Nefrologia - Programma
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Nosografia delle nefropatie
e semeiotica nefrologica
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Generalità sulle
glomerulari
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nefropatie
Sindrome Nefritica
Sindrome Nefrosica
Glomerulonefriti secondarie I
Glomerulonefriti secondarie II
Nefropatie ereditarie
Rene e gravidanza
Insufficienza Renale Acuta I
Insufficienza Renale Acuta II
Vasculiti e microangiopatie
trombotiche
Nefropatie intersiziali
Nefropatie ischemiche
Insufficienza Renale Cronica
La Dialisi
Il Trapianto Renale
Sindrome Nefrosica
Sindrome clinica, associata a nefropatie glomerulari,
caratterizzata da:
Proteinuria
> 3.5 g/die (adulti)
> 40 mg/h per m2 (bambini)
Ipodisprotidemia protidemia totale < 5,0 g/dL
albuminemia < 3 g/dL
aumento delle proteine alfa2 e beta
riduzione delle gamma globuline
Edema
Iperdislipidemia
Lipiduria
Trombofilia
aumento di colesterolo e trigliceridi
PROTEINURIA
Correlata a dimensioni e carica elettrica delle proteine
Dimensioni:
I pori della membrana
basale impediscono il
passaggio delle proteine
con P.M.>150 kD
Carica:
glicosaminoglicani carichi
negativamente che
impediscono il passaggio
delle proteine plasmatiche
con P.M. tra 70 e 150 kD
cariche negativamente
(albumina)
Fattori Responsabili della Ipoalbuminemia
1) Aumentata escrezione urinaria
(> 3,5 g / 24h)
2) Inadeguata sintesi epatica
(v.n. 12-14 g/die)
3) Aumentato catabolismo tubulare (v.n. 2-4 g/die)
Strie di Muehrcke in corso di ipoalbuminemia
Iperdislipidemia
 Colesterolo, Trigliceridi
1. Aumentata sintesi epatica delle lipoproteine (LDL,VLDL)
- Ipoalbuminemia
- Riduzione pressione oncotica
- Perdita urinaria di fattori regolanti metabolismo lipidico
2. Ridotto catabolismo
- Perdita urinaria e ridotta attività della lipoprotein lipasi
- Ridotta attività lecitin-colesterol-acetil transferasi
Xantelasmi in presenza di ipercolesterolemia
Lipiduria
Sedimento urinario
Corpi ovali
(luce polarizzata: goccioline
lipidiche incluse nei cilindri)
Cristalli di colesterolo
(luce polarizzata: corpi
birifrangenti dal tipico aspetto
a Croce di Malta)
Trombofilia
• Perdita urinaria dei fattori IX e XI
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Aumento dei fattori procoagulativi: fattore V e VIII
Aumentati livelli di fibrinogeno
Ridotti livelli di inibitori della coagulazione (ATIII)
Alterazione del sistema di fibrinolisi (riduzione del
plasminogeno)
• Aumentata reattività piastrinica
• Trombocitosi
• Disfunzione endoteliale
Edema Nefrosico
Edema periorbitale
Edemi declivi con segno della fovea
Edema generalizzato: anasarca
Patogenesi dell’Edema nella Sindrome Nefrosica
Teoria Classica “Underfill”
Proteinuria
ipoalbuminemia
Pressione
oncotica
 Vasopressina
 Eliminazione
Tubulare di
acqua
Volume
plasmatico
EDEMA
Forze di
Starling
Attivazione
del sistema
renina-angiotensina
aldosterone
 Eliminazione
Tubulare di
Sodio
Patogenesi dell’Edema nella Sindrome Nefrosica
Teoria classica Underfill
Proteinuria
Difetti tubulari
Primitivi
Incapacità a
eliminare Na
ipoalbuminemia
Pressione
oncotica
 Vasopressina
Volume
plasmatico
Attivazione
del sistema
reninaangiotensina
Eliminazione
Tubulare di Na
 Eliminazione
Tubulare di
acqua
 Volume plasmatico
EDEMA
Overfill
Meccanismi di ritenzione sodica nel nefrone proteinurico
- Resistenza all’azione del Peptide Natriuretico Atriale
- Aumentata attività del canale ENaC (Na+/K+)
- Aumenta attività del canale NHE3 (Na+-H+)
Complicanze
1) Tromboemboliche:
• Trombosi arteria / vena renale
