EZIOPATOGENESI E
CLINICA DM TIPO 2
EZIOPATOGENESI
DM TIPO 2:
Disordine metabolico causato dalla
contemporanea presenza di insulinoresistenza ed inadeguata secrezione
insulinica, che induce iperglicemia
Prevalenza del diabete di tipo 2 tra 45 e
54 anni in varie popolazioni
Indiani Pima
Messicani
Cubani
Am.neri
Am.bianchi
Finlandia
Prevalenza (%)
Svezia
Polonia
Italia
Arabia saudita
Cina
Giappone
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Attribuzione del
rischio:
•Età
•BMI
•Familiarità
Insulina
Insulina
PASTO
Glucosio
(Alanina)
GLP-1
GIP
INSULINA
Insulina
Insulino-resistenza (IR)
“La condizione di una cellula, di un tessuto o di un
organo legata alla necessità di maggiori quantità di
insulina per ottenere risposte normali” (Berson 1960)
Determinazione di IR
Clamp euglicemico-iperinsulinemico (indaginoso, complesso)
Insulinemia basale (poco precisa)
OGTT-IR (Matsuda &De Fronzo)
Modello HOMA (ambito epidemiologico)
HOMA-IR: FPG (mmol/l) x Ins base (U/ml)/22.5
Livelli di azione insulinica
INSULINO-RESISTENZA
•Fattori genetici
•Fattori ambientali:
- adiposità viscerale
- sedentarietà
- iperglicemia
GENI
FATTORI
AMBIENTALI
INSULINO-RESISTENZA
RIDOTTA SECREZIONE
INSULINA
DIABETE TIPO 2
Tessuto adiposo come organo endocrino
Adiponectina
Adipsina
Amiloide A
AGRP
ANGPTL2
Angiotensinogeno
Apelina
ApoE
CCL2
CETP
Chemerina
COX-pathway
CRP
CXCL5
Aptoglobina
HGF
ICAM-1
IGF-I
IL-6
IL-8
IL-10
IL-18
Leptina
Lipocalina 2
LPL
MIF
Nesfatina
NGF
NO
Omentina
PAI-1
RANTES
RAS
RBP4
Resistina
SFRP5
TGF-ß
TNF-
Vaspina
VCAM-1
VEGF
Visfatina
Risk of developing diabetes mellitus 1967-1980
(% ) by initial BMI and WHR ratio for men aged 54 at entry
15,2
9,1
9,1
0,5
9,1
2,9
0,5
2,9
0,5
Olshon et al , 1985
Correlazione tra distribuzione del grasso corporeo
(WHR) e frazioni lipoproteiche
HDL 2
Small Dense-LDL
400
R=0,52
p<0,0001
300
400
300
200
200
100
100
0
0
0,8
0,9
WHR
1,0
1,1
R=0,52
p<0,0001
0,8
0,9
1,0
1,1
WHR
Terry et al., 1988
Deficit di funzione delle beta-cellule
Carenza insulinica
Diminuzione della
secrezione insulinica
indotta dalla glicemia
Diminuzione della
risposta tessutale
all’insulina
- Diminuzione di
inibizione della
produzione
epatica di glucosio
- Diminuzione di
uptake cellulare di
glucosio
Diminuzione
del trasporto
di glucosio
Resistenza
insulinica
Iperglicemia
- Iperinsulinemia
basale
- diminuito
legame insulinico
Difetto postrecettoriale
Deficit di funzione delle beta-cellule
Carenza insulinica
Diminuzione della
secrezione insulinica
indotta dalla glicemia
- Diminuzione di
inibizione della
produzione
epatica di glucosio
Iperglicemia
- Diminuzione di
uptake cellulare di
glucosio
L’inadeguata secrezione
dell’insulina è più evidente ai pasti
L’insulino-resistenza è connessa con :
• Genotipo
- Diminuzione di
• Età
inibizione della
• Peso corporeo
produzione
• Attività fisica
epatica di glucosio
Diminuzione della
risposta tessutale
all’insulina
- Diminuzione di
uptake cellulare di
glucosio
Diminuzione
del trasporto
di glucosio
Resistenza
insulinica
Iperglicemia
- Iperinsulinemia
basale
- diminuito
legame insulinico
Difetto postrecettoriale
Patogenesi del diabete tipo 2
Insulinoresistenza
Deficit
secrezione
Iperglicemia
Patogenesi del diabete tipo 2
Genetica
Ambiente
Alimentazione
Sedentarietà
Obesità
Insulinoresistenza
Deficit
secrezione
Iperglicemia
Patogenesi del diabete tipo 2
Genetica
Ambiente
Alimentazione
Sedentarietà
Obesità
Disfunzione
beta-cell.
Insulinoresistenza
Deficit
secrezione
Iperglicemia
Patogenesi del diabete tipo 2
Genetica
Ambiente
Alimentazione
Sedentarietà
Obesità
Disfunzione
beta-cell.
Deficit
secrezione
Glucotossicità
Iperglicemia
Insulinoresistenza
Patogenesi del diabete tipo 2
Genetica
Disfunzione
beta-cell.
Deficit
secrezione
Ambiente
Alimentazione
Sedentarietà
Obesità
Lipotossicità
Glucotossicità
Iperglicemia
Insulinoresistenza
Patogenesi del diabete tipo 2
Genetica
Disfunzione
beta-cell.
Deficit
secrezione
Deficit GLP-1
Ambiente
Alimentazione
Sedentarietà
Obesità
Lipotossicità
Glucotossicità
Iperglicemia
Insulinoresistenza
Patogenesi del diabete tipo 2
Genetica
Disfunzione
beta-cell.
Deficit
secrezione
Deficit GLP-1
Ambiente
Alimentazione
Sedentarietà
Obesità
Lipotossicità
Glucotossicità
Iperglicemia
Insulinoresistenza
QUADRO CLINICO DM TIPO2
• Insorgenza in età adulta
• 80 – 90 % pazienti sovrappeso od
obesi
• Esordio subdolo e per lungo tempo
asintomatico (IFG, IGT)
• In fase conclamata perdita di peso di
lieve entità (se presente)
• Poliuria, polidipsia
• Disidratazione di modesta entità
• Non tendenza alla chetoacidosi
Sindrome Metabolica: classificazione NCEP 2001
• Obesità addominale:
waist>102 cm in M e>88 cm in F
• Trigliceridi150 mg/dl
• HDL<40 mg/dl in M e<50 mg/dl in F
• PA 130/85 mm Hg
• Glicemia a digiuno 110 mg/dl
(National Cholesterol Education Program-NCEP-III
Report. JAMA 16: 285 (5) 2001).
Prevalenza della sindrome metabolica nel
NCEP: NHANES III per età
Uomini
Donne
50
44
44
Prevalenza (%)
40
30
24 23
20
8
10
0
20-70+
6
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70
Età (anni)
Ford ES et al., JAMA 2002; 287:356-359