La sindrome metabolica:
fattori di rischio del diabete e
delle patologie cardiovascolari
Francesco ANGELICO
IV Clinica Medica
Università La Sapienza, Roma
Roma, CNR, 30-31 ottobre 2006
Origini
1940: J. Vague “obesità diabetogena”
1966: Camus “trisindrome metabolica”
1983: viene indagato per la prima volta il
“cluster” di fattori di rischio che
identificavano la sindrome metabolica
1988: Reaven introduce il concetto di
sindrome X (ipertensione; intolleranza
glucidica; alterazione metabolismo
lipidico; insulino-resistenza)
1988-1998: altri sinonimi (BIG 4, Deadly
Quartet, Plurimetabolic Syndrome,
sindrome da resistenza insulinica, ecc.)
1998: WHO decide di utilizzare il termine
di Sindrome Metabolica
2001: ATP III (Adult Panel Protocol
III) definisce la SM e la indica
come target secondario nella
riduzione del rischio
cardiovascolare, oltre la riduzione
del colesterolo-LDL
2005: Definizione dell’International
Federation of Diabetes e
dell’American Diabetes Association
Sindrome metabolica
• Obesità viscerale
• Dislipidemia aterogena
• Pressione arteriosa elevata
• Iperglicemia
• Insulino resistenza
• Stato pro-trombotico
• Stato pro-infiammatorio
DEFINIZIONE di SINDROME METABOLICA secondo l’O.M.S.
(1999)
_____________________________________________________
Presenza di:
Alterata regolazione glicemica o diabete mellito di tipo 2
Resistenza insulinica
Ipertensione arteriosa (PA ≥ 140/90 mm/Hg
Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)
e/o ridotto Colesterolo HDL (<35 mg/dL, Maschi; < 39
mg/dL, Femmine)
Obesità centrale (Rapporto Vita/Fianchi >0.90, Maschi;
>0.85, Femmine)
e/o Indice di Massa Corporea (BMI) >30
DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo
il National Cholesterol Education Expert Panel on Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment
Panel III – ATPIII), 2002
______________________________________________________
3 o più dei seguenti disordini:
Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 102 cm, Maschi; ≥ 88
cm, Femmine)
Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 110
mg/dl)
Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg)
Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)
Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)
DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME
METABOLICA secondo la International Federation of
Diabetes e l’American Diabetes Association, 2005
________________________________________________________________________________________________
Presenza di:
Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 94 cm, Maschi; ≥ 80
cm, Femmine)
+ 2 o più dei seguenti disordini:
Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 100
Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg)
Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)
Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50,
Femmine)
La sindrome metabolica:
interazione fra geni ed ambiente
DIABETE
Sedentarietà
Fattori dietetici
Sindrome
Metabolica
Geni
MALATTIA
CARDIOVASCOLARE
Fast food
Sindrome metabolica
______________________________
La sindrome metabolica può
essere sospettata clinicamente in
presenza di:
 obesità addominale
 storia familiare di diabete tipo 2
 alterazioni glicemiche
 ipertensione arteriosa
 dislipidemia
 steatoepatite non-alcolica
 ovaio policistico
L’obesità addominale nel mondo ha
raggiunto proporzioni epidemiche
USa
Spagnab
Italiac
UKd
Franciae
Olandaf
Germaniag
Uomini (%)
Donne (%)
Totale (%)
36.9
30.5
24.0
29.0
–
14.8
20.0
55.1
37.8
37.0
26.0
–
21.1
20.5
46.0
34.7
31.5
27.5
26.3
18.2
20.3
Elevata circonferenza della vita: >102 cm negli uomini o >88 cm nelle donne. In
Germania >103 cm e >92 cm rispettivamente
aFord
et al 2003; bAlvarez-Leon et al 2003; cOECI 2004; dRuston et al 2004;
eObepi 2003; fVisscher & Seidell 2004; gLiese et al 2001
Crescente aumento della prevalenza
dell’obesità addominale negli USA
US National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES)
NHANES III
(1988–1994)
Variazione
(1999–2000)
relativa
NHANES
Uomini
29.5%
36.9%
+ 28%
Donne
46.7%
55.1%
+ 18%
L’obesità addominale è definita come circonferenza della vita: >102 cm
nell’uomo e >88 cm nella donna.