• Embolia polmonare
• Sindromi coronariche acute
• Tromboflebiti
• ……
Trombosi bilaterale delle vene renali associata a
sindrome nefrosica
n engl j med 2006;354:1402
Complicanze
2)
Infettive
Aumentata suscettibilità alle infezioni:
– riduzione dei livelli di immunoglobulina G e di
fattori della via alternativa del complemento
– Condizione edemigena della cute, delle mucose
e delle sierose
3) Alterazioni ormonali
(perdita urinaria di proteine leganti tiroxina, ormoni
sessuali, corticosteroidi, Vit. D, …)
4) Sindrome da malnutrizione
(severa perdita proteica persistente
5) aumento rischio cardiovascolare
aterosclerosi coronarica, progressione lesioni renali
Terapia Aspecifica di Supporto
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Diuretici / Albumina
Dieta iposodica (60/80 mmol/die)
Ridotto apporto di liquidi
Ace inibitori / Anti ATII-R
Statine
Profilassi anticoagulante
Profilassi anbibiotica
Glomerulonefriti associate a Sindrome Nefrosica
Primitive
- Glomerulonefrite a lesioni minime
- Glomerulosclerosi segmentaria e focale
- Glomerulonefrite membranosa
- Glomerulonefrite membranoproliferativa (tipi 1-2)
Secondarie
- Lupus nefrite
- Nefropatia diabetica
- Nefropatia amiloidea
- Nefropatia gravidica
GN Primitive a presentazione Nefrosica
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GN a lesioni minime
GS segmentaria e focale
GN membranosa
GN membranoproliferativa
Altre
B = Bambini
A = Adulti
(B: 65%, A: 10%)
(B: 10%, A: 35%)
(B: 5%, A: 30%)
(B: 10%, A: 10%)
(B: 10%, A: 15%)
GN a Lesioni Minime
Definizione
Glomerulonefrite caratterizzata da una
Sindrome Nefrosica completa e da
lesioni svelabili solo alla Microscopia
Elettronica
GN a Lesioni Minime
• Più frequente causa di sindrome nefrosica nel
bambino (80 % dei casi) con picco fra 2-6 anni
• Malattia relativanemte benigna
• Microscopia ottica negativa
• Microscopia elettronica mostra perdita degli spazi
sub-pedicellari
• E’ spesso associata a disturbi respiratori
• Altamente responsiva al trattamento steroideo
GN a Lesioni Minime
Patogenesi
Immunomediata, da probabile alterazione
dell’immunità cellulare.
Alcuni studi fanno ipotizzare:
– difetti genetici della nefrina
– produzione di molecole ad attività
permeabilizzante della parete capillare
(alterazioni della carica elettrica della MB
basale glomerulare) e che inducono
alterazioni proteiche della cellula epiteliale
GN a Lesioni Minime
Quadro Clinico e Decorso
nefrosica completa con proteinuria elevata
• Sindrome
(4-20 gr/die) altamente selettiva (albumina)
responsiva agli steroidi (90%)
• Rapidamente
recidive, ma prognosi a lungo termine buona
• Frequenti
associata con:
• Può•essere
Neoplasie (linfomi, linfoma di Hodgkin, leucemie)
• Farmaci: FANS, ampicillina, litio
• Allergeni (pollini, polveri, alimenti, etc.)
• Infezioni (virali, ect.)
• Fattori genetici (HLA-B8, HLA-B12, DR7 e DR8)
GN a Lesioni Minime
GN a Lesioni Minime
GN a Lesioni Minime
Decorso Clinico e Terapia
maggior parte dei casi risposta favorevole alla Terapia
• Nella
Steroidea
• Vi possono essere delle recidive
• Rara la progreaaione verso la Insufficienza Renale
prognostici:
• Fattori
-Tempo di risposta agli steroidi
-Età (più favorevole nei bambini)
-Assenza, comparsa e numero di recidive
-Durata del periodo di remissione
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
(GSSF)
Definizione
• Nefropatia caratterizzata da proteinuria elevata, non
selettiva, ipertensione arteriosa, insufficienza renale
iniziale e da lesioni focali e segmentarie che
interesssano i glomeruli della zona iuxta-glomerulare
del rene.
