IL DIABETE MELLITO
Regolazione della glicemia

Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio

Variazioni fisiologiche della glicemia



Aumento post-prandiale
Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno
1 solo ormone ipoglicemizzante: l’INSULINA
• Secreta dalle cellule-pancreatiche
• Una secrezione basale continua consente l’utilizzo periferico del glucosio
• Picchi di secrezione post-prandiali

Numerosi ormoni iperglicemizzanti
• Consentono di evitare o compensare l’ipoglicemia
• Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo..
• Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il
digiuno
Peptide C
Pro-insulina
L’ insulina

insulina
Ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche
di Langherans (90 %)
• Proinsulina = pro-ormone  insulina (catene A+B) + peptide C
(Connecting peptide)

Regolazione della secrezione di insulina
• Secrezione stimolata dall’aumento della glicemia e dagli amino-acidi
• Secrezione inibita dall’ipoglicemia e da alcuni ormoni

Meccanismo d’azione
• Attivazione del recettore insulinico situato sulla membrana delle cellule
bersaglio  cascata di risposte intracellulari e attivazione di numerose
vie metaboliche (essenzialmente a livello di fegato, muscolo e tessuto
adiposo)
• Una volta entrato nella cellula il glucosio può essere:


Direttamente utilizzato dalla cellula se richiede energia (glicolisi)
Immagazzinato sotto forma di glicogene (glicogenogenesi epatica) grassi
(lipogenesi nel tessuto adiposo)
Variazioni dei livelli di glicemia/insulinemia con
l’alimentazione
New Approaches to Glycemic Management in Diabetes, 2001
Effetti metabolici dell’insulina

L’insulina è un’ ormone IPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE

Metabolismo glicidico:




Metabolismo lipidico:



favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso)
favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in
acidi grassi
inibisce glicogenolisi
favorisce sintesi epatica di trigliceridi
a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi,
effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico
Metabolismo proteico:


favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica
inibisce il catabolismo proteico
I markers del metabolismo glicidico

Glicemia


Glicosuria




Variazioni fisologiche (a digiuno 70-110 mg/dl; aumento postprandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l’esercizio
fisico)
Definizione: presenza di glucosio nelle urine
Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la
soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl)
Se abbondante determina aumento del volume urinario  poliuria
(diuresi > 2500 cc/24h circa )
Emoglobina glicosilata (HbA1c)

Frazione dell’emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata
come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane
I corpi chetonici



Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia
alternativa al glucosio; il glucagone favorisce la betaossidazione degli acidi grassi a livello epatico
produzione di corpi chetonici (aceto-acetato acetone, acido idrossibutirico) che vengono liberati nella circolazione sanguigna
(chetosi) e eliminati nelle urine (chetonuria)
La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2 tipi di
situazioni, totalmente diverse

Digiuno prolungato o ipoglicemia  nelle urine presenza di

Carenza insulinica profonda  nelle urine presenza di
chetonuria isolata
glicosuria abbondante + chetonuria
Definizione del diabete mellito


Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una
iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di
produzione e/o di azione dell’insulina.
L’iperglicemia cronica induce una serie di complicanze
sistemiche che interessano in particolare occhi, reni,
sistema cardiovascolare e sistema nervoso.
Criteri diagnostici (ADA, 1997)

Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei
seguenti criteri:

In base alla glicemia



Glicemia a digiuno > 126 mg/dl
Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore
di glicemia > 200 mg/dl
In base al test di carico orale con glucosio 75 g (=
OGTT o “curva glicemica” con misurazione della
glicemia ogni 30’ per 2 ore)

Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl
Altre definizioni (ADA, 1997)
Glicemia
a digiuno

Normale tolleranza ai carboidrati (NT)


DM

Intolleranza ai carboidrati (IGT)

126
100
Glicemia a digiuno < 110 mg/dl
OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale <
140 mg/dl
OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale >
140 mg/dl e < 200 mg/dl
Glicemia
2 ore postcarico orale
DM
200
IGT
140
IFG
N

Alterata glicemia a digiuno (IFG)

(mg/dl)
NT
Glicemia a digiuno 110-126 mg/dl
(mg/dl)
Classificazione del diabete mellito
 Diabete
di tipo 1
 una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono
forme “idiopatiche”
 il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica
 interessa essenzialmente bambini e adolescenti
 Diabete di tipo 2
 iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione
dell’insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva.
 interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta la forma di
diabete PIU’ FREQUENTE
 comune associazione con obesità e altre malattie
metaboliche
Altre forme di diabete mellito

Diabete secondario



Malattie genetiche



Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci..
Alcune forme sono reversibili
Difetti genetici della secrezione o dell’azione dell’insulina
Sindrome genetiche complesse con diabete
Diabete gestazionale