Ford et al 2003
L’obesità addominale aumenta il rischio di
sviluppare il diabete di tipo 2
Rischio relativo
24
20
16
12
8
4
0
<71
71–75.9
76–81
81.1–86
86.1–91 91.1–96.3
Circonferenza della vita (cm)
Carey VJ et al 1997, Nurses' Health Study
>96.3
Adiposità intra-addominale e
metabolismo glicidico
Glucosio
Insulina
15
1200
1
9
6
1
1
1
1
1
1
1
pmol/L
mmol/L
12
800
400
3
0
0
0
60
120
Tempo (min)
Non-obesi
IAA: intra-abdominal adiposity
Pouliot et al 1992
180
Obesi basso IAA
0
60
120
Tempo (min)
Obesi alto IAA
180
Adiposità intra-addominale: una causa
della malattia cardiovascolare
L’adiposità intra-addominale è caratterizzata da un accumulo di
grasso intorno e dentro gli organi addominali
Obesità addominale
(Aumentata circonferenza della vita)
Fattori di rischio
cardiovascolare
Adiposità
Intra-addominale
Eventi
CVD
Obesità e mortalità totale e per CVD
120
14
100
12
80
60
40
0
.9 9.9 4.9 9.9
4
4
>
2
–
–2 0–3 5–3
5
5
.
2
3
3
18
Body mass index (kg/m2)
McTigue K et al. JAMA 2006;296:79-86.
Mortalità
Mortalità
Mortalità totale
Mortalità
cardiovascolare
10
8
6
4
0
.9 9.9 4.9 9.9
4
4
>
2
2
3
3
–
–
–
–
.5
25
30
35
8
1
Body mass index (kg/m2)
Circonferenza vita e rischio di eventi
cardiovascolari
Studio HOPE
Circ. vita
(cm):
Rischio relativo
1.4
Uomini
Terzile 1 <95
Terzile 2 95–103
Terzile 3 >103
1.29
1
1
1.35
1.27
1.17
1.2
Donne
<87
87–98
>98
1.16
1
1.14
1
0.8
Mortalità CVD
IM
Mortalità totale
Corretto per BMI, età, fumo, sesso, malattia CVD , DM, HDL , Col-totale
Dagenais et al 2005
La misura della circonferenza della vita
 Place a tape measure around the
bare abdomen, just above the hip
bone
 Be sure the tape is snug, but
does not compress the skin
 The tape should be parallel to the
floor, midway between the top of
the iliac crest and the lower rib
margin on each side
 The patient should relax and
exhale while the measurement is
made
Correlazione fra circonferenza vita e
grasso intra-addominale
300
Avanti
r = 0.80
AAI (cm2)
Grasso viscerale
200
100
Grasso sottocutaneo
Dietro
0
60
80
100
120
Circonferenza vita (cm)
AAI : adiposità intra-abdominale
Pouliot et al 1994; Després et al 2001
Perchè l’obesità addominale è
pericolosa?
 Obesità addominale
è spesso associata con altri fattori di rischio ed è
un fattore di rischio cardiovascolare
indipendente
 Adipociti
sono un organo endocrino metabolicamente attivo
e non un semplice deposito di grassi
Effetti cardiometabolici avversi degli adipociti
↑ Lipoprotein lipasi
Infiammazione
↑ Angiotensinogeno
↑ IL-6
↑ TNFα
Ipertensione
↑ Insulina
↑ FFA
Adipose
↑ Resistina
tissue
↑ Leptina
↑ Adiposina
↑ Lattato
↓ Adiponectina
Dislipidemia
aterogena
↑
PAI-1
Aterosclerosi
Trombosi
Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005
Diabete
Tipo 2
Ruolo dell’adiposità intra-addominale e degli
adipociti sulla resistenza insulinica
Adiposità
intra
addominale
 resistenza
insulinica
Circolazione
portale
 Output
epatico di
glucosio
 FFA
Lipolisi
 TG-rich
VLDL-C
CETP,
lipolisi
Circolazione
sistemica
FFA: free fatty acids
CETP: cholesteryl ester
transfer protein
Lam et al 2003; Carr et al 2004; Eckel et al 2005
 LDL
piccole e
dense
Basso
HDL-C
 Utilizzazione del glucosio
 Resistenza insulinica
Adiponectina:
Proprietà anti-aterogene:
 Espressione delle molecole di adesione
 Adesione dei monociti alle cellule endoteliali
 Uptake delle LDL ossidate
 Formazione di foam cell
 Proliferazione e migrazione di cellule muscolari lisce
Proprietà anti-diabetiche:
