Inibitori della DPP-4: l’innovatività nel
trattamento orale del diabete di tipo 2
Meccanismo d’azione ed evidenze cliniche
Francesco Angelico
I Clinica Medica
La Sapienza Università, Roma
Il problema

Purtoppo, il potenziale terapeutico del
GLP-1 nativo è limitato dalla sua breve
emivita fisiologica dovuta alla sua rapida
inattivazione da parte dell’enzima dipeptil
peptidasi (DPP-4) e alla sua clearance
renale.
La soluzione

Produrre un analogo sintetico del GLP-1 che non è
inattivato dal DPP-4

Rallentare l’attività dell'enzima che degrada il GLP-1
consentendo al GLP-1 endogeno di circolare nel sangue
per un tempo maggiore
Due nuove strategie terapeutiche nel diabete
tipo 2

Analoghi “long acting” del GLP-1

Inibitori della DPP-4
Le nuove terapie

Più efficaci nel ridurre la glicemia

Efficaci nel ridurre il peso

Sicure nei confronti dell’ipoglicemia
TERAPIA CON
INCRETINE
Analoghi del GLP-1
Inibitori del DPP-4
Exenatide
Sitagliptin
Liraglutide
Vildagliptin
Saxagliptin
Analoghi del GLP-1 e inibitori della DPP-4
Somministrazione
Concentrazione del GLP-1
Meccanismo d’azione
Analoghi
del GLP-1
Inibitori
della DPP-4
SC
OS
farmacologica
fisiologica
GLP-1
GLP-1 e GIP
Incremento della secrezione insulinica
si
si
Riduzione della secrezione di glucagone
si
si
rallentato
nessun effetto
Calo ponderale
si
no
Espansione della massa βcellulare (dati preclinici)
si
si
Nausea e vomito
si
no
Potenziale immunogenicità
si
no
Svuotamento gastrico
Drucker DJ J Clin Invest 2007; 117: 24-32
Analoghi “long acting” del GLP-1

Sono resistenti all’inattivazione da parte della DPP-4.
Dopo iniezione sottocutanea sono misurabili nel sangue
per numerose ore o giorni

Oltre a migliorare il controllo glicemico, favoriscono la
riduzione del peso corporeo
Inibitori della DPP-4
incretin “enhancers”

Gli inibitori orali della DPP-4 bloccano, in modo
reversibile, l’inattivazione, mediata da DPP-IV, del
GLP-1 e di altri peptidi che in penultima posizione Nterminale hanno l’aminoacido alanina o prolina.

Gli inibitori DPP-4 aumentano i livelli circolanti di
GLP-1 endogeno e ne prolungano l’attività biologica
meal
GLP-1 & GIP Secretion and
Inactivation
Intestinal
GLP-1 & GIP
release
t½ = 1 to 2 min
Active
GLP-1 & GIP
DPP-4
GLP-1 & GIP
inactive
(>80% of pool)
Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.
Inhibition of DPP-IV Increases Active GLP-1
meal
Intestinal
GLP-1 & GIP
release
Active
GLP-1 & GIP
DPP-IV
DPP-IV
Inhibitor
Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39.
GLP-1 & GIP
inactive
Inibitori DPP-4
Riducono l’attività dell’enzima del 80% per circa 24 h dopo
l’assunzione e mimano molte azioni degli agonisti dei recettori per il
GLP-1 sulla risposta insulinica.
Non rallentano lo svuotamento gastrico e non inducono perdita di
peso.
 Secrezione
insulina
 Glicemia
GIP – GLP-1
 Secrezione
glucagone
DPP-4
Inattiva
GLP-1
Inibitori DPP-4
riducono la glicemia
Alcune caratteristiche degli inibitori del DPP-4








Nessuna interferenza con i pasti
Azione fisiologica sulla secrezione insulinica
Controllo della glicemia postprandiale
Minimo rischio di ipoglicemia
Nessun aumento di peso
Effetti collaterali simili al placebo
Unico dosaggio
Unica somministrazione giornaliera
Vildagliptin ( Galvus ) è un inibitore della dipeptilpeptidasi 4 ( DPP-4 ).
Inibisce l’inattivazione di GLP-1 (peptide glucagonesimile 1) e GIP (peptide insulino-tropico glucosio
dipendente) da parte dell’enzima DPP-4.
Permette a GLP-1 e GIP di potenziare la secrezione
dell’insulina nelle cellule beta.
Sopprime il rilascio di glucagone dalle cellule alfa
delle isole di Langerhans nel pancreas.
Galvus ( Vildagliptin ) è stato approvato
dall’EMEA, l’Agenzia europea per i farmaci, nel
trattamento del diabete mellito di tipo 2.
E’ il secondo inibitore della dipeptidil peptidasi 4
( DPP-4 ) ad essere approvato in Europa, dopo
Januvia ( Sitagliptin ).

Gli inibitori orali della dipeptidil peptidasi-IV ( DPP-IV )
bloccano, in modo reversibile, l’inattivazione, mediata da DPPIV, degli ormoni dell’incretina, ad esempio il peptide glucagonesimile 1 ( GLP-1 ) e altri peptidi che in penultima posizione Nterminale hanno l’aminoacido alanina o prolina.

Gli inibitori DPP-IV aumentano i livelli circolanti di GLP-1
endogeno e ne prolungano l’attività biologica
Incretine ed inibitori DPP-4