni medio-piccole, con nucleoli multipli,
numerose mitosi, macrofagi con citoplasmi chiari
(cielo stellato)
• Età infantile, aggressività elevata, risposta
soddisfacente alla terapia.
Linfoma di Burkitt
Linfoma di Burkitt
Micosi fungoide/s. di Sézary
• Linfomi T periferici CD4, localizzazione primitiva
cutanea con lesioni che vanno dalla placca,
lesione difficile da diagnosticare, alle lesioni
bollose diffuse e alle forme nodulari. Possibilità
di progressione vs. linfoma immunoblastico.
• Microscopia elettronica: cellule con nucleo
cerebriforme (T helper).
• Sindrome di Sézary: associazione di una forma
cutanea eritrodermica con leucemia a cellule
con nucleo cerebriforme.
Micosi fungoide
Micosi fungoide
Sindrome di Sézary
Interessamento dei linfonodi periaortici
Interessamento dei linfonodi mesenterici
Linfonodi mesenterici
Linfonodi inguinali
Localizzazione digiunale
Linfoma linfoblastico
Localizzazioni multiple renali
Localizzazioni epatiche
Localizzazioni spleniche
Localizzazioni spleniche
Massa encefalica
Encefalo localizzazione primitiva
Localizzazione meningea
Localizzazione cerebellare
Localizzazione cauda equina
Localizzazioni cardiache
Localizzazione cardiaca
Linfoma linfoblastico: localizzazioni cutanee
Localizzazioni alla volta cranica
Localizzazione vertebrale
Localizzazione midollare
Localizzazione polmonare
Localizzazione polmonare