F. Braido
Allergy & Respiratory Diseases Department
University of Genoa
ASMA
CONGIUNTIVITE
RINOSINUSITE
POLIPOSI
RINITE
ALLERGICA
DISTURBI DEL
SONNO
OTITE
Rinite
Asma
Associazione asma e rinite: dati epidemiologici
• Studi trasversali:
– 70% (Ciprandi et al. 1996 Int. Arch. Allergy Immunol.)
– 90% (Kapsali et al. 1999 J. Allergy and Clin. Immunology)
Dei pazienti asmatici allergici soffrono di
rinite.
L’asma è significativamente più frequente nei
soggetti rinitici
Prevalenza di asma nei pazienti rinitici:
10.5 - 43.0%
Leynaert B, et al., JACI 2000; 106: S201-5
Oltre l’80% dei pazienti
con Asma hanno Rinite Allergica
Paziente che
si presenta
con sintomi asmatici
ASMA
ASMA
RINITE ALLERGICA
Paziente che
si presenta
con sintomi rinitici
Fino al 40% dei pazienti
con Rinite Allergica hanno Asma
“ Is the prevalence of adult asthma and allergic rhinitis still
increasing?
Results of an italian study ”
RINITE
21%
P<0.01
15%
6876 pts
ASMA
9.0%
NS, P= .188
3.0%
91-93
98-00
91-93
98-00
Verlato G., et al. JACI 2003
Allergic inflammation is due to the release of mediators as a consequence of
the interaction between allergen and allergen-specific IgE antibodies bound
to mast cells and/or basophils
Allergen
IgE
La cascata allergica
eFcRI
Mastociti
IgE
Allergene
B
Istamina
Stiintomi allergici
immediati
Leucotriene
Prostaglandine  Secrezioni nasali,
starnutazione
Bradikinina, PAF
Lymphocyte
Leucotrieni
IL-4
IL-13
VCAM-1
APC
CD80/86
CD28

Broncocostrizione

Edema/arros. cute
Sintomi della fase
ritardata

Congestione nasale

Risposta broncospastica
tardiva
Eosinfili
Th2
Linfocita
IL-3, IL-5
GM-CSF

Orticaria
Rapporti tra rinite ed asma: quali
sono gli aspetti fisiopatologici?
1 - L ’infiammazione nasale è presente
negli asmatici (con/senza sintomi
nasali)?
2- Nella rinite è presente infiammazione
bronchiale ?
3- L ’allergia è una malattia sistemica ?
Biopsie nasali nell ’asmatico
Gaga et al, Clin Exp Allergy 2000
Cellule positive per campo
60
A+ R+
50
A+R40
controls
30
20
10
0
EG2
CD4
CD8
Rapporti tra rinite ed asma: quali
sono gli aspetti fisiopatologici?
1- L ’infiammazione nasale è presente
negli asmatici (con/senza sintomi nasali)?
2- Nella rinite è presente infiammazione
bronchiale?
3- L ’allergia è una malattia sistemica ?
Biopsie bronchiali nei pazienti con rinite
stagionale
Chakir et al, Allergy Clin Immunol 2000
60
CD4+
Cell./mm
2
50
CD8+
CD45RO+
40
EG1+
30
20
10
0
out
in
Stagione pollinica
Rapporti tra rinite ed asma: quali
sono gli aspetti fisiopatologici?
1- L ’infiammazione nasale è presente
negli asmatici (con/senza sintomi nasali)?
2- Nella rinite è presente infiammazione
bronchiale ?
3- L’ allergia è una malattia sistemica?