> 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita
Il diabete mellito di tipo 1


Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria
(linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da
progressiva distruzione delle cellule -pancreatiche e profonda
carenza di produzione insulinica
Fattori di rischio
 Aplotipo HLA (tipo II, in particolare DR3/4)
 Familiarità: 5-15 %
 Possibile associazione con altre malattie auto-immuni
(ipotiroidismo, morbo celiaco…)
 Possibili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici..)
I markers biologici del diabete di tipo 1

L’auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce
la produzione di anticorpi specifici, che
precedono l’insorgenza della malattia (valore
predittivo) e ne confermano la patogenesi
Presentazione clinica del diabete di tipo 1


Rappresenta < 10 % dei casi di diabete
Una patologia dell’ età evolutiva  essenzialmente
bambini e adolescenti, più raramente adulti giovani
(90 % < 20 anni)



Tipicamente magri
Con l’aumento dell’obesità infantile fino a 20-25 % dei nuovi
casi sono obesi
Esordio tipicamente subacuto/acuto


Subacuto: poliuria(aumento della quantità di urine
>2400ml), polidipsia (aumento dell’introito di acqua),
dimagrimento
Acuto: cheto-acidosi
Fisiopatologia del diabete di tipo 1

La carenza insulinica determina l’incapacità delle
cellule (in particolare adipose e muscolari) ad
utilizzare il glucosio, con 2 conseguenze immediate:
1.
Accumulo di glucosio nel plasma  iperglicemia marcata
 superamento della soglia renale di riassorbimento
 glicosuria  poliuria  poliurodipsia
1.
Utilizzo di fonti alternative di energia



Riserve lipidiche  perdità di massa grassa
Riserve proteiche  perdità di massa magra
(muscolare)
dimagrimento
Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza
insulinica e iperproduzione di glucagone
La cheto-acidosi diabetica

Se la situazione precedente continua ad evolvere
perché non diagnosticata in tempo si verificano:
1.
2.

Disidratazione severa per poliuria
Produzione massiccia di corpi chetonici
La cheto-acidosi è una complicanza
spontaneamente fatale del diabete di tipo 1
Fisiopatologia del diabete di tipo 2

Caratterizzato da 2 elementi essenziali


Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da
parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla
stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo prerecettoriale, recettoriale o post-recettoriale.
Difetto della -cellula: anche se inizialmente relativo (la
secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai
ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a
una produzione di insulina insufficiente a compensare la
resistenza insulinica
Fattori di rischio per il diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di
diabete)

Tipicamente caratteristico dell’ età matura (> 40 anni), interessa
pazienti sempre più giovani

Fattori di rischio





Familiarità ++ (ereditarietà multigenica)
Età
Obesità
Stile di vita: alimentazione e sedentarietà
Patologie associate (frequenti)

Dislipidemia, sindrome metabolica..
Obesità e diabete




L’obesità viene definita da un “body mass index” = BMI > 30 kg/m2;
interessa circa 20 % della popolazione mondiale (stima del 2003)
L’obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista
metabolico, perché resistente all’effetto anti-lipolitico dell’insulina 
aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA)  insulinoresistenza a livello di muscolo e fegato.
Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero
organo endocrino  le cellule adipose producono varie molecole
capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-,
resistina, interleuchina-6
Ciò spiega come l’obesità rappresenta un fattore di rischio per il
diabete di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia
dell’obeso.
Ipoglicemia e diabete

Complicanza brutale del diabete trattato (con insulina

Definita da glicemia plasmatica < 70 mg/dl

2 condizioni d’insorgenza:
o alcuni farmaci antidiabetici orale)


Aumento inadeguato della concentrazione di insulina
plasmatica (errore di somministrazione)
Apporto glicidico insufficiente dopo somministrazione di
insulina o farmaci antidiabetici, o inadeguato al fabbisogno
dell’organismo (es: attività fisica)
Fisiopatologia dell’ipoglicemia
L’ipoglicemia provoca:

Una neuroglicopenia = diminuzione della concentrazione di glucosio
a livello del sistema nervoso



Alterazione delle funzioni cognitive, ansia, agitazione
Nelle forme gravi confusione, convulsioni, coma
Un’attivazione del sistema nervoso autonomo simpatico

Manifestazioni “adrenergiche” : fame, sudorazione, tremore,
tachicardia..
Dopo l’ipoglicemia il recupero dipende dalla capacità di secrezione degli
ormoni di “contro-regolazione”, iperglicemizzanti (adrenalina,
glucagone, GH, cortisolo..)
Alterazioni biochimiche dei tessuti
secondarie all’iperglicemia cronica

Glicosilazione di numerosi proteine cellulari e extra-cellulari



Emoglobina glicosilata e fruttosamina circolanti (markers di equilibrio glicemico)
Glicosilazione di collagene e proteine a lunga vita con formazione di
complessi AGE che alterano la matrice vascolare  contribuiscono a
microangiopatia /glomerulopatia.
Stress ossidativo
.
Aumentata produzione di ione superossido (0 ) a livello della catena
respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con diminuzione di NO
 disfuzione endoteliale che favorisce l’ateroma e le sue complicanze.


Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli)

Glucosio  sorbitolo poco diffusibile  rigonfiamento cellulare osmotico
 es: cataratta
Le complicanze del diabete

La microangiopatia diabetica



La macroangiopatia diabetica


Alterazioni specifiche del microcircolo
retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche
Ateromatosi precoce e diffusa  complicanze
cardiovascolari
Altre complicanze



Aumentata sensibilità alle infezioni
Cataratta
Piede diabetico
La microangiopatia diabetica
1.
La RETINOPATIA diabetica
•
Retinopatia semplice  proliferativa
•
Altre complicanze visive: glaucoma, cataratta..
 “oftalmopatia diabetica” complessa con calo del visus
1.
La NEFROPATIA diabetica
•
•
1.
Glomerulopatia diabetica  IRC progressiva
Fattori aggravanti: macroangiopatia e ipertensione
La NEUROPATIA diabetica
•
Patogenesi mista: microangiopatia + danni metabolici
diretti (polioli, alterazioni della mielina…)
La RETINOPATIA DIABETICA
2 stadi evolutivi principali
1. Retinopatia semplice: dilatazione capillare,
microaneuvrismi, essudati + emorragie
puntiformi
1. Retinopatia proliferante: dopo una fase
“pre-proliferativa” con segni di ischemia
retinica, neovascolarizzazione, fibrosi
retinica


complicanze acute: emorragie, distacco di retina
rischio di cecità
La NEFROPATIA DIABETICA
L’evoluzione progressiva delle lesioni glomerulari può portare a IRC terminale

1° Stadio: Ipertrofia/ iperfunzione renale con aumento della clearance
della creatinina

2° Stadio : Ispessimento della membrana basale glomerulare con
iperfiltrazione e microalbuminuria (20-200 ug/min)

3° Stadio : Nefropatia diabetica iniziale con macroalbuminuria e
aumento della PA (filtrazione glomerulare normale)

4° Stadio : Nefropatia diabetica conclamata con IRC progressiva,
macroalbuminuria e ipertensione arteriosa

5° Stadio : Glomerusclerosi diffusa con IRC terminale
La NEUROPATIA DIABETICA
2 aspetti

Neuropatia periferica


Danni a carico dei nervi sensitivi + motori  parestesie,
ipoestesie, danni trofici, neuropatie dolorose acute--
Neuropatia autonomica
Danni a carico del sistema nervoso autonomo
 Manifestazioni viscerali (gastroparesi, alvo irregolare, ritenzione
urinaria, impotenza..)
 Manifestazioni cardiovascolari (ipotensione ortostatica, morte
improvvisa..)
 Ridotta percezione dell’ipoglicemia

La MACROANGIOPATIA DIABETICA


Una forma di ATEROMATOSI istologicamente
aspecifica ma precoce e diffusa, con
frequente interessamento plurisegmentare
delle arterie di medio calibro distali
Fattori aggravanti:




Obesità
Ipertensione arteriosa
Fumo
Dislipidemia (in particolare ipercolesterolemia con
aumento LDL)
Insulino-resistenza e macroangiopatia
Obesità viscerale
INSULINO-RESISTENZA
DIABETE di tipo 2
Stress ossidativo
stato protrombotico
Infiammazione
Dislipidemia
LDL; HDL; TG
Ipertensione
arteriosa
ATEROMATOSI ACCELERATA
Complicanze
della macroangiopatia diabetica
Sono quelle dell’ateromatosi diffusa:



Cardiopatie ischemiche
 Angina / infarto miocardico
Patologia cerebrovascolare
 TIA / ictus cerebrale
Patologia ischemica periferica (ateriopatia
obliterante)
 Claudicatio intermittens / ischemia acuta /
gangrena
Il piede diabetico

Una sintesi delle varie complicanze del diabete mellito:




Ischemia (macroangiopatia)
Ridotta troficità tessutale (microangiopatia/neuropatia)
Infezioni (batteriche, micosi..)
Vari tipi di lesioni




Deformazioni osteoarticolari (neuropatia)
Ulcere (origine vascolare e neurogena)
Infezioni
Gangrena
Esempio di ulcera diabetica