Definition of Gastroesophageal Reflux Disease
“The term Gastro-Esophageal Reflux Disease (GERD)
should be used to include all individuals who are
exposed to the risk of physical complications
from gastroesophageal reflux,
or who experience clinically significant
impairment of health related well being (quality of life)
due to reflux related symptoms, after adequate
reassurance of the benign nature of their symptoms”
The Genval Workshop Report – Gut 1999;44:S1-16
MRGE: ampio spettro di
manifestazioni cliniche
NERD
ERD
SINTOMI
EXTRAESOFAGEI
ESOFAGO DI
BARRETT
ESOFAGO IPERSENSIBILE
MRGE: classificazione
Erosive Reflux Disease  erosioni
Non Erosive Reflux Disease  non lesioni
Esofago ipersensibile
Sintomi
E.R.D.
N.E.R.D.
Esofago
ipersensibi
le
pHmetria
patologica
Esofagite
40%
35%
25%
MRGE: sintomi tipici
• PIROSI
• RIGURGITO
ACIDO
Sensibilità 30-60%
Specificità 85-90%
MRGE: sintomi
ESOFAGEI ATIPICI
• Disfagia
• Odinofagia
• Dolore toracico non
cardiaco
EXTRAESOFAGEI
• ORL
• Polmonari
MRGE: fisiopatologia
FLUSSO
REFLUSSO
Anomalie del LES
dell’acidità gastrica
Anomalie della motilità
gastrica

Diminuita secrezione
salivare, ecc
 della pressione
intragastrica, ecc.
 Reflusso biliare
MRGE: fisiopatologia
• Un’aumentata frequenza di rilassamenti
transitori del LES è il meccanismo
patogenetico più accreditato
• Questo meccanismo aumenta in presenza
di ernia jatale
Kahrilas PJ, Gastroenterology 2000
The Burden of Digestive Diseases in the
United States
GERD
The third most prevalent GI disorder, in year 1998:
19 million
The GI disease with highest total direct and indirect
costs, in year 2000:
$ 10 billion
Total deaths related, in year 1998:
1500
Sandler RS et al.Gastroenterology 2002;122:1500-1
GERD – a spectrum of disease…
SEVERE
MILD
Non-Erosive
Reflux Disease
(NERD)
Erosive
Esophagitis
(ERD)
Stricture
Ulceration
Barrett’s
Esophagus
Adenocarcinoma
…or should we adopt a new
conceptual framework?
Non-erosive
Reflux Disease
Erosive
Esophagitis
Barrett’s
Esophagus
Atypical and
Extra-esophageal
Manifestations
Stricture
Ulcer
GI Bleeding
Adenocarcinoma
of the esophagus
Fass R and Ofman JJ. Am J Gastroenterol 2002;97:1901-9
Global variation in the prevalence of GERD
(at least weekly heartburn and/or acid regurgitation)
Dent J et al. Gut 2005;54:710-7
Changing prevalence of GERD with
changing time
Population-based Studies in Singapore
Author
1994
2000
Ho KY
1.6%
9.9%
Lim SL
5.5%
10.5%
Ho KY et al. J Gastroenterol Hepatol 2001;16(Suppl):A132
Lim SL et al. J Gastroenterol Hepatol 2005;20:995-1001
GERD and Genetic factors
Twin type
Total pairs
Monozygotic
928
Dizygotic
* p=0.001
° p<0.001
1032
Pairwise
Casewise
concordance rate concordance rate
27% *
42 %°
(95% CI: 22-32)
(95% CI: 36-49)
15% *
26 %°
(95% CI: 11-19)
(95% CI: 21-32)
Mohammed I et al. Gut 2003;52:1085-9
About 31% of the liability to GERD is caused by genetic influences
Cameron AJ et al. Gastroenterology 2002;122:55-9
Risk Factors
• Gender
• Age
• Body Mass Index (BMI)
• Hiatal Hernia
• Cigarette smoking
• Coffee
• Alcohol consumption
• Drugs intake
• Helicobacter pylori
GERD and Gender
GERD
Male
Female
OR (95% CI)
OR (95% CI)
NERD *
1.0
ERD °
1.59
0.7
(0.5-1.1)
1.0
(1.38-1.83)
* Locke GR III et al. Am J Med 1999;106:642-9
° Labenz J et al. Am J Gastroenterol 2004;99:1652-6
GERD and Age
(11.945 patients)
p<0.0001
severe heartburn
severe esophagitis
Johnson DA and Fennerty BM. Gastroenterology 2004;126:660-4
GERD and BMI
OR
95% CI
p-Value
BMI 25-30 (vs <25)
1.79
0.97-3.0
0.06
BMI>30 (vs<25)
2.44
1.27-4.47
0.007
El Serag HB et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1243-50
Ernia hiatale
ERD and Hiatus Hernia
Frequency of HH (%)
Reference
Country
Kang and Ho
UK/Singapore
Yeom et al.