Infiammazione bronchiale a seguito di challenge nasale
Braunstahl et al, J Allergy Clin Immunol 2001
% vasi ICAM+
140
100
120
+ vasi
120
80
40
20
0
AR patients
controls
100
80
60
ICAM
BMK+ cell. nella lamina propria
Eosinofili / mm2
60
40
20
T0
T +24 hr
Tempo dal challenge
0
T0
T +24 hr
Tempo dal challenge
La rinite è un fattore di rischio per l’asma
The Copenhagen Allergy Study
Linneberg et al, Allergy 2002
30
Incidenza dell’asma (%)
• 734 pazienti
• 15-69 anni
• dal 1990 al 1998
no
25
20
15
10
5
0
polline ep. dom.
rinite al basale
acaro
La rinite è un fattore di rischio per l’asma
The Copenhagen Allergy Study
Linneberg et al, Allergy 2002
incidence of asthma (%)
30
OR=46.5
25
20
15
OR=8.1
OR=18.9
10
5
0
polline
animale
rinite al basale
acaro
no
sì
Prevalenza dell’asma nei
pazienti rinitici
Leynaert et al, J Allergy Clin Immunol 2004
% con asma
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
No rinite
Prevalenza dell’asma nei
pazienti rinitici
Leynaert et al, J Allergy Clin Immunol 2004
% con asma
18
16
14
12
10
8
p<0.001
6
4
2
0
no
rinite
SAR
Prevalenza dell’asma nei
pazienti rinitici
Leynaert et al, J Allergy Clin Immunol 2004
% con asma
18
16
14
p=0.004
12
10
8
p<0.001
6
4
2
0
No
rinite
SAR
PAR
Prevalenza dell’asma nei
pazienti rinitici
Leynaert et al, J Allergy Clin Immunol 2004
% con asma
p=0.002
18
16
14
p=0.004
12
10
8
p<0.001
6
4
2
0
No
SAR
rhinite
PAR
SAR
+ PAR
C.Lombardi, G.Passalacqua et al, Resp Med 2001
Evoluzione della malattia
C. Lombardi, G. Passalacqua et al, Resp Med 2001
Rinite - Sinusite
Eosinofili
IL-5
Basofili
Degranulazione
mastocitaria
Stimolazione
allergenica
nasale
Perdita della
funzione
filtrante
Allergene
Gocciolamento
retronasale
Riflesso
naso-bronchi
Precursori
Citochine
Midollo osseo
Infezione
virale
Eosinofili
ICAM-1
VCAM-1
Stimolazione
allergenica
bronchiale
Asma bronchiale
La rinite allergica è fattore di rischio per lo sviluppo di asma
Shaaban, Lancet 2008
The Th1/Th2
paradigm
16th edition, 2004, p.1924
Harrison’s. Principles of Internal Medicine
(adapted from Romagnani, 1999)
Mechanism of Airway Inflammation in Allergy
and its markers
Human effector CD4+ T cells before 2000
Human
Human effector
effector CD4+
CD4+ TT cells
cells in
TODAY
2010
CD161
Helper T cell differentiation.
IgE-mediated Respiratory Allergy
Non IgE-mediated Allergy
(Evolution to chronicity)
Th17 cells can switch in vivo to
pathogenetic Th17/Th1, Th17/Th2 or Th1
cells by using tissue IL-12 in the absence
of any parallel upgrowth of Treg cells
FLEXIBILITY
AND
PLASTICITY
J J O’Shea, W E Paul Science 2010;327:1098-1102
Clinical Asthma Phenotypes and
associated pathophysiological mechanisms
Clinical
Asthma
Phenotype
Requirement
For Th2 cells
Requirement
For Th17 cells
Allergic
Yes
Yes
Viral Infection
No
Variable
Air Pollution, Smoke
Diesel Particles, Ozone
No
Yes
Aspirin
Obesity
Severe, CCS resistant
Exercise, Cold air
No
No
No
No
No
No
Yes
No/Yes
Intrinsic
No
No
From Kim HY et al, Nat Immunol, 2010 (modified)
Mechanisms or
Effector cells
Th2 /Th17 associated
molecules, IL-25, Il-33, TSLP
Eo, MC, Ba, NKT cells
IL-13, IL-17, IFN-a
Alveolar Macrophages
NKT cells
IL-17, Oxidative stress
Neutrophils, NKT cells
Loss of PGE2, Leukotrienes
Oxidative stress?