 Sensibilità all’insulina
 Uptake muscolare di glucosio e ossidazione dei FFA
 Produzione epatica di glucosio
 Trigliceridi intracellulari
Metabolic Syndrome
P value
NO
YES
n = 104
n = 106
sCD40L (ng/mL)
2.61±0.89
4.11±1.64
<0.001*
F1+2 (nmol/L)
0.87±0.21
1.54±0.49
<0.001*
0.8 (0.2-2.9)
2.1 (0.6-3.9)
<0.001
C-reactive protein (mg/L)
PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE
• dal concetto di
rischio cardiovascolare globale
• al concetto di
rischio cardiometabolico globale
Colesterolo LDL
• La riduzione del colesterolo LDL deve
essere il primo obiettivo della terapia
per la prevenzione degli eventi
cardiovascolari
VALUTAZIONE DEL RISCHIO
CARDIOVASCOLARE GLOBALE
FATTORI DI
RISCHIO
CLASSICI
CARTE DEL
RISCHIO
Età
Età
Sesso
maschile
Sesso
LDL ↑
Ipertensione
Fumo
Diabete
Colesterolo
totale
Pressione
arteriosa
Fumo
=
RISCHIO CARDIOVASCOLARE
GLOBALE
Rischio cardiovascolare residuo nei pazienti
trattati con statine
The MRC/BHF Heart Protection Study
% Pazienti
30
20
Placebo
Statina
Riduzione del rischio =24%
(p<0.0001)
Il 19.8% dei pazienti
Trattati con statine
hanno avuto un
Evento cardiovascolare
Maggiore in 5 anni.
10
0
0
1
2
3
4
Anni di follow-up
Heart Protection Study Collaborative Group (2002)
5
6
DAL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE
AL RISCHIO CARDIOMETABOLICO
FATTORI TRADIZIONALI
FATTORI EMERGENTI
?
?
Fumo
?
Ipertensione
+
Diabete
Obesità
viscerale
Resistenza
insulinica
Colesterolo
?
?
?
SINDROME
METABOLICA
FATTORI DI
RISCHIO
Obesità viscerale
Età
TG ↑
Sesso
maschile
HDL ↓
LDL ↑
Ipertensione
Fumo
Diabete
+
IFG
LDL piccole/dense
Infiammazione
Trombosi
Insulino resistanza
Pressione arteriosa ↑
=
RISCHIO CARDIOMETABOLICO
GLOBALE
Rischio cardiometabolico
globale
• Rischio globale di sviluppare il
diabete tipo 2 e le malattie
cardiovascolari.
• E’ associato ai fattori di rischio
tradizionali e a quelli emergenti
legati alla presenza dell’obesità intraaddominale
Obiettivi clinici per i prossimi decenni
Futuri obiettivi clinici
Fattori di rischio classici
Nuovi fattori di rischio
Sindrome metabolica
HDL-C
Insulin
 LDL-C
 BP
Fumo
Glu
TNF IL-6
Obesità
viscerale
PAI-1
TG
T2DM
RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE
Obiettivi per il controllo del rischio
cardiometabolico globale:
• Colesterolo LDL
• Adiposità viscerale e complicanze
metaboliche correlate (sindrome
metabolica)
Identificazione dei soggetti con elevato
rischio cardiometabolico
La misura della circonferenza della vita deve diventare una
procedura di routine indispensabile per la valutazione
del rischio cardiovascolare e metabolico.
La misura della circonferenza della vita deve far parte di
ogni esame medico standard.
GLI ENDOCANNABINOIDI
• Gli endocannabinoidi rappresentano una
nuova classe di mediatori lipidici isolati dal
cervello e dai tessuti periferici nel corso
dell’ultimo decennio.
• Il sistema degli endocannabinoidi è
costituito dai recettori cannabinoidi (CB) e
dai loro ligandi definiti endocannabinoidi.
Il sistema degli endocannabinoidi (EC)
• E’ un sistema fisiologico coinvolto nel controllo
del bilancio energetico.
• E’ presente nel cervello e nei siti di controllo del
peso corporeo, del bilancio energetico e della
regolazione del metabolismo glicidico e lipidico.
• A livello nervoso centrale, il sistema è
necessario per l’induzione dell’assunzione di
cibo dopo un periodo di mancanza di cibo e per
la sensibilità verso dipendenze dal fumo e
dall’alcool.