No
patients
Patients with
esophagitis
Patients without
esophagitis *
383
64
6
Korea
1010
32
3
Kang et al.
Singapore
11943
13
2
Stein-Larson et al.
Norway
1224
68
11
Berstad et al.
Norway
670
63
8
Wright et al.
USA
293
84
13
Cronstedt et al.
Sweden
1000
72
9
* Statistically significant
Tobacco smoking and GERD
Years of daily
smoking
<1
OR
95% CI
1.0
Reference
1-5
1.2
0.9-1.6
6-10
1.5
1.2-1.8
10-20
1.7
1.5-1.9
>20
1.7
1.5-1.9
Nilsson M et al. Gut 2004;53:1730-35
Alcohol and Coffee use and GERD
Alcohol use
Drinks/week
OR
95% CI
None
1.0
-
1-2
1.0
0.6-1.6
3-6
1.3
0.8-2.1
7 or more
1.9
1.1-3.3
No
1.0
-
Yes
0.9
0.6-1.4
Coffee use
Locke RG III et al. Am J Med 1999;106:642-9
Drugs and GERD
Drugs
OR (95% CI)
Aspirin*
0.8 (0.4-1.7)
NSAIDs*
0.9 (0.5-1.6)
Nitrates°
1.5 (1.1-2.0)
Oral Steroids°
1.3 (1.1-1.5)
Anticholinergic drug°
1.5 (1.1-2.0)
Hormone Therapy #
1.3 (0.9-1.8)
*Locke GR III et al. Am J Med 1999;106:642-9
° Ruigomez A et al. APT 2004;20:751-60
#Nilsson M et al. JAMA 2003;290:66-72
H.pylori and GERD: a negative association
Raghunath A et al. BMJ 2003;326:737-44
Variables associated with GERD
in H.pylori-positive patients
Covariate
OR
95% CI
P
Corpus gastritis
0.72
0.55-0.95
0.02
cagA-positive status
0.35
0.17-0.58
0.002
IL1B-31 polymorphic
genotypes
0.63
0.38-0.99
0.05
IL1RN polymorphic
genotypes
0.53
0.29-0.92
0.004
Queiroz DMM et al. Gastroenterology 2004;127:73-9
H.pylori Eradication and
de novo Reflux Esophagitis
Follow-up
Incidence of de
novo RE
DU (460)
3 years
Increased
Fallone (2000)
DU (98)
1 year
Increased
Murai (2000)
PU,RE,NUD (451)
>6 months
Not Increased
Hamada (2000)
DU,GU,GDU,gastritis (572)
3 years
Increased
Befrits (2000)
DU (165)
30 months
Not Increased
Kim (2001)
DU, GU (187)
> 6 months
Not Increased
Laheij (2002)
Corpus gastritis (195)
3 months
Not Increased
Ott (2005)
Dyspepsia (157)
12 months
Not Increased
Author (year)
Subjects (n. pts)
Labenz (1997)
DU:duodenal ulcer;GU:gastric ulcer;PU:peptic ulcer;
GDU:gastroduodenal ulcer; NUD:nonulcer dyspepsia;RE:reflux esophagitis
MRGE
Stenosi/Barrett
Gastroenterologo
MMG
AdenoK
Sintomi atipici
Esofagite
(=sintomi tipici endoscopia neg.)