IL-17, Neutrophils , NKT cells
Changes in mucosal osmolarity
Cytokines?
Smooth Muscle Irritability?
Allergic Rhinitis and Asthma ad hoc survey: Clinical and Psychological perspectives
F. Braido, I. Baiardini, S. Brandi, A. Porcu, G.W. Canonica
Allergy and Respiratory Diseases, DIMI, Genoa University, Genoa, Italy
Clin Exp Allergy. 2007 May;37(5):788-93.
504 asthmatic patients
27.8% of asthmatic patients experience three or less rhinitic
symptoms,
41% from 4 to 6 symptoms,
31.2 % more than 6 symptoms.
These symptoms deeply interfere with daily life causing
sleep problems (87.3%),
lack of concentration (78.9%),
difficulties in spare time (71.8%) and sport (71.7%).
Indagine ad hoc su rinite allergica ed asma
(504 pazienti asmatici )
In presenza di sintomi rinitici, peggiora la vostra asma?
Uso frequente di
SABA
64,7
83,6
Frequente dispnea
Peggioramento della
tosse
73,9
Peggioramento del
respiro affannoso
59
Frequenti risvegli
notturni
70,7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Braido et al. Clin Exp Allergy 2007
Asma
Asma + rinite
La rinite non trattata aumenta il rischio di attacchi asmatici e
ricoveri per asma.
Bousquet, Clin Exp Allergy 2005
La rinite allergica raddoppia il rischio di visite
al pronto soccorso in pazienti con asma bronchiale
4.0
p = 0.029
% pazienti
3.5
3.6
3.0
2.5
2.0
1.5
1.7
1.0
0.5
0
Patienti
con asma
(n = 597)
Patienti con asma
+ rinite allergica
(n = 893)
Analisi Post hoc degli accessi al pronto soccorso in pazienti asmatici con e senza rinite allergica concomitante
in un arco di tempo di 52 settimane.
Adattato da Bousquet J et coll. Poster presentato all’European Academy of
Allergology and Clinical Immunology (EAACI), Giugno 12–16, 2004, Amsterdam. Poster 141.
Differenze nei domini riguardanti la qualità della vita tra pazienti
controllati e non controllati
UA
LA
50
40
44,09
45
35
31,64
p=0.047
30
40
35
p<0.0001
30
25
20,06
25
20
17,53
20
15
15
10
10
5
5
0
0
ACT ≥ 20
ACT ≥ 20
ACT < 20
RAI
GS
45
40
35
30
31,83
37,08
40
35
p<0.001
p<0.0001
30
25
20
ACT < 20
25
19,44
20
15
18,8
15
10
10
5
5
0
0
ACT ≥ 20
ACT < 20
ACT ≥ 20
ACT < 20
I pazienti con un’asma controllata (ACT >20) hanno una migliore qualità
della vita rispetto ai soggetti non controllati
ACT vs GS
30
25
20
ACT 15
10
5
0
0
100
20
80
40
60
60
40
1- GS
80
20
100
0
120
La presenza di sintomi rinitici
influenza la qualità della vita del
paziente asmatico?
Differenze nei domini del Rhinasthma sulla base del livello di
sintomi rinitici come misurati dal T5SS
UA
40
LA
35,23
32,96
35
35
30
30
25
40
p<0.0001
25
20
20
15
15
10
p=0.001
22,54
10
6,72
5
5
0
0
TSS5 < 3,5
TSS5 < 3,5
TSS5 ≥ 3,5
GS
RAI
40
40
35
35
27,73
30
25
p=0.07
30
25
19,77
20
20
15
15
10
10
5
5
0
0
TSS5 < 3,5
TSS5 ≥ 3,5
TSS5 ≥ 3,5
32,25
p<0.0001
17,05
TSS5 < 3,5
TSS5 ≥ 3,5
Per quanto riguarda le vie aeree superiori, la qualità della vita è quasi ottimale (6) nei
pazienti privi di sintomi, mentre nei pazienti sintomatici trattati e non la qualità della vita
è intorno a 35, indicando una considerevole riduzione del proprio benessere
La rinite influenza la qualità della vita nei pazienti controllati?