• La stimolazione dei recettori CB1 nel tessuto
adiposo e in alcune aree del sistema nervoso
centrale (ipotalamo) produce assunzione di cibo
in eccesso, accumulo di grasso addominale e
alterazioni metaboliche correlate che causano
un rischio cardiovascolare elevato.
• Il sistema EC a livello nervoso centrale svolge
un ruolo anche sulla dipendenza da nicotina.
Il blocco dei recettori CB1 riduce il rischio
cardiometabolico globale
blocco dei recettori CB1
Obesità addominale
Dislipidemia
aterogena
Intolleranza glicidica
Resistenza insulinica
Adiposità
Intra-addominale
Stato pro-infiammatorio
Sindrome metabolica
Ravinet Trillou et al 2003; Bensaid et al 2003; Pagotto et al 2005;
Van Gaal et al 2005; Carr & Brunzell 2004; Caballero 2003; Eckel et al 2005
• Il RIMONABANT è il primo farmaco che
antagonizza in modo selettivo i recettori CB1 del
sistema endocannabinoide.
.
• Attraverso il blocco dei recettori CB1, il
Rimonabant causa perdita di peso e
miglioramento delle complicanze metaboliche
associate all’accumulo di grasso addominale.
• Ne conseguono un miglioramento della
sensibilità all’insulina, migliore controllo
glicemico e lipidico e ridotta incidenza di
sindrome metabolica.
Il RIMONABANT, in aggiunta alla dieta e
all’esercizio fisico potrebbe essere indicato per:
• Terapia dell’obesità addominale
• Migliore controllo del diabete di tipo 2
• Trattamento della dislipidemia metabolica
Gli studi RIO
Study
Population
N=6627
Design
Obese or overweight
with/without comorbidities
(excluding diabetes)
3040
1+1 year
Re-randomized
Obese or overweight
with/without comorbidities
(excluding diabetes)
1507
2 years
Obese or overweight with
untreated dyslipidaemia
(excluding diabetes)
1036
1 year
Obese or overweight with type
2 diabetes
1045
1 year
Variazione circonferenza vita (cm)
Variazioni della circonferenza vita
0
RIO~Europe
Placebo
R 20 mg
-2
-4
-4.5cm
-6
RIO~Lipids
-8
Placebo
R 20 mg
-8.5cm*
-10
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Settimane
RIO~NA
Placebo
R 20 mg
Pooled data from:
L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727Circulation 2005,
JP. Després, Int J. Obes. Relat Metab Disod 2004, 28 (Suppl1) pS28; T5:O2-005
Pazienti diabetici che raggiungono
una HbA1c < 6.5 dopo 1 anno
p<0.001
50
42.9%
% di pazienti
45
40
35
30
25
20.8%
20
15
10
5
0
n=317
Placebo
n=315
Rimonabant 20 mg
Variazioni dei parametri della sindrome
metabolica rispetto ai gruppi placebo
Circonferenza vita (cm)
HDL-cholesterolo (%)
%
cm
10
-3.6
-4.2
-4.7
-3.3
00
*
*
8.9
8.1
8.4
0
-2
-2
7.2
-5
-3
-3
-5
-5
*
5
-1
-1
-4
-4
*
*
*
*
-6
-6
-10
-15
*
*p<0.001
-20
*p<0.001
Trigliceridi (%)
SBP (mmHg)
%
10
mmHg
5
-13.2
-15.1
-12.4
-16.4
0,5
0.5
0
-0.2
-1.2
-1.7
-2.3
NS
NS
P<0.05
P<0.05
00
-0,5
-0.5
-5
-1
-1
-1,5
-10
-1.5
-15
-2,5
-2
-2
-20
*
*
*p<0.001
-2.5
*
-3
-3
*
Mean (+ SEM)
Riduzione della sindrome metabolica
0
-10
-7.6%
-7.9%
-20
-21.3%
-18.9%
-21%
-30
-40
-39.1%
-50
-53.6%
-60
OR=0.541 (p<0.001)
Placebo
OR=0.440 (p<0.001)
Rimonabant 20 mg
-51.2%
OR=0.429 (p<0.001)
OR=0.597 (p=0.007)
Conclusioni
• Nonostante i progressi della terapia, le malattie
cardiovascolari rimangono la principale causa di
morte.
• Le attuali terapie hanno in genere come obiettivo i
singoli fattori di rischio e non propongono un
approccio complessivo al rischio cardiometabolico
globale.