NERD
Sintomi lievi
Automedicazione
10% popolazione
Valutazione endoscopica della severità della
esofagite erosiva
La valutazione
della lunghezza
delle erosioni
non è affidabile
se queste sono
più lunghe di
pochi mm
sull’asse
longitudinale
esofageo
La valutazione della
estensione radiale delle
lesioni è più affidabile e
pertanto è stata
adottata come
principale criterio di
severità
1 cm
Lundell et al Gut 45:172-180 (1999)
Valutazione endoscopica della severità
della esofagite erosiva
Le pliche mucose
rappresentano i
migliori punti di
repere endoscopici
per la
determinazione
dell’estensione
radiale delle lesioni.
Le pliche si
osservano meglio
dopo insufflazione
solo parziale
dell’esofago
Lundell et al Gut 45:172-180 (1999)
Definizione di lesione mucosa
“Un area di disepitelizzazione o eritema con
una netta linea di demarcazione dalla mucosa
normale adiacente”.
La classificazione di Los Angeles è stata
ideata unicamente per definire la gravità
dell’ esofagite
• Pertanto l’unico criterio logico è la stima
dell’estensione delle lesioni mucose
• Le complicanze dell’esofagite come la presenza
di stenosi e l’esofago di Barrett non sono misure
affidabili della gravità dell’esofagite, e pertanto
non dovrebbero essere usate nel formulare un
giudizio relativo.
Approccio definitivo all’attribuzione di un
grado di severità all’esofagite da reflusso
• Fare affidamento principalmente sulla estensione radiale
dell’esofagite stessa, utilizzando le pliche mucose come
repere endoscopico.
• I due gradi minori si caratterizzano per:
– lesioni mucose che non si estendono a ponte tra due o più
pliche
– ulteriore differenziazione in funzione dell’estensione assiale
• I due gradi più severi sono definiti da:
– lesioni mucose che si estendono a ponte tra due o più pliche
– ulteriore differenziazione in funzione dell’estensione radiale
Classificazione di Los Angeles
dell’esofagite da reflusso
Grado A: Una o più lesioni mucose di lunghezza
inferiore ai 5 mm, che non si estendono a
ponte tra due o più pliche mucose
Lundell et al 1999
Classificazione di Los Angeles
dell’esofagite da reflusso
Grado B: Una o più lesioni mucose di lunghezza
superiore ai 5 mm, che non si estendono a
ponte tra due o più pliche mucose
Lundell et al 1999
Classificazione di Los Angeles
dell’esofagite da reflusso
Grado C: Una o più lesioni mucose che si estendono
a ponte tra due o più pliche mucose
coinvolgendo non più del 75% della
circonferenza
Lundell et al 1999
Classificazione di Los Angeles
dell’esofagite da reflusso
Grado D: Una o più lesioni mucose che si estendono
a ponte tra due o più pliche mucose
coinvolgendo più del 75% della
circonferenza
Lundell et al 1999
MRGE: complicanze
ESOFAGO DI BARRETT
“Cos’è L’esofago Di Barrett?”
L’esofago di Barrett è il cambiamento
della mucosa esofagea in senso
metaplastico,per una qualsiasi
estensione.
Questo cambiamento deve essere
riconosciuto endoscopicamente ma è
inoltre necessaria la conferma istologica
per la presenza di metaplasia intestinale.
ACG Practice Guidelines, Am J Gastroenterol 2002; 97:
1888-1895
Riconoscimento endoscopico
dell’esofago di Barrett
• Problemi di terminologia
• Riconoscimento degli elementi
diagnostici endoscopici
• Caratteristiche essenziali di una nuova
classificazione
• Messa alla prova dei nuovi criteri
Riconoscimento endoscopico
dell’esofago di Barrett
Esofago
ricoperto
di mucosa
colonnare
Il principale repere endoscopico della
giunzione gastroesofagea: la sommità
delle pliche mucose gastriche.