LA in controlled patients
UA in controlled patients
29,2
30
25
p < 0,001
30
25
20
20
15
15
10
13,11
5
0
0
T5SS < 3,5
Grafico
T5SS > 3,5
T5SS < 3,5
RAI in controlled patients
30
20
20,45
10
6,17
5
25
p = 0,066
T5SS > 3,5
GS in controlled patients
30
p = 0,026
21,95
25
p = 0,001
23,48
20
15,63
15
15
10
10
5
5
0
11,7
0
T5SS < 3,5
T5SS > 3,5
T5SS < 3,5
T5SS > 3,5
Anche se il controllo dell'asma viene raggiunto, la
presenza di sintomi rinitici peggiora la qualità della vita
del paziente
Quale è l'importanza relativa di controllo e di rinite,
sintomi nell’influenzare i differenti domini della qualità
della vita?
Regressione Logistica
GOAL: Quality of life in controlled asthma
patients
(analisi post hoc dello studio GOAL)
La qualità della vita migliora
raggiungendo livelli ottimali.
Pazienti con un punteggio > 6: 61%
con SSFC vs. 52% con FP).
Bateman ED et al., ERJ 2007
Una qualità della vita ottimale è stata raggiunta da 78/209 (37.32%) pazienti
Il controllo dell’asma è significativamente associato con una qualità della
vita ottimale (2=49.599; p<0.001).
I pazienti ben controllati e totalmte controllati differiscono
significativamente nel raggiungimento della qualità della vita ottimale (2=
7.617; p < 0.006) .
Braido et Al PLOsone 2012
Rhinitis & Asthma Patient’s Perspective
RAPP scoring is simple: sum of responses to each item
Braido et Al Submitted
0.75
1.00
Scoring
0.00
0.25
0.50
ROC analyses, using
RHINASTHMA GS score < 20 or
>20 as criterion measure, to
determine the RAPP score that
indicates optimal HRQoL.
0.00
0.25
0.50
1 - Specificity
0.75
1.00
Area under ROC curve = 0.9128
A cut-off point of 15 demonstrated the best sensitivity (88.3%) and specificity
(84.6%) in discriminating the achievement of an optimal HRQoL, with a percentage
of correctly classified patients of 87.3%
Braido et Al Submitted
Optimal QoL
Percentuale media di pazienti “Controllati” al
termine della fase incrementale studio GOAL
% di pazienti controllatti
Modified by Bateman et al, ARJCCM 2004
100
80
63.6% (71-51)
60
31% (42-19)
40
20
0
Buon Controllo
Controllo Totale
Percentuale media di pazienti “Controllati” al
termine dello studio GOAL
% di pazienti controllatti
Modified by Bateman et al, ARJCCM 2004
100
80
71.6% (78-62)
60
41% (50-29)
40
20
0
Buon Controllo
Controllo Totale
BUON CONTROLLO
Settimana entro la quale il 50% dei pazienti ha raggiunto un buon
controllo
50
45
40
Settimane
35
30
25
salmeterol/fluticasone
fluticasone
20
15
10
10
5
7
4
3
5
2
0
1098 pz non precedentemente trattati
con steroidi
1163 pz trattati con <= 500 mcg
BDP/die (o equivalenti)
1155 pz trattati con > 500 mcg <=
1000 mcg BDP/die (o equivalenti)
CONTROLLO TOTALE
Settimana entro la quale il 50% dei pazienti ha raggiunto il
controllo totale
50
45
45
38
40
Settimane
35
30
24
25
21
salmeterol/fluticasone
fluticasone
20
16
15
10
5
0
1098 pz non precedentemente trattati
con steroidi
1163 pz trattati con <= 500 mcg
BDP/die (o equivalenti)
1155 pz trattati con > 500 mcg <=
1000 mcg BDP/die (o equivalenti)
Miglioramento
dell’iperreattività bronchiale