• L’ aumentato rischio di sviluppare la patologia
cardiometabolica è legato alla presenza della
sindrome metabolica e dell’obesità addominale
(misurabile mediante la circonferenza della vita).
• Il blocco dei recettori endocannabinoidi CB1 è un
nuovo approccio per il trattamento dei fattori di
rischio multiplo, rivolto in particolare al controllo
dell’obesità viscerale e al miglioramento del
metabolismo glicidico e lipico e della resistenza
insulinica presenti nella sindrome metabolica.
• Il trattamento combinato con statine e con
inibitori dei recettori CB1 può costituire un
efficace mezzo per ottenere il controllo ottimale
della patologia cardiometabolica.
IERI: I lipidi come Target
Misurare i lipidi e, se elevati, iniziare la
terapia con statine.
Vantaggio solo per i pazienti con lipidi oltre i
valori “normali”
Iniziare la terapia con bassi dosaggi ed
aumentare in base ai risultati
L’obiettivo è raggiungere valori “normali”
Terapia basata su dati epidemiologici ed
osservazionali
OGGI: l’aterosclerosi come Target
• Identificare i pazienti con la malattia
cardiovascolare o a rischio globale elevato.
• Vantaggio per tutti i pazienti,
indipendentemente dal livello iniziale dei lipidi.
• Iniziare la terapia con statine con i dosaggi
dimostrati efficaci nei trials.
• L’obiettivo è iniziare la terapia e continuarla nel
tempo fino al raggiungimento dei target di
LDL-C.
• Terapia basata sull’evidenza dei trials clinici
controllati
DOMANI: Il rischio
cardiometabolico come target
• Identificare i pazienti con la malattia
cardiovascolare o a rischio globale elevato e
quelli con la sindrome metabolica.
• Vantaggio per tutti i soggetti a rischio
cardiometabolico indipendentemente dal livello
iniziale dei lipidi.
• Usare le statine e i farmaci che bloccano i
recettori CB1 con i dosaggi dimostrati efficaci
nei trials.
• L’obiettivo è il controllo di tutti i fattori di
rischio cardiometabolico.
Variazioni percentuali dei lipidi
rispetto al gruppo placebo
HDL-cholesterol (%)
Triglyceride (%)
%
%
10
*
*
10
*
*
5
-13.2
5
-15.1
-12.4
-16.4
0
0
7.2
8.9
8.1
8.4
-5
-5
-10
-10
-15
*p<0.001
-20
*
*
-15
-20
*
*p<0.001
*
Riduzione della sindrome metabolica
dopo 2 anni
Placebo
0
Rimonabant
20 mg
Placebo
Rimonabant
20 mg
-10
-20
-30
-28%
-34%
-40
-50
-60
-54%
OR=0.599 (p<0.05)
Van Gaal L., . Presented at the ACC congress, March 2005, presentation 410-13,
X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727.
-57%
OR=0.483 (p<0.05)
• I farmaci che inibiscono i recettori CB1
possono essere utili per il trattamento
della obesità e per la cessazione del fumo
(e dell’alcool).
• I farmaci che inibiscono i recettori CB2
potrebbero essere utili per il trattamento
del dolore, il glaucoma, il morbo di
Alzehimer e la arteriosclerosi.
Protocollo per la valutazione del rischio cardiometabolico
Fase 1
Identificare i singoli
fattori di rischio
Fase 2
Identificare i
Fattori di rischio
multiplo
Fase 2a
Identificare la
Sindrome Metabolica
Fase 3
Calcolare il rischio
globale a 10 anni
Fase 4
Valutare i fattori di
Rischio emergenti
Fase 5
Valutare
l’ “imaging”
Unmet clinical need associated
with abdominal obesity
CV risk factors in a typical patient with abdominal obesity
Patients with
abdominal obesity
(high waist
circumference) often
present with one or
more additional
CV risk factors
Correlazione tra sCD40L e F1+2 in pazienti con
sindrome metabolica
MEAN (±SD) VALUES OF PLASMA sCD40L (ng/mL) AND F1+2
(nmol/L) ACCORDING TO THE DIFFERENT CLUSTERING OF
RISK FACTORS
Number of risk factors
(ATP III criteria)
n
sCD40L*
F1+2*
0
43
2.22 ± 0.43
0,80 ± 0,18
1
14
3.27 ± 1.24
1,14 ± 0,22
2
12
3.41 ± 1.35
1,35 ± 0,35
3-5
120
4.08 ± 1.52
1,54 ± 0,46
• High waist circumference is a target for patient
identification and managing cardiovascular risk
• Waist circumference (WC) measurement correlates
closely with intra-abdominal adiposity and is
straightforward to measure
• Biochemical markers (e.g. triglycerides) may be added
to WC to increase the predictive power for diagnosing
patients at elevated CV risk
Després 2001; Lemieux 2000; Empana et al 2004
• I soggetti con sindrome metabolica hanno
elevati livelli di sCD40L e di F1+2, che
sono altamente correlati tra di loro.