• Incidenza in aumento nell’adulto (Ispanici, ed Afroamericani)
• Bassa risposta agli steroidi
• Sviluppa Insufficienza renale entro 10 anni (50%)
• Ha una prognosi migliore nel bambino (forma leggera)
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
(GSSF)
• Primitiva
– Forme idiopatiche (10-35%)
– Forme idiopatiche ereditarie
• Secondaria
– Associata con altre condizioni (HIV, eroina,
anemia falciforme, obesità)
– Secondaria allo stato infiammatorio in altre
glomerulonefriti
– Inefficace adattamento alla perdita di tessuto
renale (ablazioni renali, reflusso vescicoureterale, ipertensione maligna, agenesia, etc…
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
(GSSF)
1. Primitiva
– Forme idiopatiche (10-35%)
– Forme idiopatiche ereditarie
2. Secondaria
– Associata con altre condizioni (HIV, eroina,
anemia falciforme, obesità)
– Secondaria allo stato infiammatorio in altre
glomerulonefriti
– Inefficace adattamento alla perdita di tessuto
renale (ablazioni renali, reflusso vescicoureterale, ipertensione maligna, agenesia, etc…
1.
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Patogenesi
Dovuta ad alterazioni immunologiche:
presenza di fattori che aumentano la permeabilità
vascolare di produzione linfocitari
Dovuta ad alterazioni genetiche/ereditarie:
Tipo 1: mutazioni genetiche a carico della nefrina
(proteina costitutiva, cromosoma 19)
Tipo 2: mutazioni genetiche a carico della podocina
(proteina di regolazione, cromosoma 1)
Altre: mutazioni a carico di a-actina-4, cromosoma 19)...
Associazione con: HLA-DR4, HLA-A28
Ultrastruttura della membrana di filatrazione glomerulare
n engl j med 2006,354;13
2.
GSSF Secondaria
Patogenesi
Riduzione del parenchima renale
• Risposta adattativa dei nefroni residui con ipertensione
glomerulare e ipertrofia compensatoria
• Incapacità di replicazione delle cellule epiteliali con
accumulo progressivo di componenti della matrice
extracellulare ed esposizione della MBG
Attivazione infiammatoria
• Danno infiammatorio secondario a nefrite lupica,
Berger e vasculiti (TGF-ß stimola la proliferazione
mesangiale), etc
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Morfologia
Microscopia Ottica
glomeruli alla giunzione corticomidollare:
a) aumento segmentario della matrice mesangiale,
b) collasso delle anse corrispondenti,
c) accumulo di materiale ialino acellulare
subendoteliale.
La lesione inizia tipicamente in regione ilare progredendo dalla arteriola afferente all’ interno della
matassa
Alterazioni tubulo-interstiziali di grado variabile
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Morfologia
Immunofluorescenza
Depositi di C3 e IgM nelle zone di sclerosi;
Microscopia Elettronica
Scomparsa dei pedicelli, obliterazione dei capillari,
degenerazione dei podociti e distacco dalla MB,
vacuoli di materiale lipidico, accumulo di matrice e
sostanza simil-membrana basale
GSSF Primitiva (Idiopatica)
a) glomerulo in sclerosi totale (freccia)
b) glomerulo con sclerosi segmentaria (doppia freccia)
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Sclerosi segmentaria interessante parte della
matassa capillare PAS 350x
GSSF Primitiva (Idiopatica)
c
Sclerosi segmentaria delle matasse capillari. Presenza di depositi
(freccia) di materiale ialino e trombo ialino (asterisco) nelle zone
di sclerosi: Depositi ialini nella parete della arteriola (freccia).
