La terapia farmacologica nelle
neuropatie canalicolari
Luigi Messuri
S.C. ORTOPEDIA E TRAUMATOLOGIA ASL 4 – CHIAVARESE
Direttore: P. L. Desirello
Il danno neuronale
Nella valutazione degli effetti della
compressione del nervo occorre tener
presente due parametri: l’entità della
compressione e la durata della stessa
Il danno neuronale
Le fibre nervose compresse moderatamente
possono non essere danneggiate
immediatamente, ma solo secondariamente
per il danno del microcircolo intraneurale che
determina un blocco di conduzione totale
Ugualmente importante è l’influenza esercitata sulle
cellule nervose da cellule cosiddette NON
NEURONALI
•MASTOCITI in periferia
•MICROGLIA nel midollo spinale
Farmacologicamente si va dall’utilizzo dei
sintomatici come FANS, cortisonici,
miorilassanti e analgesici, a farmaci
neurotrofici con attività mirata a favorire la
ripresa della funzionalità delle cellule
nervose
Terapia medica
• Sistemica
– FANS
– Acido α-Lipoico
– SOD
– L-Acetil Carnitina (LAC)
– Acido γ-Linolenico
– Selenio
– Vitamina E
– Vitamine del complesso B
– Diuretici
– Corticosteroidi a basso dosaggio
– Neuromodulatori (Gabapentin, Pregabalin)
– Palmitoiletanolamide
Terapia medica
• Sistemica
– FANS
– Acido α-Lipoico
– SOD
– L-Acetil Carnitina (LAC)
– Acido γ-Linolenico
– Selenio
– Vitamina E
– Vitamine del complesso B
– Diuretici
– Corticosteroidi a basso dosaggio
– Neuromodulatori (Gabapentin, Pregabalin)
– Palmitoiletanolamide
Cochrane DSR, 2003
Terapia medica
• Sistemica
– FANS
– Acido α-Lipoico
– SOD
– L-Acetil Carnitina (LAC)
– Acido γ-Linolenico
– Selenio
– Vitamina E
– Vitamine del complesso B
– Diuretici
– Corticosteroidi a basso dosaggio
– Neuromodulatori (Gabapentin, Pregabalin)
– Palmitoiletanolamide
COMPLESSO
VITAMINICO B
La supplementazione con vitamine del gruppo B:
razionale e utilizzo - 1

Effetto neuroprotettivo delle vitamine B1, B6 e B12

Effetti metabolici
in particolare sul metabolismo degli acidi nucleici e delle lipoproteine, compresa
la mielina della guaina nervosa

Cobalamina (vitamina B12):

effetto sulla guaina mielinica danneggiata

partecipazione alla sintesi degli acidi nucleici e delle proteine

partecipazione al metabolismo di fosfolipidi e catecolamine

partecipazione alla sintesi di fosfatidilcolina (struttura della membrana
cellulare)
La supplementazione con vitamine del gruppo B:
razionale e utilizzo - 2

Tiamina (vitamina B1):


attiva partecipazione al metabolismo intermedio dei carboidrati (classe di
sostanze da cui dipende in modo considerevole per le sue necessità
energetiche, il tessuto nervoso)
Piridossina (vitamina B6):

partecipazione ai processi metabolici che si svolgono nel tessuto nervoso
(in particolar modo metabolismo del triptofano e soprattutto trasformazione
del 5 idrossitriptofano in serotonina, neurotrasmettitore che ha dimostrato
di possedere sia effetti psicostimolanti sia sedativi)
La supplementazione con vitamine del gruppo B:
dati di efficacia e tollerabilità

Efficacia della supplementazione anche in assenza
dei segni tipici della sindrome carenziale

Riduzione dei punteggi di valutazione dell’intensità
della sintomatologia dolorosa

Effetto analgesico additivo con i comuni antinfiammatori

Riduzione del dolore in pazienti con diverse tipologie di
polineuropatia
(dismetaboliche e degenerative)