Sommità
della plica
Sommità
della
plica
I criteri endoscopici C & M di Praga
per l’esofago di Barrett
16
14
12
Distanza in
cm dalla
giunzione
esofagogastrica
10
M = massima
estensione
longitudinale
8
6
4
2
0
C = estensione
circonferenziale
Identificare correttamente
la giunzione esofagogastrica
Riconoscere un’ernia
iatale
Grading endoscopico dell’esofago di Barrett
I criteri C & M di Praga
• Pratici e facili da usare
• Basati sulla massima estensione
longitudinale e circonferenziale
• Per un paziente con 2 cm di estensione
circonferenziale sormontata da una lingula
di 3 cm : C2M5
M5
C2
MRGE: complicanze
ADENOCARCINOMA
Tendenze Nella Prevalenza Di Cancro
Esofageo E Gastrico Dal 1974 al 1994
Devesa, Cancer 1998
ASSOCIATION BETWEEN GASTROESOPHAGEAL
REFLUX DISEASE SYMPTOMS AND ESOPHAGEAL
ADENOCARCINOMA IN CASE-CONTROL STUDIES
Study
Author
Lagergren et al. 1999
Chow et al. 1995
Farrow et al. 2000
Duration of
Symptoms
O.R.
Frequency of
symptoms
None
< 12 y
12-20 y
> 20 y
1.0
7.5
5.2
16.4
None
1 Time/wk
2-3 Times/wk
> 3 Times/wk
5.1
6.3
16.7
1.0
1.2
2.5
NR
NR
NR
NR
NR
NR
1.0
1.6
2.7
2.3
2.7
None
1-2 Times/y
3-12 Times/y
13-104 Times/y
105-364 Times/y
>365 Times/y
1.0
0.5
1.2
2.0
3.4
5.5
None
1-5 y
>5y
None
< 10 y
10-20 y
21-30 y
> 30 y
O.R.
1.0
Shaheen N et al. JAMA 2002; 287(15):1972-1981
Gruppi ad alto rischio di sviluppo
di esofago di Barrett
• Maschi bianchi
• Età maggiore di 50 aa
• Sintomi cronici di reflusso G-E da almeno 5 aa
• Non rispondono bene alla terapia con IPP
• Presentano un sintomo d’allarme: disfagia, calo
ponderale inspiegato, anemia)
Stima Del Rischio Di Sviluppo Di Cancro in Esofago Di
Barrett in Funzione Della Dimensione Dello Studio
Shaeen, Gastroenterology 2000
Stadio pTNM in pazienti operati per Ca esofageo in
esofago di Barrett
(van Sandick JW, Gut 1998; 43:216-222)
PROSPECTIVE DEVELOPMENT OF ESOPHAGEAL
ADENOCARCINOMA BASED ON GRADE OF
DYSPLASIA
No. of
Patients
No. (%) of
Patients
with Cancer
None
150
5 (3)
3.6-10
Low grade
45
8 (18)
1.5-4.3
High grade
115
32 (28)
0.2-9.5
Grade of
Dysplasia
Lenght of Follow-up
(yrs)
Pooled Data from Morales, Arch Inter Med 1999; 159: 14111416
Sorveglianza endoscopica
regolare per esofago di Barrett
• trattare aggressivamente la malattia da reflusso
prima della sorveglianza
• eseguire biopsie su 4 quadranti ogni 2 cm di
estensione longitudinale della metaplasia
• biopsiare ogni zona macroscopicamente
anomala
• eseguire il controllo successivo in funzione del
grado di displasia
ACG Practice Guidelines, Am J Gastroenterol
1998
Algoritmo diagnostico per la sorveglianza in
esofago di Barrett
No
displasia
Sorveglianza
ogni 3 anni
Displasia a basso
grado
Sorveglianza
a 6 e 12 mesi
Persiste
Non più
evidenza di displasia a
displasia basso grado
Sorveglianza Sorveglianza
ogni 2-3 anni ogni 12 mesi
Displasia ad alto
grado
Conferma da parte di
un secondo patologo
Nuova EGDS a
Esofagectomia
3-6 mesi se
paziente anziano
Terapia ablativa
endoscopica
(solo in ambito
sperimentale)
ACG Practice Guidelines, Am J Gastroenterol 2002; 97: 1888-1895