• Viene suggerito uno stretto legame fra
attivazione piastrinica e attivazione
coagulatoria e si può spiegare
l’aterosclerosi accelerata nei pazienti con
SM.
Intra-abdominal adiposity promotes
insulin resistance and increased CV
risk  Secrezione di sostanze
 Hepatic FFA flux
(portal hypothesis)
 suppression of
Metabolicamente attive (adipochine
 Adiposità
Intra-addominale
lipolysis by insulin
 FFA
 Insulin resistance
 Dyslipidaemia
Pro-atherogenic
Heilbronn et al 2004; Coppack 2001;
Skurk & Hauner 2004
 PAI-1
 Adiponectin
 IL-6
 TNF
Net result:
 Insulin resistance
 Inflammation
• La stimolazione dei recettori CB1 nel tessuto
adiposo e in alcune aree del sistema nervoso
centrale (ipotalamo) produce assunzione di cibo
in eccesso, accumulo di grasso addominale e
alterazioni metaboliche correlate che causano
un rischio cardiovascolare elevato.
• Il sistema EC a livello nervoso centrale svolge
un ruolo anche sulla dipendenza da nicotina.
• La stimolazione dei recettori CB1 nel tessuto
adiposo e in alcune aree del sistema nervoso
centrale (ipotalamo) produce assunzione di cibo
in eccesso, accumulo di grasso addominale e
alterazioni metaboliche correlate che causano
un rischio cardiovascolare elevato.
• Il sistema EC a livello nervoso centrale svolge
un ruolo anche sulla dipendenza da nicotina.
Proprietà delle adipochine
Adiponectin
IL-6
Anti-atherogenic/antidiabetic:
 foam cells
 vascular remodelling
 insulin sensitivity  hepatic glucose output
Pro-atherogenic/pro-diabetic:
 vascular inflammation  insulin signalling
TNF
Pro-atherogenic/pro-diabetic:
 insulin sensitivity in adipocytes
PAI-1
Pro-atherogenic:
 atherothrombotic risk
The Endocannabinoid System:
Summary
• The EC system is an endogenous and physiological
system which plays a key role in the regulation of food
intake and fat accumulation, as well as lipid and glucose
metabolism
• Rimonabant selectively blocks CB1-receptors helping to
normalize the overactivated EC system
• CB1 blockade contributes to the regulation of energy
homeostasis and directly improves glucose and lipid
metabolism
• CB1 receptor blockade could be a new approach to
reduce multiple cardiometabolic risk factors by
addressing abdominal obesity and directly improving
lipid and glucose metabolism and insulin resistance
Disegno degli studi RIO
Screening
Placebo run-in
Single-blind
Trattamento: 1 or 2 anni double-blind
Re-randomizzzazione
600 kcal/day energy deficit diet
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Rimonabant 5 mg
Rimonabant 5 mg
Placebo
Rimonabant 20 mg
Rimonabant 20 mg
Week -6
Week -4
Week 0
Inclusion
Randomization
Week 52
Inclusion
Randomization
Week 104
Dyslipidaemia (%)*
62.7
60.8
100
55.7
Metabolic syndrome (%)
ATP III
34.7
41.4
54.0
79.3
Hypertension (%)**
30.4
40.9
27.2
61.2
*
Patients treated for dyslipidaemia or untreated patients with LDL-C ≥3.36 mmol/L and/or
HDL-C <1.03 mmol/L and/or TG ≥1.69 mmol/L
**
Patients treated for hypertension or untreated patients with supine SBP ≥140 mmHg and/or
DBP ≥90 mmHg
*** Patients treated for dyslipidaemia and HT were 65% and 93% respectively
Pi-Sunyer X. ,2004, IASO, Sun City, South Africa, 2831 October