Buon profilo di tollerabilità
L-ACETILCARNITINA
L-acetilcarnitina è l’estere
acetilico di L-carnitina; si
tratta di un composto naturale,
presente in tutti i mammiferi.
Le due principali funzioni di Lcarnitina sono il trasporto
degli acidi grassi a catena lunga
dal citoplasma alla matrice
mitocondriale, in seguito alla
loro attivazione in acil-CoA, e la
regolazione intracellulare di un
corretto rapporto tra acil-CoA e
acilcarnitina, mediante il
trasferimento di gruppi acilici a
catena corta dall’interno del
mitocondrio verso il citoplasma
L-acetilcarnitina
ACIDO α-LIPOICO
L’Acido Alfa Lipoico (ALA) è tra i più potenti antiossidanti fisiologici;
svolge un’azione antiossidante protettiva sulle membrane cellulari,
mitocondriali e su proteine e DNA.
Neutralizza l’azione dei radicali liberi, responsabili dei processi di
invecchiamento e diminuzione della funzionalità dei tessuti, e
promuove la rigenerazione di altri antiossidanti endogeni come
Vitamina E, Vitamina C e Glutatione.
L’ALA è inoltre conosciuto per la sua attività di coenzima del
metabolismo cellulare, di fondamentale importanza per promuovere i
cicli metabolici finalizzati alla produzione di ATP e dunque di energia
per la cellula.
ALA
neutralizza
i ROS
formati
SOD
previene la
formazione dei ROS
Palmitoiletanolamide
La Palmitoiletanolamide è una sostanza
già presente nel nostro organismo, in quasi
tutte le cellule in piccolissime quantità.
Viene sintetizzata on demand, quando è
necessaria, a partire dai fosfolipidi di
membrana.
J. LoVerme et al. / Life Sciences 77 (2005) 1685–1698
Il mastocita va assumendo, in maniera sempre più
chiara, il ruolo di “direttore d’orchestra”
dell’equilibrio omeodinamico intersistemico che
garantisce la funzionalità e lo stato di salute a livello
di numerosi tessuti dell’organismo , compreso il
microambiente endoneurale del nervo periferico,
somatico ed autonomico, all’interno del quale lo
stesso mastocita coordina, tra l’altro, le complesse
interazioni tra le cellule endoteliali dei vasa
nervorum e le fibre nervose ospitate.
Sono stati altresì chiariti i fini meccanismi
agonisti in grado di determinare e/o di
facilitare il fondamentale processo di
degranulazione mastocitaria attraverso il
quale il mastocita tissutale riesce a
comunicare, con estrema rapidità, con stipiti
cellulari differenti (cellule nervose, cellule
endoteliali, fibroblasti, linfociti, ecc)
Noxae di natura compressiva (traumatiche, da
intrappolamento) o indotte da stress ossidativo (come nelle
sindromi dismetaboliche o degenerative) possono iperstimolare direttamente od indirettamente la degranulazione
mastocitaria ed innescando così un processo infiammatorio
neuroimmunogenico.
Viene così ad instaurarsi progressivamente un edema
endoneurale con conseguente aumento di pressione ed
alterazione del flusso capillare all’interno del comparto
endoneurale.
Il quadro neurofisiopatologico risultante prende il nome di
“Miniature Compartment Syndrome”
S. Cerrato, P. Brazis, M.F. della Valle, A. Miolo, A. Puigdemont,
Vet Immunol Immunopathol. 2010;133(1):9-15.
PEA riduce il rilascio dei mediatori proinfiammatori dai
mastociti attivati
La PEA riduce l’attivazione
microgliale
La Palmitoiletanolamide a livello periferico
è in grado di modulare l’attivazione
mastocitaria e nel midollo spinale di ridurre
l’attivazione gliale.
La Palmitoiletanolamide agisce su cellule non
neuronali e, attraverso la down regulation di queste
cellule, è in grado di controllare stati infiammatori
e dolorosi cronici.
ANALOGHI DEL GABA
gabapentin / pregabalin
La terapia sintomatica con GABAPENTIN:
razionale e meccanismo d’azione
• Blocco dei canali Ca++ (canali tipo L - canali del calcio voltaggioattivati “Large and Long”);
• Riduzione del glutammato aumentandone la degradazione da
parte della decarbossilasi specifica;
• Aumento dei livelli cerebrali di GABA, per aumento della sintesi
e del rilascio.
Risultati di 10 studi clinici RCT, sul
dolore neuropatico periferico
–Efficacia di pregabalin dimostrata in studi in doppio cieco,
controllati con placebo, condotti su più di 10.000 pazienti
–Significativa riduzione del dolore già dopo la prima settimana
–Efficacia a lungo termine mantenuta negli studi in aperto ≥1
anno
–Semplicità posologica BID: 150-600 mg/die
–Significativa riduzione delle interferenze con il sonno,
associate al dolore, già dopo la settimana 1
–Effetti indesiderati generalmente lievi o moderati che
tendono a risolversi spontaneamente
CONCLUSIONI
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•
- La terapia farmacologica nella sindromi
compressive nervose e’ un utile
complemento
•
- E’ giustificata in supporto al trattamento
conservativo (primi stadi di malattia) ed in
fase di recupero post-chirurgico
•
- Evidenza scientifica è stata documentata
solo per alcune classi di farmaci
(corticosteroidi, l-acetil carnitina)
•
- La terapia conservativa, compresa quella
farmacologica, è consigliabile come prima
opzione nei casi di recente insorgenza a
meno che non vi sia:
–
Progressivo deficit motorio
–
Grave deficit sensitivo
–
Importanti anormalità elettrofisiologiche
–
Dolore importante
-
Nelle forme non idiopatiche la terapia deve
sempre mantenere un rapporto di specificità con
la patologia di base
-
I pazienti con diagnosi di STC e sintomi
importanti da oltre 6 mesi vanno operati
-
L’intrappolamento è un fattore essenzialmente
meccanico, le cui migliori chances di guarigione,
allo stato attuale, sono date dal trattamento
chirurgico
GRAZIE