Estesa fibrosi interstiziale e atrofia tubulare Tricromica 250 x
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Deposito segmentario di IgM Immunofluorescenza
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Deposito segmentario di C3 Immunofluorescenza
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
Quadro Clinico ed Evoluzione




Esordio con sindrome nefrosica nel 70% dei casi
Proteinuria glomerulare non selettiva
Ipertensione arteriosa nel 30% dei casi
Evoluzione verso la IRC entro 10 anni nel 50% dei casi
Fattori prognostici sfavorevoli:
– proteinuria nefrosica,
– ipertensione arteriosa,
– non risposta alla terapia steroidea,
– lesioni tubulo-interstiziali alla BR,
– insufficienza renale al momento della diagnosi
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
Recidiva nel trapianto
Fuiano et al, Giornale Italiano di Nefrologia , Anno 18 n. 5, 2001, pp. 510-523
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
Terapia
•
Prednisone al dosaggio di 0.5-2 mg/kg/die per almeno 6
mesi eventualmente ridotto a 0.5 mg/kg/die solo dopo il
terzo mese
•
Ciclofosfamide al dosaggio di 2 mg/Kg/die
•
Ciclosporina al dosaggio di 5 mg/kg negli adulti
•
e 6 mg/kg nei bambini
– efficace in pazienti con sindrome nefrosica marcata,
normale funzione renale e senza ipertensione arteriosa
– Essa riduce la proteinuria e rallenta la progressione
verso l’insufficienza renale
– percentuale di recidive piuttosto elevata
- Sono in corso studi sull’efficacia di Tacrolimus e MMF
GN Membranosa
Definizione
• Nefropatia glomerulare caratterizzata dalla
presenza di depositi di IgG e complemeto (C5bC9) a livello subepiteliale con conseguente
ispessimento
della
parete
capillare
glomerulare
• Più frequente causa di sindrome nefrosica
nell’adulto (25-30%), con picco di incidenza fra
I 40 e 60 anni
• Rara nel bambino (5%)
GN Membranosa
Eziologia
• Idiopatica (80%)
• Secondaria
1) cause comuni: les,diabete mellito, epatite
B, farmaci (oro, FANS penicilamina),tumori.
2) cause rare: artrite reumatoide, malattia
di Hashimoto, morbo di Graves, connettiviti
miste, Siogren, epatite C, sarcoidosi,…
• Fattori Genetici
- Associazione con HLA-DR3, B8, B18 (caucasici)
- In Giappone con HLA-DR2
Glomerulonefrite Membranosa:
condizioni e Fattori associati
Frequenti
Non frequenti
Malattie
immunologiche
Lupus eritematoso
Artrire reumatoide,
tiroidite, dermatite
erpetiforme, Sjogren
Infezioni
Epatite B
Epatite C, malaria,
sifilide, filariosi,
lebbra
Farmaci e tossine
Oro, penicillamina,
FANS
Idrocarburi, mercurio, formaldeide,
solventi
Neoplasie
Carcinomi (polmone, Linfomi
colon, retto)
Altri
Sarcoidosi, anemia
falciforme
Glomerulonefrite Membranosa
Ipotesi Patogenetiche
a) Localizzazione subepiteliale di antigeni esogeni
di piccole dimensioni e carica positiva
b) Immunocomplessi formati nel capillare si dissociano, attraversano la MB e si riformano in sede
subepiteliale
c) Antigeni endogeni rappresentati da costituenti
della cellula epiteliale glomerulare
GN Membranosa
Spikes
Glomerulonefrite Membranosa
Immunofluorescenza: depositi parietali granulari diffusi
di IgG
Glomerulonefrite Membranosa
A
B
A. Microscopia Elettronica:depositi finemente granulari
in sede subepiteliale.
B. Depositi elettrondensi comple-tamente inglobati nella parete
capillare, con presenza di zone trans-lucide (freccia)
GN Membranosa
Storia Naturale
Forma idiopatica del bambino:
- risoluzione spontanea del quadro a 5 anni nel 50%
dei casi
- la funzione renale risulta caonservata a 10 anni nel
90 % dei casi
Adulto: 1/3 una remissione sontanea,
1/3 proteinuria persistente
1/3 progressivo declino della funzione
renale
GN Membranosa
Prognosi
•Sesso maschile
•Età avanzata
•Ipertensione arteriosa
•Insufficienza renale all’esordio
•Proteinuria >8 gr per più di 6 mesi
•Escrezione urinaria di IgG, B2-microgllobulina e C5b-9
•Basso rischio: proteinuria inferiore a 4 gr, funzione
renale normale
•Rischio intermedio:Proteinuria tra 4 e 8 gr/die, funzione
renale normale
•Alto rischio: proteinuria persistente > 8gr,funzione
renale ridotta
GN Membranosa Primitiva
Terapia
rischio: dieta ipoproteica, Ace inibitori/ARB,
• Basso
controllo pressorio, monitoraggio della proteinuria e
della funzione renale
intermedio: osservazione per sei mesi poi
• Rischio
se persiste proteinuria terapia steroidea associata a
ciclofosfamide
• Alto rischio: Steroidi/Ciclofosfamide/Ciclosporina