Lundback B.& Dahl R. Allergy 2007; 62: 611-619 (data from ref. 49 - Lundback B. et al. Resp Med 2006; 100: 2-10)
Lundback B. et al. Respiratory Medicine 2009; 103: 348-355
RISULTATI
La terapia
continuativa ha
infine
comportato un
continuo e
progressivo
miglioramento
dell’iperreattività
bronchiale
A 3 ANNI
Andamento temporale delle modificazioni della
media geometrica della PC20 (mg/ml)
Severe Refractory Asthma
Patients who remain difficult to control despite an extensive
reevaluation of diagnosis, management, and an observational
period of at least 6 months by an asthma specialist
Chanez P et al. JACI 2007
Evaluation of patients with Refractory Asthma
Proceedings on Refractory Asthma AJRCCM 2000
Bronchi
Naso
NCS
Antiistaminici
ICS
Immunoterapia specifica
Profilassi ambientale
Antihistamines properties
EAACI ARIA Criteria
Evaluation of patients with Refractory Asthma
Proceedings on Refractory Asthma AJRCCM 2000
122 patients
The level of asthma control results to be inversely correlated to the presence
of sleep disturbances
Patients with good control report less frequent and less severe sleep disturbances
compared to uncontrolled subjects.
A significant percentage of subjects (11-20%)
having achieved total control of asthma still
report sleep disturbances, that contribute to
increase the impact of the disease and to
impair quality of life
Patients with Chronic Night-time Rhinitis
Symptoms are More Likely to Snore
Patients with chronic nighttime rhinitis symptoms were 2
times more likely to be a habitual snorer
Sleep Problem
Snoring
Never or rarely
Occasional (1-3 nights/week)
Habitual (>3 nights/week)
Odds Ratio for Chronic
Nighttime Rhinitis
Symptoms
P Value
1.0
1.3
2.0
0.02
<0.0001
Chronic excessive daytime
sleepiness
2.4
0.001
Chronic non-restorative sleep
2.2
<0.0001
Young et al. J Allergy Clin Immunol. 1997;99:S757.
Patients with Congestion Due to Allergy
are More Likely to Snore
Patients with congestion due to allergy were 50% more likely to
be a habitual snorer than patients without congestion
AHI
Odds Ratio for
Congestion Due to
Allergy
P Value
<5, non-snorer, no SDB
1.0
<5, habitual snorer
1.5
0.04
5-15
1.0
NS
>15
1.8
0.04
AHI=apnea/hypopnea index, determined as the total number of apnea and hypopnea
episodes (assessed by polysomnography) divided by hours of sleep.
Young et al. J Allergy Clin Immunol. 1997;99:S757.
Nasal Congestion in Patients with SAR is
Associated with Obstructive Sleep Apneas*
Apneas were longer and more frequent in patients with
obstruction than in those without obstruction
1.0
Increase in obstructive
sleep apneas/hour
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
*5 men with SAR.
10
20
30
40
50
Increase in nasal resistance (%)
McNicholas et al. Am Rev Respir Dis. 1982;126:625.
60
70
1553 MMG
MMG : ritiene che il suo paziente soffre di rinite?
68,6%
3488 pazienti asmatici
Paziente : lamenta sintomi rinitici ?
Si in 3153 pazienti (90,3%)
Campione totale di 3488 pazienti
Nell’ultimo mese si è svegliato di notte perché non respirava bene
a causa di
Rinite = 58.5%
Asma = 39.65
STOP BANG > 3 = 53,9%
F. Braido
Allergy & Respiratory Diseases Department
University of Genoa